含卡巴拉汀的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含卡巴拉汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 癡呆是一種以多個區(qū)域的認知障礙為表征的臨床綜合征，這無法通過正常老化、 明顯的功能減退，以及精神錯亂來解釋。阿爾茲海默氏癥和帕金森氏癥是癡呆隨著時間逐 漸惡化的形式。它影響記憶、思維和行為。
[0003] 在大腦中，神經(jīng)元在突觸處連接并通訊，其中被稱為神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)的微小 脈沖攜帶信息從一個細胞到另一個細胞，阿爾茲海默氏癥干擾這一過程，并最終破壞突觸 并殺死神經(jīng)元，從而破壞了大腦的通訊網(wǎng)絡(luò)。
[0004] 阿爾茲海默氏癥損害或破壞產(chǎn)生和使用乙酰膽堿的細胞，從而減少了可攜帶的信 息量。膽堿酯酶抑制劑通過阻斷乙酰膽堿酯酶的活性減慢乙酰膽堿的分解。通過保持乙酰 膽堿的水平，藥物可有助于補償功能性腦細胞的損失。
[0005]目前的藥物幫助掩蓋阿爾茨海默氏癥或帕金森氏癥的癥狀，但不治療潛在疾病。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了以下膽堿酯酶抑制劑治療阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥，其通過破壞一 種關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)減緩疾病活動而發(fā)揮作用：多奈哌齊（安理申）、加蘭他敏（Nivalin， Razadyne，RazadyneER，Reminyl，Lycoremine)、卡巴拉?。ò鼓埽珽xelon)。多奈哌齊被 批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默氏癥的各個階段，而卡巴拉汀和加蘭他敏被批準(zhǔn)用于治療輕度至 中度阿爾茨海默氏癥。
[0006] 在乙酰膽堿酯酶抑制劑中，卡巴拉汀自1997年以來一直以膠囊和液體制劑形式 獲得。在2006年，它成為全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)用于輕度到中度帕金森病相關(guān)癡呆治療的第一款 產(chǎn)品，且在2007年，卡巴拉汀透皮貼劑成為治療老年癡呆癥的第一種貼劑。在患有任一類 型的癡呆（例如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥患者）的患者中，卡巴拉汀已經(jīng)被公知為提 供有意義的對癥效果，可使患者保持獨立和"是自己"更長的時間?？ò屠”徽J為通過阻 斷參與破壞乙酰膽堿的另一種酶的活性而發(fā)揮作用。
[0007] 卡巴拉汀透皮貼劑以商品名艾斯能銷售，其是雙層組合物，其中第一層包括聚丙 烯酸酯和甲基丙烯酸酯基質(zhì)中的卡巴拉汀與抗氧化劑如α_生育酚，并且其中第二層包括 硅基粘合劑。然而，艾斯能貼劑可引起胃腸道不良反應(yīng)，包括嚴重惡心、嘔吐、食欲下降和體 重減輕。其他副作用包括皮膚過敏。
[0008] 仍然需要制備經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的簡單有效的方法，其具有在治療輕度至中度的癡呆 例如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥中被遞送的有效量的藥物。本發(fā)明解決了這一需要。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本發(fā)明提供了一種含卡巴拉汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。本發(fā)明不 僅提供了高皮膚滲透率而且持續(xù)維持治療有效的血藥濃度至少24小時。此外，本發(fā)明提供 了一種甚至在長期存儲中仍能夠抑制卡巴拉汀重結(jié)晶同時維持皮膚滲透率完整的經(jīng)皮給 藥系統(tǒng)。此外，本發(fā)明能維持穩(wěn)定性和粘合強度而無需任何抗氧化劑和其他的粘合層。
[0011] 因此，本發(fā)明提供了一種含卡巴拉汀的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，其具有高皮膚滲透率持續(xù) 達到或超過24小時且具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。
