專利名稱：來(lái)那度胺粗品的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物的提純技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種來(lái)那度胺粗品的精制方法。
背景技術(shù)：
來(lái)那度胺化學(xué)名稱為3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮，化學(xué)結(jié)構(gòu) 式為，
O O
2008年，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了美國(guó)細(xì)胞基因公司的
NO2
來(lái)那度胺的一個(gè)新適應(yīng)證，即合用地塞米松(Dexamethasone)治療已經(jīng)接受過(guò)至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者。來(lái)那度胺是美國(guó)Celgene開(kāi)發(fā)的新一代抗腫瘤藥，其有效成分是來(lái)那度胺(Ienalidomide)，主要用于治療慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生異常綜合癥(Myelodysplastic syndrome, MDS)。來(lái)那度胺是沙利度胺的新一代衍生物,但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其具有致畸變的毒性，并且藥效比沙利度胺強(qiáng)100倍。根據(jù)三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，來(lái)那度胺是目前治療多發(fā)性骨髓瘤療效最顯著的藥品，超過(guò)一半的病人服用該藥后可以延長(zhǎng)存活時(shí)間達(dá)到3年以上。另外，它也是可以有效治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)唯一的藥物，臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)64%的MDS病人用來(lái)那度胺治療后無(wú)需再用輸血來(lái)治療MDS。來(lái)那度胺與沙利度胺類似，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成等多重作用。它可抑制前炎性細(xì)胞因子的分泌，增加外周血單核細(xì)胞抗炎性細(xì)胞因子的分泌。體外試驗(yàn)顯示本品可抑制某些細(xì)胞株如Namalwa細(xì)胞增生。來(lái)那度胺可抑制患者多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞及MMlS細(xì)胞的生長(zhǎng)。另外，本品還可抑制環(huán)氧化酶2(C0X-2)的表達(dá)，但對(duì)C0X-1無(wú)作用。
來(lái)那度胺具有免疫調(diào)節(jié)及抗新血管生成作用。經(jīng)口服給藥后，來(lái)那度胺迅速吸收入體內(nèi)。體外實(shí)驗(yàn)顯示，來(lái)那度胺血漿蛋白結(jié)合率約為30%。約有2/3的來(lái)那度胺以原形隨尿液排泄，其消除半衰期約為3小時(shí)。來(lái)那度胺精制方法文獻(xiàn)報(bào)道中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2008. 39 (12)方峰等人在來(lái)那度胺合成文獻(xiàn)報(bào)道，將粗品用水洗滌，得到的產(chǎn)品純度不高，收率較低，收率為76%。中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2010. 41 (3)吳晗等人在來(lái)那度胺的合成文獻(xiàn)中報(bào)道，用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)濾，減壓蒸餾，干燥，得到的產(chǎn)品收率低，收率為69%。因此，有必要提供一種新的精制來(lái)那度胺粗品的方法，提高來(lái)那度胺粗品的使用率，降低成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供一種收率高，純度好，且適合工業(yè)化生產(chǎn)的來(lái)那度胺原料藥的精制方法。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是該精制來(lái)那度胺粗品的方法，包括如下步驟
(1)將來(lái)那度胺粗品加入至異丙醇和水的混合溶液中；
(2)升溫加熱，待來(lái)那度胺粗品固體完全溶解后，加入活性炭、納米陶瓷粉進(jìn)行第一次保溫； (3)趁熱過(guò)濾，將濾液降溫至析晶；
