專利名稱：一種(s)-奧拉西坦的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種結(jié)晶純化方法，具體涉及一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的結(jié)晶純化方法。
奧拉西坦(Olaxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市。( -奧拉西坦是奧拉西坦的一個(gè)單一對(duì)映體，化學(xué)名為(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(以下簡(jiǎn)稱(S)-奧拉西坦)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下奧拉西坦可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進(jìn)腦代謝，通過(guò)血腦屏障對(duì)特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加， 能夠改善智能障礙患者的記憶和學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒(méi)有直接的血管活性，也沒(méi)有中樞興奮作用，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。
專利CN1513836、CN1948285, CN101121688分別報(bào)道了由兩種異構(gòu)體左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦組成的消旋體的合成方法；專利CN101367757、CN101575309分別報(bào)道了左旋-奧拉西坦的制備方法；專利 CN14M034、CN1555794、CN1562000、CN101152175 分別報(bào)道了奧拉西坦注射制劑、分散片、凍干制劑和一種新制劑的制備方法；國(guó)際專利WO 93/068 公開(S)-奧拉西坦對(duì)智力提高有較好療效。但目前(S)-奧拉西坦的純化工藝復(fù)雜或者是制得的產(chǎn)品純度不高，難以在成本低、工藝簡(jiǎn)單的條件下制得純度高的(S)-奧拉西坦。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種(S)-奧拉西坦的純化方法，該純化方法簡(jiǎn)單、成本低廉，制得的(S)-奧拉西坦雜質(zhì)含量低、純度高。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 一種(S)-奧拉西坦的純化方法，其特征在于(1)、將(S)-奧拉西坦粗品加入水中溶解，0 18°C靜置1 3天、析出無(wú)色透明晶體；(2)、過(guò)濾、采用0 5°C的冰水頂洗；(3)、真空干燥，得高純度(S)-奧拉西坦。
為了充分將溶于水中的(S)-奧拉西坦析出，上述步驟(1)中(S)-奧拉西坦粗品與水的質(zhì)量體積比(g/ml)優(yōu)選為1 :0. 5 2，進(jìn)一步優(yōu)選為1 :0. 8 ；上述步驟(1)中的靜置背景技術(shù)3溫度優(yōu)選為5 15°C，進(jìn)一步優(yōu)選為11°C。
為了進(jìn)一步提高最終(S)-奧拉西坦的純度，上述步驟(2)中采用的是2 4°C的冰水，進(jìn)一步優(yōu)選為3°C ；所述步驟(1)析出的晶體與冰水的質(zhì)量體積比(g/ml)優(yōu)選為1 1 2。
進(jìn)一步優(yōu)選地，上述步驟(3)的真空干燥溫度為沈 ^°C、時(shí)間為4 釙。
具體地說(shuō)，一種( -奧拉西坦的純化方法，按如下步驟進(jìn)行(1)、將(S)-奧拉西坦粗品(純度<89%)溶于水中，ire靜置沈 28小時(shí)，無(wú)色透明晶體析出；所述(S)-奧拉西坦粗品與水的質(zhì)量體積比(g/ml)為1 :0.8 ；(2)、將上述所得無(wú)色透明晶體過(guò)濾、加入冰水頂洗；所述步驟(1)析出的無(wú)色透明晶體與冰水的質(zhì)量體積比(g/ml)為1:1 2，所述冰水溫度為3°C ；(3)、再經(jīng)洸 真空干燥4 5h，得到高純度(S)-奧拉西坦。
本發(fā)明具有如下的有益效果本領(lǐng)域技術(shù)人員不難得知，(S)-奧拉西坦水溶性很好、遇水迅速溶解成溶液，因此均會(huì)認(rèn)為用水為溶劑對(duì)(S)-奧拉西坦結(jié)晶純化是行不通的。發(fā)明人也一度沿著通常的思路采用有機(jī)溶劑對(duì)(S)-奧拉西坦進(jìn)行純化，并做了大量的實(shí)驗(yàn)研究、不斷探索各種步驟及工藝條件，但最終所得(S)-奧拉西坦的純度均達(dá)不到理想要求。發(fā)明人在長(zhǎng)期試驗(yàn)中的一次偶然發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明的以水作為溶劑的相應(yīng)純化工藝，將純度為89%的(S)-奧拉西坦粗品有效提高到HPLC純度98-98. 4%，得到了高純度的( -奧拉西坦；同時(shí)本發(fā)明方法簡(jiǎn)單、控制條件溫和，生產(chǎn)成本低廉，無(wú)有機(jī)溶劑帶來(lái)的污染、清潔環(huán)保，非常適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步具體描述。有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
