專利名稱：抗老年癡呆藥物卡巴拉汀消旋體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗老年癡呆藥物卡巴拉汀的制備方法。
背景技術(shù)：
卡巴拉汀，通用名為利斯的明，市售藥物一般為卡巴拉汀的重酒石酸鹽，是乙酰膽堿酶抑制劑，用于中輕度阿茲海默病的治療。利斯的明的氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)可以與膽堿酯酶的活性部位進(jìn)行結(jié)合，抑制膽堿酯酶水解膽堿能神經(jīng)末梢所釋放的乙酰膽堿，從而提高靶組織中的乙酰膽堿水平，改善患者的記憶、認(rèn)知和行為能力。并且，利斯的明本身不會破壞膽堿酯酶，只是暫時(shí)的和酶的活性位點(diǎn)結(jié)合使酶的活性受到暫時(shí)的抑制，因此是一種可逆性膽堿酯酶抑制劑。利斯的明口服給藥后吸收迅速完全，血漿蛋白結(jié)合力較弱，分子量相對較小，容易通過血腦屏障，能夠選擇性抑制海馬與大腦皮層中的膽堿酯酶，具有較高的腦選擇性。代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄，極少量通過糞便排泄，并且細(xì)胞色素P-450同工酶不參與利斯的明的代謝，因此無肝臟毒性。目前報(bào)道的利斯的明的合成方法主要包括以下幾種
I、以間羥基苯乙酮為原料，經(jīng)還原氨化，二甲基化，成酯，再經(jīng)D-酒石酸拆分得到
(S)-異構(gòu)體(化學(xué)試劑，2009, 37(07) : 511-514)。
權(quán)利要求
1.一種抗老年癡呆藥物卡巴拉汀消旋體的合成方法，其特征在于，該方法通過下列步驟實(shí)現(xiàn)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡巴拉汀消旋體的合成方法，其特征在于，步驟(I)、步驟(3)反應(yīng)所用的無機(jī)堿性化合物為無水碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡巴拉汀消旋體的合成方法，其特征在于，步驟(I)中投料摩爾比為化合物I :化合物2 :無機(jī)堿性化合物=1:1-3:1-4。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡巴拉汀消旋體的合成方法，其特征在于，步驟(I)反應(yīng)溫度為40-70°C ;步驟(3)中反應(yīng)時(shí)的溫度為10-40°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡巴拉汀消旋體的合成方法，其特征在于，步驟(I)所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃，丙酮，N, N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯；步驟(2)所用的有機(jī)溶劑為四氯化碳，氯仿，二氯化碳，環(huán)己烷；步驟(3)所用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯，甲苯，N, N-二甲基甲酰胺，丙酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡巴拉汀消旋體的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)投料摩爾比為化合物3 :溴代試劑引化劑=1:1-3. 5:0. 01-0. 2。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡巴拉汀消旋體的合成方法，其特征在于，步驟(2)優(yōu)選如下條件有機(jī)溶劑選用環(huán)己烷；40-70°C時(shí)加入N-溴代丁二酰亞胺和過氧化苯甲酰，然后升溫到80-100°C回流，之后每隔二十分鐘后加入過氧化苯甲酰，過氧化苯甲酰共分三次加完。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡巴拉汀消旋體的合成方法，其特征在于，步驟(3)中投料摩爾比為化合物4 :二甲胺鹽酸鹽無機(jī)堿性化合物=1:1-3:1-3。
9.一種抗老年癡呆藥物卡巴拉汀消旋體的合成方法，其特征在于，步驟(1)、(2)如權(quán)利要求I所述，步驟(3)采用如下方法將化合物4溶于有機(jī)溶劑中，加入二甲胺水溶液進(jìn)行反應(yīng)，得到卡巴拉汀的消旋體化合物5 ;所述的有機(jī)溶劑為甲苯，二氧六環(huán)，四氫呋喃；反應(yīng)溫度為60-90°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗老年癡呆藥物卡巴拉汀的合成方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。該合成方法以間乙基苯酚為原料，經(jīng)三步反應(yīng)得到卡巴拉汀消旋體。本發(fā)明原料易得，反應(yīng)步驟少，操作簡單安全，且對環(huán)境友好，污染少，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C269/06GK102617403SQ201210060858
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月9日
發(fā)明者劉宏民, 呂愛橋, 張保寅, 張恩, 方園, 李聰 申請人:鄭州大學(xué)