專利名稱：燈盞花素原料藥的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制藥學(xué)中原料藥的制備工藝，尤其是原料藥的規(guī)?；?、連續(xù)化、自動化、只生產(chǎn)微量廢水的制備工藝。
背景技術(shù)：
燈盞花又名燈盞細(xì)辛，為菊科短葶飛蓬多年生草本植物，其中主要藥用成分為燈盞花乙素，又名野黃芩苷，化學(xué)名4丨5，6-三羥基黃酮-7-0-葡萄糖醛酸苷，分子式C21H18O12，分子量462. 37。由其制造的各種制劑在臨床上極其廣泛地用于治療心腦血管疾病已有30多年的歷史了。本申請人先后七次申請“高純度燈盞花乙素原料藥的制備工藝”，其專利號分別為 200410062573.3,200410040182. 1,200410040352. 6,200410079583. 8,2004100479642.1、200510010723. 0和200710066155. 5，其方法均能制備純度高于99%的燈盞花乙素，其使用
的原料中燈盞花素含量為90%左右，但前期提取技術(shù)仍是空白，外購原料藥質(zhì)量的不穩(wěn)定性，也給精制工作帶來了一定的困難。隨著生產(chǎn)規(guī)模的逐漸擴(kuò)大，國家強(qiáng)制要求執(zhí)行“清潔”生產(chǎn)的要求更高；隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的加快，連續(xù)化、自動化要求的提高；為了滿足燈盞花素原料藥不斷提高的質(zhì)量要求和技術(shù)要求，實現(xiàn)燈盞花素原料藥中藥現(xiàn)代化生產(chǎn)，規(guī)模化、連續(xù)化、自動化、只產(chǎn)生微量廢水的制備技術(shù)是現(xiàn)有技術(shù)中亟待解決的技術(shù)問題。2010版中國藥典一部379頁，燈盞花素制法取燈盞細(xì)辛粉碎成粗粉，加入2-6倍量75%乙醇，加熱回流提取三次，每次3小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1. 2(800C )的清膏，加水適量，攪勻，加熱至80°C，用5%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至8，攪拌使溶解，靜置24小時，濾過，濾液用10%硫酸溶液調(diào)節(jié)PH值至1-3，攪拌，靜置48小時，抽濾，沉淀用水洗至中性，(或先用3-4倍量乙醇洗2-3次，再用水洗滌至中性)。加入20倍量85%-95%乙醇及1%量的活性炭，加熱回流I小時，濾過，濾液濃縮至原體積的60%-80%，靜置使析出結(jié)晶，濾過，將所得結(jié)晶用45%乙醇洗滌5次，，于50-80°C減壓真空干燥。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，填補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的空白，提供一種能夠連續(xù)、穩(wěn)定、只產(chǎn)生微量廢水的燈盞花原料藥的制備方法，使其作為高純度燈盞花乙素原料藥的原料用藥。本發(fā)明所述的燈盞花素原料藥的制備方法由以下步驟組成
一、取市售燈盞花干藥材粉碎成0.l-5cm的粗粉，采用直線式連續(xù)動態(tài)逆流回流提取，在燈盞花藥材粗粉中通入8 30倍重量的509^74%的乙醇，加熱至沸點，得提取液；
二、所述的提取液棄粗渣，然后離心分離棄粘稠物和泥沙，用截留分子量20萬道爾頓以下的陶瓷膜錯向流過濾，得濾液；再用截留分子量400道爾頓以下的納濾膜，使所述的濾液的體積濃縮至原體積的1/2 1/20，得濃縮液；濃縮產(chǎn)生的液體返回到提取工序再利用；
三、在所述的濃縮液中加重量百分比為0.19^20%的細(xì)粉活性炭，加熱至沸點，回流0.2^1小時；
四、用脫炭過濾器對步驟(三)的混懸液脫棄活性炭，在預(yù)冷0°c 30°C的脫炭液里加入rio倍重量的(TC 30°C的75% 100%的乙醇，使燈盞花素結(jié)晶析出；
五、所述的結(jié)晶用酸化后PH值為1 2的30% 70%乙醇液洗滌I次，再用30% 70%乙醇洗滌廣3次；80°C以下減壓真空干燥即得燈盞花素原料藥。在步驟一中，所使用的乙醇的重量上限無嚴(yán)格要求，甚至大于30倍乃至50倍仍然可以，而且乙醇用量大還容易提取，但是，用量太大會造成后續(xù)濃縮的工作量加大，會加大生產(chǎn)成本；尤其以15-20倍為佳。在步驟二中主要目的是濾除分子量20萬道爾頓以上的物質(zhì)，和達(dá)到體積減小的目的，1/5 —1/10為最佳范圍。在步驟三中主要是用活性炭吸附色素、熱原、過敏等雜質(zhì)，細(xì)粉活性炭用量更佳范圍為3-8%。步驟四中乙醇用量的更佳范圍為3-5倍。步驟五中先用酸化乙醇棄除酸性條件下可溶性雜質(zhì)，再棄除殘留的酸根離子，使得所含雜質(zhì)進(jìn)一步減少。所述的乙醇濃度為體積百分比。本發(fā)明的優(yōu)點在于1、傳統(tǒng)工藝或現(xiàn)有技術(shù)提取是用提取罐靜態(tài)反復(fù)多次加溶劑提取，不能連續(xù)化、自動化且提取不完全。