制備阿扎那韋硫酸氫鹽a型結(jié)晶的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，具體地，包括：將阿扎那韋游離堿溶解在有機溶劑中，然后向溶液中加入濃硫酸，析晶，得到阿扎那韋硫酸氫鹽的A型結(jié)晶。本發(fā)明的方法操作簡便，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】制備阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及阿扎那韋硫酸氫鹽的A型結(jié)晶的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿扎那韋是一種氮雜肽HIV蛋白酶抑制劑，對HIV-1病毒具有高度的抑制活性。其化學(xué)名稱為(3S，8S，9S，12S) -3, 12-雙(1，1-二甲基乙基)_8_羥基-4-11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2_吡啶基)_苯甲基]_2，5，6，10，13-五氮雜十四烷二酸二甲酯，結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 1)提供阿扎那韋游離堿與有機溶劑混合的混合體系，其中，所述的有機溶劑選自下組:DMSO, DMF、或含DMSO和/或DMF的混合溶劑，其中所述混合溶劑由選自(i)組的一種或多種溶劑與選自(ii)組的一種或多種溶劑構(gòu)成， ⑴組溶劑為=DMSO和DMF ； (?)組溶劑為 :丙酮、醚類溶劑和酯類溶劑； 2)向上述體系中加入濃硫酸； 3)從所述體系中析出晶體，得到阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醚類溶劑選自下組:乙醚、環(huán)氧丙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚，或其組合；和/或 所述的酯類溶劑選自下組:醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯，或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在混合溶劑中，各溶劑的用量均可以為I~100重量份，較佳地為I~30重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)中，有機溶劑與阿扎那韋游離堿的體積重量比為I~100ml:1g,優(yōu)選為I~50ml:1g,更佳地,有機溶劑與阿扎那韋游離堿的體積重量比為I~20ml:1g0
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中濃硫酸與阿扎那韋游離堿的摩爾比為0.1~2:1，優(yōu)選為0.5~1.8:1，更優(yōu)選為0.9~L 5:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在析出晶體過程之前、或之中加入晶種，較佳地加入阿扎那韋A型晶體作為晶種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述晶種的投料量與阿扎那韋游離堿質(zhì)量之比為:0.1~30:100，優(yōu)選為0.5~2:100。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還具有一個或多個以下特征: (a)在步驟(1)中，在25~60°C下(較佳地30~50°C)，將阿扎那韋游離堿溶解于有機溶劑，形成溶液； (b)在步驟⑵中，在20~70°C下(較佳地35~50°C)，加入濃硫酸； (c)在步驟(3)中，在20~80°C下(較佳地45~60°C)，加入晶種； (d)在步驟(3)中，析出晶體時間為8~10小時； (e)在步驟(3)中，在-20~30°C下(較佳地-10~20°C)，從所述溶液中析出晶體； (f)在步驟(3)中，還包括對析出晶體后的溶液進行過濾，從而分離得到阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶。
9.據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)中，所述的阿扎那韋游離堿溶解于有機溶劑的溶液，是經(jīng)過過濾處理和/或脫色處理的溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述濃硫酸的摩爾濃度為15~ 18.4mol/L。
【文檔編號】C07D213/42GK103664753SQ201210324747
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月4日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 王錳 申請人:上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司, 上海迪賽諾藥業(yè)有限公司