專利名稱：5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[3,4-c]噠嗪-3-酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種制備5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[3，4_c]噠嗪-3-酮的合成方法。
背景技術(shù)：
5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[3，4_c]噠嗪_3_酮(A)是重要的藥物中間體(結(jié)構(gòu)式見式I)。該化合物經(jīng)過進一步合成修飾后，可以轉(zhuǎn)化為具有生物活性的藥物分子。化合物(A)衍生出的活性分子通過與組胺H3受體的結(jié)合可潛在地用于治療神經(jīng)中樞系統(tǒng)的疾病，包括阿爾茨海默氏癥，帕金森綜合癥和精神分裂癥。例如，式2為世界知識產(chǎn)權(quán)組織公布的W02007/106349中公開的該類化合物之一的分子結(jié)構(gòu)。因此，合成核心結(jié)構(gòu)的中間體化合物(A)是取得這些活性化合物的重要步驟。式 I
權(quán)利要求
1.一種5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[3，4-c]噠嗪_3_酮的合成方法，其特征在于，以N-R-3-哌卩定酮(A-SM)為起始原料，和仲胺反應(yīng)生成烯胺(A-I);烯胺(A-1)與乙醒酸乙酯發(fā)生未核取代反應(yīng)，生成N-R-5,6-二氫-4H-呋喃并[2,3-c]卩比唳-2_酮(A_2a)和反式(N-R-5-胺- I-基-2，3- 二氫-IH-吡啶-4-亞基)-乙酸乙酯(A_2b) ;N-R_5，6- 二氫-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮(A-2a)或/和反式(N-R-5-胺-I-基-2，3-二氫-IH-吡啶-4-亞基)-乙酸乙酯(A-2b)與水合肼反應(yīng)直接形成芳香環(huán)，得到N-R-5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[3，4-c]噠嗪-3-酮(A-3);進一步去除取代基R，制得5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[3，4-c]噠嗪-3-酮(A);
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述的方法具體包括以下步驟 1)以N-R-3-哌啶酮(A-SM)為起始原料，使用苯、甲苯或環(huán)己烷作為溶劑，直接或加入催化量的4-甲基苯磺酸，在回流溫度下和仲胺反應(yīng)形成烯胺(A-I)； 2)烯胺(A-I)在苯、甲苯或環(huán)己烷介質(zhì)中，或直接將步驟I)得到的反應(yīng)產(chǎn)物中加入乙醛酸乙酯，加熱回流I 5小時，進行醛基上的親核取代反應(yīng)；反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)純化分離后，得到N-R-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶 _2_ 酮(A_2a)和反式(N-R-5-胺-I-基-2，3-二氫-IH-吡啶-4-亞基)-乙酸乙酯(A-2b)； 3)N-R-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3_c]吡啶-2-酮(A_2a)或/和反式(N-R-5-胺-I-基-2，3-二氫-IH-吡啶-4-亞基)-乙酸乙酯(A_2b)中加入水合肼，同時加入適量的有機酸，與水合肼發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為N-R-5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[3，4_c]噠嗪-3-酮(A-3)； 4)去除取代基1 ，得到目標(biāo)化合物5，6，7，8-四氫-2!1-吡啶并[3，4-(3]噠嗪_3_酮(A)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟I)中，所述的仲胺選自乙二胺、四氫吡咯、哌啶或嗎啉。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟3)中，所述的有機酸選自甲酸、醋酸或乙二酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟4)中，去除取代基R的方法是 (I)當(dāng)R為-CO2Me或-CO2Et基團時，加入濃鹽酸溶液反應(yīng)將其去除；(2)當(dāng)R為-C02Bu-t基團時，加入三氟乙酸或氯化氫的有機溶液反應(yīng)將其去除； (3)當(dāng)R為-CH2Ph基團時，通過與氯甲酸I-氯乙酯反應(yīng)的方法或催化加氫的方法將其去除； (4)當(dāng)R為-CO2CH2Ph基團時，使用催化加氫反應(yīng)將其去除。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[3，4-c]噠嗪-3-酮(A)的合成方法，N-R-3-哌啶酮和仲胺反應(yīng)生成烯胺；烯胺與乙醛酸乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成N-R-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮和反式(N-R-5-胺-1-基-2，3-二氫-1H-吡啶-4-亞基)-乙酸乙酯；上述反應(yīng)產(chǎn)物與水合肼反應(yīng)直接形成芳香環(huán)，得到N-R-5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[3，4-c]噠嗪-3-酮(A-3)；去除取代基R，制得目標(biāo)化合物(A)。本發(fā)明方法簡化了合成反應(yīng)步驟，并有意義地提高目標(biāo)物合成的收率。
文檔編號C07D471/04GK102924452SQ20121046397
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月16日
發(fā)明者趙立人, 金利君, 金葉明 申請人:蘇州施亞生物科技有限公司