【附圖說明】
[0012] 圖 1 示出了表 1 可見的制劑RN-3、RN-4、RN-5、RN-6、RN-7 和RN-8 在 60°C和 40°C 下的穩(wěn)定性研究；
[0013] 圖2示出了與艾斯能貼劑相比，表3可見的制劑RN-1URN-14和RN-17在60°C和 40 °C下的穩(wěn)定性；
[0014] 圖3示出了與艾斯能貼劑相比，表4可見的制劑RN-18、RN-19和RN-20在60°C和 40 °C下的穩(wěn)定性；
[0015] 圖4示出了表6可見的RN-18和艾斯能貼劑的體外人體皮膚滲透比較結(jié)果；
[0016] 圖5示出了制劑RN-18和艾斯能貼劑的比較數(shù)據(jù)；以及
[0017] 圖6示出了RN-18和艾斯能貼劑的配方比較和穩(wěn)定性研究。
[0018] 發(fā)明詳述
[0019] 在本發(fā)明的一個方面，提供了一種含有含藥基質(zhì)層的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，所述含藥基 質(zhì)層含有卡巴拉汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和丙烯酸-碳氫混合聚合物粘合劑。
[0020] 在本發(fā)明的一個實施方案中，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可包含背襯層、含藥基質(zhì)層和釋放層。
[0021] 本文所使用的術(shù)語"丙稀酸-碳氫混合聚合物（acrylic-hydrocarbonhybrid polymer) "粘合劑是指用碳氫大分子單體接枝的丙稀酸類聚合物。
[0022] 本發(fā)明的丙烯酸-碳氫混合聚合物可以是用具有不高于_30°C的玻璃轉(zhuǎn)化溫度 的碳氫大分子單體接枝的含有C4 18烷基丙烯酸酯單體的丙烯酸類聚合物?；诤幓|(zhì) 層的總重量，該丙烯酸-碳氫混合聚合物粘合劑可以存在的量的范圍為從約60至約95% (重量），可替代地可為從約70至約90 %，或從約75至約85 %。本發(fā)明的丙烯酸-碳氫混 合聚合物粘合劑可選自可商購的丙烯酸-碳氫混合聚合物中的一種或多種，即，Duro-Tak? 87-502B(國民淀粉（nationalstarch))和Duro-Tak? 87-504B(國民淀粉），Duro-Tak? 87-502A(國民淀粉）、Duro-Tak? 87-503A(國民淀粉）和Duro-Tak? 87-504A(國民淀粉）。
[0023] 在本發(fā)明的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，丙烯酸-碳氫混合聚合物用作粘合劑且丙烯酸-碳 氫混合聚合物粘合劑在含藥基質(zhì)層中形成基質(zhì)。換句話說，卡巴拉汀或其藥學(xué)上可接受的 鹽均勻地分散在丙烯酸-碳氫混合聚合物粘合劑中，從而形成含藥基質(zhì)層。
[0024] 所用的丙烯酸-碳氫混合物粘合劑的一些實例包括如表A中（如下所示）提供 的三種不同類型，其可以根據(jù)交聯(lián)劑和增粘劑的存在進行分類。此外，它可以通過兩個組的 溶劑系統(tǒng)（表B)來區(qū)別。兩個溶劑系統(tǒng)[A組（502A、503A和504B)&B組（502B和504B) 的組合物在表B中進行了描述。在該制劑的開發(fā)中，粘合劑的固體部分溶解在其中藥物和 其他賦形劑可以溶解在其中的溶劑中。
[0025] 表A混合壓敏性粘合劑（PSA)的類型
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[0027] 表B混合PSA的溶劑系統(tǒng)
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[0029] 因此，盡管粘合劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能是已知的，用于開發(fā)透皮貼劑的制劑應(yīng)根據(jù)溶 劑組成被顯著改性。由于其物理性質(zhì)和粘合劑與藥物的相容性發(fā)生了變化，貼劑的制劑開 發(fā)應(yīng)通過完全不同的方法實現(xiàn)以使最終配方維持更好的穩(wěn)定性。
