專利名稱：長(zhǎng)春西汀的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成方法，具體涉及一種長(zhǎng)春西汀的合成方法。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)春西汀(Vinpocetine)是從夾竹桃科小蔓長(zhǎng)春花中提取的卩引哚生物堿長(zhǎng)春胺經(jīng)結(jié)構(gòu)改造所得衍生物，是一種優(yōu)良的腦血管疾病藥物。長(zhǎng)春西汀有增加紅細(xì)胞變形能力，能提高血液流動(dòng)性并改善微循環(huán)，降低血黏度及抑制血小板凝聚作用，并具有增進(jìn)和改善大腦氧的供給，能選擇性的增加腦病變局部血流量和改善腦代謝作用。國外臨床上已廣泛用于缺血性高血壓腦病、腦動(dòng)脈硬化、腦局部缺血、間歇性腦血流供應(yīng)不足、腦血管痙攣、早期腦動(dòng)脈內(nèi)膜炎、腦栓塞、腦血栓形成、眩暈、失語、美尼爾綜合征等疾病的治療，并有改善記憶力、視力和老年聽力等作用。由于長(zhǎng)春西汀在臨床上治療腦血管疾病有較好的療效，并具有獨(dú)特的藥理作用， 一直受到國內(nèi)外有關(guān)專家的重視。長(zhǎng)春西汀的制備方法，有用化學(xué)方法進(jìn)行全合成的，也有用從含長(zhǎng)春胺的植物中提取長(zhǎng)春胺為原料進(jìn)行半合成的方法。對(duì)比兩種方法，半合成具有合成路線短、收率高、工藝簡(jiǎn)單成熟、成本低的優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外生產(chǎn)長(zhǎng)春西汀多采用半合成路線。Mondelo專利報(bào)道了以長(zhǎng)春胺酸為原料，乙腈作溶劑，2-氟-1，3，5-三硝基苯作催化齊IJ，合成得到長(zhǎng)春西汀，該方法收率高，但催化劑難得，較難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，且用乙腈作溶劑毒性很大，不環(huán)保。Kuge等利用長(zhǎng)春胺為原料，經(jīng)Ti ( OEt) 4催化轉(zhuǎn)酯得到長(zhǎng)春胺乙酯，再經(jīng)甲磺酸催化脫水得到長(zhǎng)春西汀，該方法為長(zhǎng)春西汀的大規(guī)模生產(chǎn)提供了思路，但總收率并不聞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種長(zhǎng)春西汀合成方法，路線簡(jiǎn)單，收率高，雜質(zhì)含量少，污染小。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是該長(zhǎng)春西汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是
權(quán)利要求
1.長(zhǎng)春西汀的合成方法，其特征在于該長(zhǎng)春西汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的長(zhǎng)春西汀的合成方法，其特征在于長(zhǎng)春西汀的合成路線是
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的長(zhǎng)春西汀的合成方法，其特征在于長(zhǎng)春西汀的具體合成路線是
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的長(zhǎng)春西汀的合成方法，其特征在于長(zhǎng)春西汀的合成路線的具體步驟是 第一步將原料長(zhǎng)春胺(500g，1.41mol)加入5L的三口瓶中，隨后加入甲苯(2L)，在冰水浴中攪拌，滴加三乙胺(244. 4g，2. 42mol), 10分鐘后緩慢滴加甲基磺酰氯(176. 8g，I.55mol)，冰水浴中攪拌2小時(shí)后緩慢升溫至室溫，再繼續(xù)攪拌5小時(shí)；點(diǎn)板檢測(cè)，原料完全轉(zhuǎn)化，終止反應(yīng)，直接蒸干溶劑，加入乙醇和水(2000ml :200ml)，用飽和碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)PH=12，此時(shí)有大量固體析出，直接過濾，真空干燥，得到長(zhǎng)春西汀中間體，其反應(yīng)式如下
全文摘要
本發(fā)明公開了長(zhǎng)春西汀的合成方法，將原料長(zhǎng)春胺加入三口瓶中，隨后加入甲苯，在冰水浴中攪拌滴加三乙胺和甲基磺酰氯，攪拌2小時(shí)后緩慢升溫至室溫，再繼續(xù)攪拌5小時(shí)；終止反應(yīng)，蒸干溶劑，加入乙醇和水，用飽和碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)PH=12，固體析出，過濾，真空干燥，得長(zhǎng)春西汀中間體；將無水乙醇加入三口瓶中，在冰水浴中攪拌1小時(shí)后緩慢加入乙醇鈉，攪拌0.5小時(shí)后加入長(zhǎng)春西汀中間體，隨后將反應(yīng)瓶放置于油浴中，設(shè)置溫度為80℃，反應(yīng)12小時(shí)后蒸出大部分溶劑，然后將溶液倒入鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，水相調(diào)節(jié)PH值=12，固體析出，過濾干燥，得到長(zhǎng)春西汀。本發(fā)明合成方法的反應(yīng)步驟短，產(chǎn)品純度和收率高，能耗低，環(huán)境污染小。
文檔編號(hào)C07D461/00GK102702191SQ201210151559
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月16日
發(fā)明者王偉, 顧海成, 馬玉恒 申請(qǐng)人:江蘇正大清江制藥有限公司