專利名稱：一種制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法。
背景技術(shù)：
5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮，是合成藥物普侖司特的重要中間體。普侖司特是由日本小野公司開(kāi)發(fā)，于九十年代中期上市的一種白三烯受體拮抗劑，對(duì)哮喘病的治療具有良好的效果。哮喘是一種慢性呼吸道疾病，其特點(diǎn)為不同程度的可逆性氣道阻塞。臨床上常用的β -受體激動(dòng)劑以及茶堿類藥物能使支氣管擴(kuò)張，環(huán)節(jié)哮喘癥狀，但卻不能有效阻止哮喘病的反復(fù)發(fā)作，且長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)耐藥性，高劑量使用時(shí)也有較大的副作用。近年來(lái)的研究使人們逐漸認(rèn)識(shí)到氣道的慢性炎癥是哮喘發(fā)作的根本原因，所以抗炎治療成為哮喘治療的主要選擇。使用皮質(zhì)類固醇治療哮喘，抗炎效果好但副作用也比較明顯。而白三烯受體拮抗劑同時(shí)具有抗炎活性和擴(kuò)張支氣管的作用，副作用少，長(zhǎng)期使用還可預(yù)防和治療哮喘的反復(fù)發(fā)作，改善肺功能，為哮喘病的治療提供了一種安全有效的新方法。目前在國(guó)際市場(chǎng)上，市場(chǎng)份額增長(zhǎng)最快的哮喘藥品大類即為白三烯受體拮抗劑類藥品。普侖司特能夠選擇性地抑制白三烯受體，對(duì)花生四烯酸代謝酶幾乎無(wú)影響，同時(shí)對(duì)乙酰膽堿、5-羥色胺等也無(wú)拮抗作用；在臨床應(yīng)用上對(duì)特應(yīng)型的哮喘和其他類型的支氣管哮喘均有良好的治療效果；無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)藥物相互作用問(wèn)題，也不影響人體代謝， 是目前國(guó)際上廣泛注重的三個(gè)白三烯受體拮抗劑之一。此外普侖司特還具有抗炎癥作用， 能作為治療過(guò)敏性鼻炎的藥物。目前，已有多篇專利報(bào)道了 5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的合成方法。但反應(yīng)路線基本都一致，分為三個(gè)步驟對(duì)溴苯酚和酸酐發(fā)生乙?；磻?yīng)，接下來(lái)在三氯化鋁催化下進(jìn)行弗里斯重排，最后用濃硝酸硝化。專利文獻(xiàn)W009734885公開(kāi)了這樣的方法以氯仿為溶劑，對(duì)溴苯酚和乙酸酐發(fā)生乙?；磻?yīng)得到對(duì)溴乙酸苯酯；不加溶劑，直接在氯化鋁催化下發(fā)生弗里斯重排反應(yīng)得到 5-溴-2-羥基-苯乙酮；以四氯化碳為溶劑用濃硝酸硝化，反應(yīng)完全后體系冷卻至室溫析出5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮晶體，過(guò)濾得到產(chǎn)品。此工藝的第一步乙?；磻?yīng)和第三步硝化反應(yīng)分別使用了氯仿和四氯化碳，均屬于毒性很強(qiáng)的試劑，容易造成安全事故和環(huán)境污染，第二步弗里斯重排反應(yīng)會(huì)劇烈放熱，不使用溶劑極易造成熱量傳導(dǎo)不夠快而發(fā)生危險(xiǎn)，且重排完后需要用到柱層析技術(shù)來(lái)分離出中間體產(chǎn)品，處理起來(lái)麻煩。同時(shí)三步反應(yīng)均需要濃縮除去溶劑以分離出中間體，每步反應(yīng)都要更換新的反應(yīng)溶劑，能耗高，溶劑用量大、成本高，且工藝總收率也較低，只有52. 7%。專利文獻(xiàn)JP03095144與W009734885反應(yīng)路線相似，且各個(gè)步驟均使用了相同的溶劑。區(qū)別是最后體系在_15°C下結(jié)晶，從而使收率提高到71.8%。同樣的，溶劑用量大且毒性強(qiáng)，工藝操作繁瑣、危險(xiǎn)性高，且最終產(chǎn)品的純度不高。
專利CN101450943在第二步弗里斯重排反應(yīng)使用四氯乙烯作為反應(yīng)溶劑，使重排收率和反應(yīng)安全性都大大提高，但第一步乙?；允褂寐确伦魅軇谌饺允褂盟穆然甲魅軇?，同時(shí)各步反應(yīng)都需要蒸干溶劑來(lái)得到中間體、再使用新一批溶劑進(jìn)行下步反應(yīng)， 溶劑用量大、毒性高，反應(yīng)操作繁瑣、收率較低、能耗高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，該方法中三步反應(yīng)和最終產(chǎn)品的純化使用同一批次的四氯乙烯作為溶劑，總收率大大高于其它現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的收率；同時(shí)溶劑用量少、收率高、成本低、能量損耗低、操作簡(jiǎn)單且安全性高、對(duì)環(huán)境危害小。一種制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，包括(1)在堿的存在下，以四氯乙烯為反應(yīng)溶劑，對(duì)溴苯酚和乙?；噭┓磻?yīng)，反應(yīng)完全后，向體系加酸I，攪拌，靜置分層，取有機(jī)液層，得到乙酸對(duì)溴苯酚酯的四氯乙烯溶液；(2)向步驟(1)得到的乙酸對(duì)溴苯酚酯的四氯乙烯溶液中加入路易斯酸，進(jìn)行弗里斯重排反應(yīng)，反應(yīng)完全后，向體系中滴加入酸II，攪拌，靜置分層，取有機(jī)液層，得到 5-溴-2-羥基苯乙酮的四氯乙烯溶液；(3)向步驟⑵得到的5-溴-2-羥基苯乙酮的四氯乙烯溶液中滴加硝化試劑，反應(yīng)完全后后處理得到5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮。上述反應(yīng)過(guò)程如下式所示