本發(fā)明采用直線式連續(xù)動態(tài)逆流回流提取，從進(jìn)料到出渣都能連續(xù)化、自動化且提取徹底，從而達(dá)到規(guī)?；?，提取率高，節(jié)省能源，操作人員少，可以降低生產(chǎn)成本。2、傳統(tǒng)工藝或現(xiàn)有技術(shù)濃縮是濃縮罐減壓蒸餾濃縮，因乙醇沸點低，先被蒸餾了，剩下的溶劑只有水了，溶質(zhì)的溶解度發(fā)生了變化；而本發(fā)明采用納濾膜錯向流濃縮，溶劑等比例減小，不導(dǎo)致溶質(zhì)的溶解度改變，便于下步驟直接利用。提取液通過粗濾網(wǎng)棄除粗渣，離心分離棄除粘稠物和泥沙，陶瓷膜錯向流截留過濾，納濾膜錯向流濃縮，四個工序均能連續(xù)化、自動化、無手工操作點。濃縮出的清液返回到提取工序，只產(chǎn)生微量廢水。3、濃縮液由濃縮器直接輸入熱回流罐是連續(xù)和自動的，活性炭的加入也可自動化，熱回流完畢后，混懸液通過脫炭過濾器也是能夠連續(xù)化、自動化的。4、把脫炭液輸入醇沉罐制冷完全是自動化的，再把高酒精度的乙醇通過降溫器輸入醇沉罐也是完全能自動化的。5、把結(jié)晶和乙醇分開，利用自動排液器和過濾器，也是能實現(xiàn)自動化的。6、利用洗滌、過濾、攪拌、干燥一體機(jī)，用酸性乙醇液和中性乙醇液洗滌、干燥、直至出品，均能自動化。綜上所述，本發(fā)明克服了現(xiàn)有的間歇性工藝中在規(guī)模化方面受到的限制，每步工序都是能夠自動化的，工序之間是連續(xù)的，無需手工操作，無任何斷點，從投料到出品能連續(xù)化、自動化正是規(guī)?；牧己没A(chǔ)，符合國家中藥現(xiàn)代化的產(chǎn)業(yè)政策，為中藥現(xiàn)代化生產(chǎn)創(chuàng)造了條件。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的對比表 _
權(quán)利要求
1.一種燈盞花原料藥的制備方法，其特征在于由以下步驟組成 一、取市售燈盞花干藥材粉碎成O.l-5cm的粗粉，采用直線式連續(xù)動態(tài)逆流回流提取，在燈盞花藥材粗粉中通入8 30倍重量的50°/Γ74%的乙醇，加熱至沸點，得提取液； 二、所述的提取液棄粗渣，然后離心分離棄粘稠物和泥沙，用截留分子量20萬道爾頓以下的陶瓷膜錯向流過濾，得濾液；再用截留分子量400道爾頓以下的納濾膜，使所述的濾液的體積濃縮至原體積的1/2 1/20，得濃縮液；濃縮產(chǎn)生的液體返回到提取工序再利用； 三、在所述的濃縮液中加重量百分比為O.19Γ20%的細(xì)粉活性炭，加熱至沸點，回流O.2^1小時； 四、用脫炭過濾器對步驟(三)的混懸液脫棄活性炭，在預(yù)冷0°c 30°C的脫炭液里加入Γιο倍重量的(TC 30°C的75% 100%的乙醇，使燈盞花素結(jié)晶析出； 五、所述的結(jié)晶用酸化后PH值為1 2的30% 70%乙醇液洗滌I次，再用30% 70%乙醇洗滌廣3次；80°C以下減壓真空干燥即得燈盞花素原料藥。
2.如權(quán)利要求1所述的燈盞花原料藥的制備方法，其特征在于步驟(一)中，在燈盞花藥材粗粉中通入50% 74%的乙醇為15-20重量倍。
3.如權(quán)利要求1所述的燈盞花原料藥的制備方法，其特征在于在步驟(二)中，采用納濾膜錯向流濃縮，溶劑體積等比例縮小，即乙醇和水等比例縮小，濃縮至原體積的1/5—1/10。
4.如權(quán)利要求1所述的燈盞花原料藥的制備方法，其特征在于在步驟(三)中，細(xì)粉活性炭加入量為3-8%。
5.如權(quán)利要求1所述的燈盞花原料藥的制備方法，其特征在于步驟(四)中乙醇的加入量為3-5倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制藥學(xué)中原料藥的制備工藝。本發(fā)明由以下步驟組成一、取市售燈盞花干藥材粉碎成0.1-5cm的粗粉，采用直線式連續(xù)動態(tài)逆流回流提?。欢?、所述的提取液棄粗渣，然后離心分離棄粘稠物和泥沙，用截留分子量20萬道爾頓以下的陶瓷膜錯向流過濾，得濾液；再用截留分子量400道爾頓以下的納濾膜，使所述的濾液的體積濃縮至原體積的1/2～1/20，得濃縮液；濃縮產(chǎn)生的液體返回到提取工序再利用；三、在所述的濃縮液中加重量百分比為0.1%～20%的細(xì)粉活性炭，加熱至沸點，回流0.2～1小時；四、用脫炭過濾器脫棄活性炭，在預(yù)冷0℃～30℃的脫炭液里加入1～10倍重量的0℃～30℃的75%～100%的乙醇，使燈盞花素結(jié)晶析出；五、所述的結(jié)晶用酸化后pH值為1～2的30%～70%乙醇液洗滌，再用30%～70%乙醇洗滌；80℃以下減壓真空干燥即得。
文檔編號C07H17/07GK102993249SQ201110277789
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月19日
發(fā)明者趙爾躍, 樊獻(xiàn)喬, 樊獻(xiàn)俄 申請人:昆明龍津藥業(yè)股份有限公司