實(shí)施例1一種(S)-奧拉西坦的純化方法，按如下步驟(S)-奧拉西坦粗品(純度為89%) 1克加水0. 8毫升溶解，于11°C靜止放置28小時(shí)，析出無(wú)色透明晶體，過(guò)濾、加入3°C、lml冰水頂洗J6 真空干燥4 證、得無(wú)色結(jié)晶物體 0. 7 克，HPLC 純度 98. 4%ο
上述(S)-奧拉西坦粗品的制備方法，其具體步驟為(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽28.50g、碳酸氫鈉20. 65g和無(wú)水乙醇200ml投入三口反應(yīng)瓶中，控制PH值為7. 4左右，攪拌下升溫至回流；(b)回流2小時(shí)以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯39.08g，在滴加的過(guò)程中， 分5批加入其余的碳酸氫鈉20. 65g，通過(guò)PH值的檢查控制每次加入的堿量，以保證所述反應(yīng)的PH值彡8. 5 ；(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應(yīng)M小時(shí)，HPLC測(cè)定產(chǎn)物(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量為74%時(shí)終止反應(yīng)，將得到的溶液熱過(guò)濾濃縮得 (S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品溶解于50ml水中，經(jīng)過(guò)001X7強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂 500ml處理，收集產(chǎn)物部分。用201X7強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和收集得到的水溶液，根據(jù)溶液的PH測(cè)定達(dá)到7. 0 士0. 1時(shí)判定中和完成。
實(shí)施例2一種(S)-奧拉西坦的純化方法，按如下步驟(S)"奧拉西坦粗品(純度為89%)8kg加水16升溶解，于15°C靜止放置30小時(shí)，析出無(wú)色透明晶體，過(guò)濾、加入4°C、10. 5升冰水頂洗，常溫真空干燥證、得無(wú)色結(jié)晶物體^g，HPLC 純度98. 2%。
實(shí)施例3一種(S)-奧拉西坦的純化方法，按如下步驟(S)"奧拉西坦粗品(純度為89%)lkg加水0. 6升溶解，于8°C靜止放置25小時(shí)，析出無(wú)色透明晶體，過(guò)濾、加入5°C、0. 8升0°C冰水頂洗，30°C真空干燥4h、得無(wú)色結(jié)晶物體0. ^g， HPLC 純度 98. 3%ο
權(quán)利要求
1.一種(S)-奧拉西坦的純化方法，其特征在于(1)、將(S)-奧拉西坦粗品加入水中溶解，0 18°C靜置1 3天、析出無(wú)色透明晶體；(2)、過(guò)濾、采用0 5°C的冰水頂洗；(3)、真空干燥，得高純度(S)-奧拉西坦。
2.如權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于所述步驟(1)中(S)-奧拉西坦粗品與水的質(zhì)量體積比(g/ml)為1 :0. 5 2，所述靜置溫度為5 15°C。
3.如權(quán)利要求2所述的純化方法，其特征在于所述步驟(1)中(S)-奧拉西坦粗品與水的質(zhì)量體積比(g/ml)為1 :0. 8，所述靜置溫度為11°C。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的純化方法，其特征在于所述步驟(2)中采用的是2 4°C的冰水，所述步驟(1)析出的晶體與冰水的質(zhì)量體積比(g/ml)優(yōu)選為1 :1 2。
5.如權(quán)利要求4所述的純化方法，其特征在于所述步驟(2)中采用的是;TC的冰水。
6.如權(quán)利要求1 6所述的純化方法，其特征在于所述步驟(3)的真空干燥溫度為 26 ^°C、時(shí)間為4 釙。
7.如權(quán)利要求1所述的純化方法，按如下步驟進(jìn)行(1)、將(S)-奧拉西坦粗品(純度為89%)溶于水中，ire靜置沈 28小時(shí)，無(wú)色透明晶體析出；所述(S)-奧拉西坦粗品與水的質(zhì)量體積比(g/ml)為1 :0.8 ；(2)、將上述所得無(wú)色透明晶體過(guò)濾、加入冰水頂洗；所述步驟(1)析出的無(wú)色透明晶體與冰水的質(zhì)量體積比(g/ml)為1:1 2，所述冰水溫度為3°C ；(3)、再經(jīng)洸 真空干燥4 5h，得到高純度(S)-奧拉西坦。
全文摘要
一種(S)-奧拉西坦的純化方法，將(S)-奧拉西坦粗品加入水中溶解，0～18℃靜置1～3天、析出無(wú)色透明晶體；過(guò)濾、采用0～5℃的冰水頂洗；真空干燥，得高純度(S)-奧拉西坦。采用本發(fā)明的以水作為溶劑的相應(yīng)純化工藝，將純度為89%的(S)-奧拉西坦粗品有效提高到HPLC純度98-98.4%，得到了高純度的(S)-奧拉西坦；同時(shí)本發(fā)明方法簡(jiǎn)單、控制條件溫和，生產(chǎn)成本低廉，無(wú)有機(jī)溶劑帶來(lái)的污染、清潔環(huán)保，非常適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/273GK102531989SQ20111022993
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月11日
發(fā)明者葉雷, 榮祖元 申請(qǐng)人:重慶潤(rùn)澤醫(yī)療器械有限公司