專利名稱：氘代甲胺及其鹽的合成及生產(chǎn)的方法和工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氘代甲胺及其鹽的合成及生產(chǎn)的方法和工藝。
背景技術(shù)：
氘代甲胺及其鹽酸鹽是一種重要的化學合成的中間體，可以用于藥用化合物。例如，已知ω-二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。ω-二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被發(fā)現(xiàn)是c_RAF激酶的抑制劑，之后不斷的研究發(fā)現(xiàn)它還能抑制MEK和ERK信號傳導通路、血管內(nèi)皮生長因子-2 (VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長因子-3 (VEGFR-3)、以及血小板源生長因子-β (PDGFR- β )的酪氨酸激酶的活性，因此它被稱之為多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用。索拉非尼(Sorafenib)，商品名Nexavar，是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一種新型的口服多激酶抑制劑，由于它在一項針對晚期腎癌的III期臨床研究中的卓越表現(xiàn)，2005年12月被FDA快速批準用于治療晚期腎細胞癌，2006年11月在中國上市。然而， 索拉非尼(Sorafenib)具有多種副作用，例如高血壓、體重減輕、皮疹等。在索拉非尼衍生物的制備過程中，需要使用氘代甲胺，然而本領(lǐng)域中現(xiàn)有的制備工藝或者步驟較為復雜，或者制備成本，因此，本領(lǐng)域需要開發(fā)簡便、高效和/或價廉的制備氘代甲胺及其鹽的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種簡便、高效和/或價廉的制備氘代甲胺及其鹽的方法。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種氘代甲胺或其鹽的制備方法，包括步驟(i)在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑下，將硝基甲烷，和氘水反應(yīng)得到氘代硝基甲烷
權(quán)利要求
1.一種氘代甲胺或其鹽的制備方法，其特征在于，包括步驟(i)在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑下，將硝基甲烷，和氘水反應(yīng)得到氘代硝基甲烷 D2OCH3NO2 -^ CD3NO2(ii-a)在惰性溶劑中，還原氘代硝基甲烷，形成氘代甲胺；然后任選地，將氘代甲胺與酸反應(yīng)，形成氘代甲胺的鹽；或者，(ii-b)在惰性溶劑中，在酸存在下，還原氘代硝基甲烷，直接形成氘代甲胺的鹽還原CD3NO2 -^ CD3NH2-HCI 或 CD3NH2。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的堿選自下組氫化鈉、氫化鉀、氘代氫氧化鈉、氘代氫氧化鉀、碳酸鉀或其組合。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(ii-a)或(ii-b)中，使用鋅粉、鎂粉、鐵、鎳作為催化劑。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸選自下組鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、 或其組合。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(ii-a)或(ii-b)中，所述的惰性溶劑選自下組甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、異丙醇、或其組合。
6.一種氘代甲胺或其鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟(al)在惰性溶劑中，在催化劑存在下，將鄰苯二甲酰亞胺與氘代甲醇反應(yīng)，形成N-(l， 1，1-三氘代甲基)苯并丁二酰亞胺；或者(^)在惰性溶劑中，將鄰苯二甲酰亞胺的堿金屬鹽與式A化合物進行反應(yīng)，/PZ-S-O-CD3O㈧R/=\式中，Z為CH3, O-OT3或其中R為甲基、硝基或鹵素(F、Cl或Br)，從而形成>N- (1，1，1-三氘代甲基)苯并丁二酰亞胺；ON-CD3 O步驟(b)將N-(l，l，l-三氘代甲基)苯并丁二酰亞胺與酸反應(yīng)，形成氘代甲胺鹽；以及任選的步驟(c)將氘代甲胺鹽與堿反應(yīng)，形成氘代甲胺。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟(al)中，所述的惰性溶劑選自四氫呋喃。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟(al)中，所述的催化劑選自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、三苯基膦、三丁基膦、或其組合。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(^)中，所述的鄰苯二甲酰亞胺堿金屬鹽包括鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽、鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽、鄰苯二甲酰亞胺鋰鹽或其組合。
10.一種制備1，1，1-三氘代甲胺鹽的方法，其特征在于，包括步驟在惰性溶劑或水性溶劑中，將N- (1，1，1-三氘代甲基)苯并丁二酰亞胺與酸進行反應(yīng)， 從而形成1，1，I"三氘代甲胺鹽，其中所述的酸包括鹽酸、硫酸、氫溴酸、三氟乙酸、或其組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及氘代甲胺及其鹽的合成及生產(chǎn)的方法和工藝。所述的方法包括包括步驟(i)在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑下，將硝基甲烷，和氘水反應(yīng)得到氘代硝基甲烷；和在惰性溶劑中，還原氘代硝基甲烷，形成氘代甲胺；然后任選地，將氘代甲胺與酸反應(yīng)，形成氘代甲胺的鹽；或者(ii)通過N-(1，1，1-三氘代甲基)苯并丁二酰亞胺與酸反應(yīng)，形成氘代甲胺鹽。本發(fā)明的制法簡便、高效且成本較低。
文檔編號C07D213/81GK102190587SQ20111006469
公開日2011年9月21日 申請日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月18日
發(fā)明者代曉俊, 馮衛(wèi)東, 高小勇 申請人:蘇州澤璟生物制藥有限公司