[0030] 令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明由具有低玻璃轉(zhuǎn)化溫度的丙烯酸-碳氫混合聚合物形 成的基質(zhì)能改善聚合物鏈的柔性，增強活性成分即卡巴拉汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的 擴散速率。因此，當(dāng)與僅使用不含官能團的丙烯酸粘合劑（例如Duro-Tak? 87-4098、 Duro-Tak? 87-900A、Dur〇-Tak?87-9301等·）或具有羥基或羧基官能團的其他丙烯酸粘合 劑類型（例如Duro-Tak? 87-2516、Duro-Tak? 87-2510、Duro-Tak? 87-2525、Duro-Tak? 87-2596, Duro-Tak? 87-2825、Duro-Tak? 87-2502、Duro-Tak? 87-2979、Duro-Tak? 87-2074、Duro-Tak? 87-2353等）相比時，丙烯酸-碳氫混合聚合物提供了更好的皮膚滲 透率和優(yōu)異的粘合力。
[0031] 所述丙烯酸-碳氫混合聚合物粘合劑可在其量足以形成基質(zhì)層時使用，例如其 用量基于所述含藥基質(zhì)層的總重量為約60%至約90%(重量），或者可為從約70%至約 90 %，或從約75%至約85%。
[0032] 在本發(fā)明的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，基于所述含藥基質(zhì)層的總重量，卡巴拉汀或其藥學(xué) 上可接受的鹽可以存在的量的范圍為從約5至約40%的。在一個實施方案中，卡巴拉汀或 其藥學(xué)上可接受的鹽可以存在的量的范圍從約7%至約30%或從約10%至約20%。
[0033] 如果卡巴拉汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的量是40%(重量）以上，可在經(jīng)皮給藥系 統(tǒng)中形成藥物晶體，這導(dǎo)致粘合力降低或藥物吸收率降低。
[0034] 此外，本發(fā)明的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可以包含在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)領(lǐng)域中使用的吸收促進 劑?；谒龊幓|(zhì)層的總重量，所述吸收促進劑可以存在的量的范圍為從約1%至約 20% (重量），優(yōu)選約5%至約15% (重量）。如果所述吸收促進劑的量為20% (重量）以 上，粘合力可被降低或可能會出現(xiàn)由于弱化的凝聚力導(dǎo)致的冷流。
[0035] 本發(fā)明的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可以進一步包括選自下組的一種或多種吸收促進劑：萜 稀、表面活性劑、聚氧乙烯烷基醚、脂肪醇、糖酯、甘油、烷基2-乙基己酸酯（alkyl2-ethyl hexanates)和琥?自酸二乙氧基乙酯?；谒龊幓|(zhì)層的總重量，所述吸收促進劑可以 存在的量的范圍為從約1%至約20% (重量）。所述吸收促進劑可以是選自聚乙二醇棕櫚 仁甘油酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚甘油-3-油酸酯、月桂醇和油醇中的一種或多種。
[0036] 萜烯的實例包括桉樹腦、檸檬烯等。
[0037] 表面活性劑的實例可包括肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、2-(2-乙氧基乙氧 基）乙醇、油酸油基酯、癸?；乎；垡叶几视王?、油?；垡叶几视王ァ⒍惐?dirrerate、己二酸二異丙酯、月桂酸己酯、聚山梨酸酯、山梨糖醇油酸酯等。
[0038] 聚氧乙烯烷基醚的實例包括聚乙二醇棕櫚仁甘油酯、2-乙基己基羥基硬脂酸酯、 聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚等。
[0039] 脂肪醇的實例包括聚甘油-3油酸酯、聚乙二醇杏仁甘油酯、月桂醇、油醇等。
[0040] 糖酯的實例包括蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗 糖油酸酯、蔗糖芥酸酯等。
[0041] 烷基2-乙基己酸酯的實例包括2-乙基己酸酯、鯨蠟基2-乙基己酸酯、硬脂酰 2-乙基己酸酯等。
[0042] 在上述提到的吸收促進劑中，可優(yōu)選使用聚氧乙烯烷基醚和/或脂肪醇。更 優(yōu)選地，所述吸收促進劑可以是選自下組的一種或多種：聚乙二醇棕櫚仁甘油酯（例如 Crovol?A40)、聚氧乙稀月桂基醚（例如Brij?30、Brij?52等）、聚甘油-3-油酸酯（例如 PLUROLoleique?cc497)、月桂醇和油醇。最優(yōu)選地，聚氧乙烯月桂基醚（