專利名稱：八氫環(huán)戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其涉及一種八氫環(huán)戊基并[C]吡咯羧酸衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎(HCV)病毒自1989年發(fā)現(xiàn)以來，全球現(xiàn)有病毒性丙型肝炎患者約1. 7 億，年新發(fā)病例300 400萬，以丙型肝炎病毒1型感染為主，占70%。丙型肝炎主要由血液傳染，全球平均感染率為3 %，中國感染率約3. 2 %，國內(nèi)丙型肝炎抗體陽性者約4千萬 (lb,2a)0丙型肝炎易轉(zhuǎn)為慢性，如不治療，轉(zhuǎn)變率高達(dá)75% 85%。丙型肝炎感染20 30年后，10% 20%轉(zhuǎn)為肝硬化；丙型肝炎感染30年，1 3%發(fā)展為肝癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球 27%肝硬化和25%肝癌來源于丙型肝炎。肝癌在我國高發(fā)，居第二位。美國的決策資源公司(Decision Resources)在2007年的研究報(bào)告中指出丙型肝炎病毒治療市場將在未來十年內(nèi)增長近五倍，從2007年的約20億美元增至2017年的100 億美元以上。作為發(fā)展中國家的中國，由于對丙型肝炎的認(rèn)識不足，很多感染丙型肝炎的病例被忽視或當(dāng)成其他肝炎進(jìn)行治療，隨著醫(yī)療水平的提高，其潛在的市場需求巨大。當(dāng)前治療丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法為聚乙二醇干擾素和利巴韋林(rikwirin)聯(lián)合治療，該療法對 HCV基因2型和3型感染患者治愈率可大于70%，但對HCV基因1型感染患者治愈率僅為 40% 50%。聚乙二醇干擾素和利巴韋林的治療不良反應(yīng)大，價(jià)格高昂，患者耐受性差。目前抗丙型肝炎藥物研究非?；钴S，全球主要的醫(yī)藥公司都有自己研究抑制丙型肝炎的項(xiàng)目。研究HCV病毒復(fù)制所必須的NS3 / NS4A多功能蛋白酶(絲氨酸蛋白酶) 抑制劑是目前在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的HCV藥物中離市場最近的。目前最受關(guān)注的NS3 / NS4A 蛋白酶抑制劑當(dāng)屬Vertex公司研制的VX950 (Telaprevir)。VX950現(xiàn)已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。VX950極有可能成為美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抑制丙型肝炎病毒小分子藥。VX950結(jié)構(gòu)復(fù)雜，它含五個(gè)手性中心，由4個(gè)非天然氨基酸組成。其關(guān)鍵中間體，八氫環(huán)戊基并[c]吡咯-2-羧酸的合成存在路線長、收率低等問題，給大規(guī)模生產(chǎn)帶來困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種八氫環(huán)戊基并[C]吡咯羧酸衍生物的制備方法，該方法合成路線短、收率高，使大規(guī)模生產(chǎn)能夠順利實(shí)現(xiàn)。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明八氫環(huán)戊基并[C]吡咯羧酸衍生物的制備方法， 包括步驟以下述結(jié)構(gòu)式I表示的N保護(hù)的八氫環(huán)戊基并[c]吡咯為原料，以四氫呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六環(huán)中的一種為溶劑，加入手性有機(jī)配體，在_50°C _78°C，和烷基鋰反應(yīng)2 3小時(shí)，再和二氧化碳?xì)怏w、或氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到下述結(jié)構(gòu)式II所示的八氫環(huán)戊基并[c]吡咯羧酸衍生物，其反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1. 一種八氫環(huán)戊基并[C]吡咯羧酸衍生物的制備方法，其特征在于，包括步驟以下述結(jié)構(gòu)式I表示的N保護(hù)的八氫環(huán)戊基并[c]吡咯為原料，以四氫呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六環(huán)中的一種為溶劑，加入手性有機(jī)配體，在_50°C -78°C，和烷基鋰反應(yīng)2 3小時(shí)，再和二氧化碳?xì)怏w、或氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到下述結(jié)構(gòu)式II所示的八氫環(huán)戊基并[c]吡咯羧酸衍生物，其反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述八氫環(huán)戊基并[c]吡咯的N保護(hù)基P為叔丁氧羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述手性有機(jī)配體包括(+)金雀花堿、或(+ ) -3-甲基-十二氫-1，5-甲撐-吡啶-[1，2-a] [1，5] 二氮芳辛。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，以N保護(hù)的八氫環(huán)戊基并[c] 吡咯為原料，以四氫呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六環(huán)中的一種為溶劑，加入手性有機(jī)配體， 在-78°C，和烷基鋰反應(yīng)2 3小時(shí)，再和二氧化碳?xì)怏w、或氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到八氫環(huán)戊基并[c]吡咯羧酸衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述烷基鋰為仲丁基鋰。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述烷基鋰為含仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述烷基鋰為含仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為甲基叔丁基醚。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為甲基叔丁基醚。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種八氫環(huán)戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，包括步驟以N保護(hù)的八氫環(huán)戊基并[c]吡咯為原料，以四氫呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六環(huán)中的一種為溶劑，加入手性有機(jī)配體,在-50℃～-78℃,和烷基鋰反應(yīng)2～3小時(shí)，再和二氧化碳?xì)怏w、或氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到八氫環(huán)戊基并[c]吡咯羧酸衍生物。本發(fā)明八氫環(huán)戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，合成路線短、收率高，使大規(guī)模生產(chǎn)能夠順利實(shí)現(xiàn)。
文檔編號C07D209/52GK102167680SQ201110070039
公開日2011年8月31日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月23日
發(fā)明者倪志杰, 張志家, 楊東 申請人:合亞醫(yī)藥科技(上海)有限公司