(4)進(jìn)行第二次保溫，待析晶完全后，抽濾，干燥。采用本發(fā)明精制來(lái)那度胺粗品的技術(shù)方案，由于采用的異丙醇為常用化工原料，且毒性低，安全性好，操作過(guò)程中不需要特殊的設(shè)備和環(huán)境要求，更適合工業(yè)化生產(chǎn)、純度有了明顯的改善，產(chǎn)品含量高、精制收率大，效果好；本發(fā)明技術(shù)方案不是單純采用異丙醇為溶劑，而是將異丙醇與水混合作為溶劑，其產(chǎn)生的有益效果是，降低了異丙醇在工藝中的揮發(fā)，另外將異丙醇與水混合達(dá)到了很好的溶解來(lái)那度胺粗品的效果，降低了將單純的異丙醇作為溶劑的使用量；另外，采用活性炭對(duì)來(lái)那度胺粗品溶液進(jìn)行吸附，有效的降低了溶液中的雜質(zhì)含量，保溫時(shí)間為3(T60min，為活性炭充分吸收溶液中的雜質(zhì)提供溫度條件和時(shí)間條件，同時(shí)，加入的納米陶瓷粉有助于來(lái)那度胺結(jié)晶。作為本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，混合溶液中異丙醇與水體積比I 3 :1。經(jīng)過(guò)發(fā)明人的多次創(chuàng)造性勞動(dòng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明異丙醇與水體積比I 3 :1，對(duì)于溶解來(lái)那度胺粗品效果較好。作為本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，第二次保溫的溫度40 55°C，保溫時(shí)間為2h?？梢圆捎枚喾N方式進(jìn)行保溫，如保溫材料，水浴保溫或油浴保溫都是可以的，將溫度維持在40 55°C，其主要是為析晶過(guò)程提供良好的條件。作為本發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，優(yōu)選異丙醇與水體積比為3 :1。將混合溶液中異丙醇與水體積比定為3 :1，溶解來(lái)那度胺粗品更完全；同時(shí)，加入的納米陶瓷粉是活性炭重量的1/10，使其二者的配比達(dá)到最佳。
具體實(shí)施例方式1、對(duì)比例是現(xiàn)有的提純來(lái)那度胺粗品的方法向反應(yīng)瓶中加入來(lái)那度胺粗品10. Og,丙酮水(1:1) 300mL,升溫至來(lái)那度胺粗品固體全部溶解后，加入適量活性炭，保溫30分鐘，熱過(guò)濾，濾液降溫析晶，自然降至室溫，(T5°C保溫2h，抽濾，濾餅用冷丙酮洗，常溫濾餅減壓干燥，出白色固體6. 9g，收率69%，使用HPLC (高效液相色譜法)測(cè)量，其純度為95. 0%。2、向反應(yīng)瓶中加入來(lái)那度胺粗品10. 0g，異丙醇水(1:1) 300mL，升溫至來(lái)那度胺粗品固體全部溶解后，加入適量活性炭5g、納米陶瓷粉O. 5g，保溫30分鐘，熱過(guò)濾，濾液降溫析晶，自然降至室溫，4(T45°C保溫2h，抽濾，濾餅用冷異丙醇洗，常溫濾餅減壓干燥，出白色固體7. 9g，收率79%，使用HPLC (高效液相色譜法)測(cè)量，其純度為98. 0%。3、向反應(yīng)瓶中加入來(lái)那度胺粗品10. 0g，異丙醇水(3:1) 300mL，升溫至固體全部溶解后，加入適量活性炭9g、納米陶瓷粉O. 9g，保溫30分鐘，熱過(guò)濾，濾液降溫析晶，自然降至室溫，45 55°C保溫2h，抽濾，濾餅用冷異丙醇洗，常溫濾餅減壓干燥，出白色固體8. Sg,收率88%，使用HPLC (高效液相色譜法)測(cè)量，其純度為99. 2%。本發(fā)明精制來(lái)那度胺粗品的技術(shù)方案，由于采用的異丙醇為常用化工原料，且毒性低，安全性好，操作過(guò)程中不需要特殊的設(shè)備和 環(huán)境要求，更適合工業(yè)化生產(chǎn)、純度有了明顯的改善，產(chǎn)品含量高、精制收率大，效果好。
權(quán)利要求
1.一種來(lái)那度胺粗品的精制方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將來(lái)那度胺粗品加入至異丙醇和水的混合溶液中； (2)升溫加熱，待來(lái)那度胺粗品固體完全溶解后，加入活性炭、納米陶瓷粉進(jìn)行第一次保溫； (3)趁熱過(guò)濾，將濾液降溫至析晶； (4)進(jìn)行第二次保溫，待析晶完全后，抽濾，干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的來(lái)那度胺粗品的精制方法，其特征在于，異丙醇和水的體積比為I 3 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的來(lái)那度胺粗品的精制方法，其特征在于，所述第二次保溫的溫度為40 55°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的來(lái)那度胺粗品的精制方法，其特征在于，所述異丙醇和水的混合溶液中，異丙醇與水體積比為3 :1，加入的納米陶瓷粉是活性炭重量的1/10。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種來(lái)那度胺粗品的精制方法，包括如下步驟(1)將來(lái)那度胺粗品加入至異丙醇和水的混合溶液中；(2)升溫加熱，待來(lái)那度胺粗品固體完全溶解后，加入活性炭、納米陶瓷粉后進(jìn)行第一次保溫；(3)趁熱過(guò)濾，將濾液降溫至析晶；(4)進(jìn)行第二次保溫，待析晶完全后，抽濾，干燥。采用本發(fā)明技術(shù)方案的精制來(lái)那度胺粗品的方法，其產(chǎn)生的有益效果是，異丙醇毒性低，安全性好，工藝簡(jiǎn)單，不需要特殊的設(shè)備和環(huán)境要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)，來(lái)那度胺的純度有了明顯的改善，產(chǎn)品含量高、精制收率大。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102993169SQ20121042261
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月30日
發(fā)明者張華 申請(qǐng)人:南通原亞精密機(jī)械有限公司