匹伐他汀鈣的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種降膽固醇藥物的制備方法，特別是涉及降膽固醇藥物原料藥匹伐他汀鈣的制備方法。針對現(xiàn)有匹伐他汀鈣合成技術(shù)中步驟長，操作復(fù)雜，腐蝕性較強試劑使用造成對環(huán)境不友好，對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的問題。提供了一種新的匹伐他汀鈣的制備方法，采用一步反應(yīng)從2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛制得3-溴甲基-2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉，后與有機磷試劑反應(yīng)得到匹伐他汀鈣中間體磷葉立德，在提高收率到80%的基礎(chǔ)上，減少了反應(yīng)步驟，降低了反應(yīng)難度；同時選擇鹽酸羥胺作為脫保護試劑，反應(yīng)條件溫和，對環(huán)境友好，收率較高，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】匹伐他汀鈣的制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一種降膽固醇藥物的制備方法，特別是涉及降膽固醇藥物原料藥匹伐他汀鈣的制備方法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004]Nissan化學(xué)工業(yè),Kowa和Sankyo (現(xiàn)在的Daiichi Sankyo Co)聯(lián)合開發(fā)并上市銷售匹伐他汀。
[0005]匹伐他汀鈣是又一個潛在的超級他汀，低劑量(0.1mg, 0.3mg, lmg/kg)降LDL-C療效與十倍劑量的阿托伐他汀相似，且對糖尿病合并高膽固醇血癥的患者更為有效。與辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀相比，雖然都能劑量依賴性的降低TC，但本品效果最好。
[0006]匹伐他汀鈣因用量微小但療效極好而被藥學(xué)界看成是一款“超級他汀”產(chǎn)品，其已被列為全球18種銷售潛力最大的新藥，預(yù)計到2008年的銷售額可超過30億美元，因此匹伐他汀鈣也被形象的稱為第三代他汀中的“重磅炸彈”，發(fā)展前景十分廣闊。因此，國內(nèi)外制藥領(lǐng)域一直關(guān)注于匹伐他汀鈣的合成研究。
[0007]目前在現(xiàn)有技術(shù)中存在的匹伐他汀鈣的合成方法主要有三種:
1、Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(3)中報道的合成方法，具體為2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯經(jīng)KBH4/ZnC12還原、溴代、制得憐葉立德后，與(3R, 5S) -6-氧代-3，5- 二羥基-3，5-0-亞異丙基己酸叔丁酯進行Wittig-Hornor反應(yīng)得到(3R, 5S, 6E) -7-[2-環(huán)丙基_4_ (4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5- 二羥基_3，5-0-亞異丙基-6-庚烯酸叔丁酯，再在三氟乙酸中脫掉羥基保護、水解、成鹽得到匹伐他汀鈣。但是該路線步驟較長，收率不高，同時使用三氟乙酸腐蝕性較強，不宜進行大規(guī)模生產(chǎn)，對環(huán)境不友好。
[0008]2、申請?zhí)?00510026641.5公開的一種匹伐他汀鈣原料藥的制備方法，以2_環(huán)丙
基-4_ (4-氣苯基)-3-喧琳甲醒為原料，和(3R)-3-烷基娃氧基_5-擬基-6- 二苯基勝庚烯酸酯在溶劑中反應(yīng)，后經(jīng)脫保護、選擇性還原、水解、成鹽得到匹伐他汀鈣原料藥。該路線原料(3R)_3_烷基娃氧基-5-擬基-6- 二苯基勝庚烯酸酯不易得，價格昂貴，且脫保護試劑選用酸性及腐蝕性較強的氫氟酸，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009]3、歐洲專利EP0304063中公開的2_環(huán)丙基_4_ (4_氟苯基)_3_喹啉甲醛經(jīng)Wittig-Hornor反應(yīng)得到喹啉丙烯腈,再由DIBAL還原為喹啉丙烯醒,喹啉丙烯醒與乙酰乙酸甲酯經(jīng)aldol縮合生成喹啉羥酮庚烯酸甲酯，后經(jīng)選擇性還原、水解、成鹽得到匹伐他汀鈣原料藥。該路線步驟較長，方法復(fù)雜，反應(yīng)條件不易控制。
[0010]因此，一種反應(yīng)步驟短、對環(huán)境友好、對合成設(shè)備損害小，適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)的匹伐他汀鈣合成方法，成為目前制藥領(lǐng)域，特別是降膽固醇藥物制備領(lǐng)域的研究熱點。[0011 ]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明針對現(xiàn)有匹伐他汀鈣合成技術(shù)中步驟長，操作復(fù)雜，腐蝕性較強試劑使用造成對環(huán)境不友好，對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的問題。提供了一種新的匹伐他汀鈣的制備方法，包括以下步驟:
(3)在-90~(TC的溫度條件下，向有機溶劑環(huán)境中分別加入磷葉立德2-環(huán)丙基-3-( 二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)、(3R，5S)-7- [2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二)-3，5- 二羥基-6-氧代-3，5-0-亞異丙基己酸叔丁酯(IV)、以及叔丁基鋰，反應(yīng)式如下:
【權(quán)利要求】
1.匹伐他汀鈣的制備方法，其特征是包括以下步驟: (3)在-90~(TC的溫度條件下，向有機溶劑環(huán)境中分別加入磷葉立德2-環(huán)丙基-3- ( 二乙氧基氧膦甲基)-4- (4-氟苯基)喹啉(III)、(3R，5S )-7- [ 2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二)-3,5- 二羥基-6-氧代-3，5-0-亞異丙基己酸叔丁酯(IV)、以及叔丁基鋰，反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣的制備方法，其特征是:所述步驟(3)中有機溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的匹伐他汀鈣的制備方法，其特征是:所述步驟(3)中有機溶劑優(yōu)選為四氫呋喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣的制備方法，其特征是:所述步驟(3)的反應(yīng)溫度為-90~(TC，優(yōu)選為-60~-80 0C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣的制備方法，其特征是:所述步驟(4)中醇/酮/水混合溶液中，醇優(yōu)選為cfce醇，特別優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣的制備方法，其特征是:所述步驟(4)中醇/酮/水混合溶液中，酮優(yōu)選為丙酮、甲基異丁基甲酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或5或6中任意一項所述的匹伐他汀鈣的制備方法，其特征是:所述醇/酮/水三者混合溶液中醇與酮的總濃度為70%~95% (體積比)，水溶液濃度為5%~30%(體積比)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣的制備方法，其特征是:所述步驟(4)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為55~75°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣的制備方法，其特征是:所述化合物磷葉立德2-環(huán)丙基-3-( 二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)是由2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛(I)兩步反應(yīng)得到，包括以下步驟: (1)2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛(I)與鹵代試劑、還原劑甲基二氯硅烷在催化劑作用下，于乙腈體系中5(T90°C反應(yīng)得到3-溴甲基-2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(II)，反應(yīng)式如下:
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的匹伐他汀鈣的制備方法，其特征是:2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛(I)與鹵代試劑、甲基二氯硅烷的摩爾比為1: ( f 5): (1.2^5);優(yōu)選為1:1.5:1.5ο
【文檔編號】C07D215/14GK103508946SQ201210203808
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月20日
【發(fā)明者】王鵬, 李孝成, 陸沛?zhèn)? 陸海波 申請人:徐州萬邦金橋制藥有限公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司