權(quán)利要求
1.一種制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，包括(1)在堿的存在下，以四氯乙烯為反應(yīng)溶劑，對(duì)溴苯酚和乙?；噭┓磻?yīng)，反應(yīng)完全后， 向體系加酸I，攪拌，靜置分層，取有機(jī)液層，得到乙酸對(duì)溴苯酚酯的四氯乙烯溶液；(2)向步驟(1)得到的乙酸對(duì)溴苯酚酯的四氯乙烯溶液中加入路易斯酸，進(jìn)行弗里斯重排反應(yīng)，反應(yīng)完全后，向體系中滴加入酸II，攪拌，靜置分層，取有機(jī)液層，得到 5-溴-2-羥基苯乙酮的四氯乙烯溶液；(3)向步驟( 得到的5-溴-2-羥基苯乙酮的四氯乙烯溶液中滴加硝化試劑，反應(yīng)完全，后處理得到5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的堿選自吡啶、三乙胺、碳酸鉀和氧化鈣中的一種或多種混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的乙?；噭┌ㄋ狒蛞阴Ｂ?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的對(duì)溴苯酚與四氯乙烯的質(zhì)量體積比為1 1 10g/ml;所述的乙酰化試劑與對(duì)溴苯酚的摩爾比為1 5 1 ；所述的對(duì)溴苯酚與堿的加入摩爾比為1 0. 5 1. 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的反應(yīng)溫度控制在-5 25°C ；所述的反應(yīng)時(shí)間為0.5 5小時(shí)；加入酸I 后，所述的攪拌時(shí)間為0. 2 2小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的路易斯酸為氯化鋁、氯化鋅或氯化鐵；所述的路易斯酸與步驟(1)中加入的對(duì)溴苯酚的摩爾比為0.5 2. 5 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的反應(yīng)溫度為100 121°C;所述的反應(yīng)時(shí)間為3 10小時(shí)；該步驟中加酸 II后的攪拌時(shí)間為0. 2 2小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步驟(1)和步驟O)中，所述的酸I或酸II各自獨(dú)立的選自鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸；所述的酸I或酸II的濃度優(yōu)選為1 5mol/L。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的硝化試劑為硝酸或濃硫酸和硝酸鹽的混合物；所述的硝化試劑中硝酸根與步驟⑴中加入的對(duì)溴苯酚的摩爾比為0. 5 3 1 ；所述的反應(yīng)溫度為50 90°C ；所述的反應(yīng)時(shí)間為1 5小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的后處理過(guò)程為反應(yīng)完全后的體系冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用O 10°C的四氯乙烯洗滌，得到5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮晶體；所述的結(jié)晶溫度為-20 10°C ；所述的結(jié)晶時(shí)間為5 20小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮的方法，包括(1)在堿的存在下，以四氯乙烯為反應(yīng)溶劑，對(duì)溴苯酚和乙?；噭┓磻?yīng)，反應(yīng)完全得到乙酸對(duì)溴苯酚酯的四氯乙烯溶液；(2)向上述得到的溶液中加入路易斯酸，進(jìn)行弗里斯重排反應(yīng)，反應(yīng)完全得到5-溴-2-羥基苯乙酮的四氯乙烯溶液；(3)向步驟(2)得到的溶液中滴加硝化試劑，反應(yīng)完全后得到5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮。本發(fā)明的制備方法采用三步反應(yīng)和最終產(chǎn)品的純化使用同一批次的四氯乙烯作為溶劑，減少了溶劑用量，降低了成本，縮短了后處理時(shí)間，也簡(jiǎn)化了操作步驟；四氯乙烯毒性要遠(yuǎn)小于氯仿和四氯化碳，對(duì)人體和環(huán)境的危害小，容易回收，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07C201/08GK102304052SQ20111021337
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月28日
發(fā)明者徐坤, 楊健 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)