專利名稱：作為溶血磷脂酸受體拮抗劑的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)描述了化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和藥物、及使用所述化合物治療、預(yù)防或診斷與一種或多種溶血磷脂酸(Iysophosphatidicacid, LPA)受體相關(guān)的疾病、障礙或病癥的方法。
背景技術(shù)：
溶血磷脂為膜衍生的生物活性脂質(zhì)介質(zhì)。溶血磷脂影響包括增殖、分化、存活、遷移、黏附、侵襲及形態(tài)發(fā)生的基本細(xì)胞功能。這些功能影響許多生物進(jìn)程，其包括但不限于神經(jīng)發(fā)生、血管發(fā)生、傷口愈合、纖維化、免疫及致癌作用。溶血磷脂酸(LPA)為已顯示經(jīng)特異性G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)組以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA結(jié)合至其同源GPCR (LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑以產(chǎn)生各種生物反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)LPA受體的拮抗劑用于治療LPA起作用的疾病、障礙或病癥。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┦舰诺幕衔?，其抑制溶血磷脂?LPA)的生理活性且因此用作治療或預(yù)防其中抑制LPA的生理活性可有效治療的疾病的藥物，所述疾病諸如涉及LPA受體的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受體的疾病，或LPA受體與疾病的至少一種癥狀相關(guān)的疾病。在相關(guān)方面中，所述化合物用作治療或預(yù)防與使用不同治療劑或用在疾病或病癥治療中的治療作用(例如，放射、外科手術(shù)等)相關(guān)的副作用、并發(fā)癥或不良反應(yīng)的藥物。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物用于治療下述疾病器官(肝、腎、肺、心臟等)的纖維化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高血壓、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝機(jī)能減退、肝血液流動(dòng)病癥等)、細(xì)胞增殖性疾病(癌癥(實(shí)體瘤、實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)等)及癌細(xì)胞的侵襲性轉(zhuǎn)移等)、炎性疾病(牛皮癬、腎病、肺炎等)、胃腸道疾病(腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、胰臟分泌異常等)、腎臟疾病、與泌尿道相關(guān)的疾病(良性前列腺增生或與神經(jīng)性膀胱疾病相關(guān)的癥狀、脊髓瘤、椎間盤突出、椎管狹窄癥、衍生自糖尿病的癥狀、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困難、尿頻等)、胰臟疾病、與異常血管發(fā)生相關(guān)的疾病(動(dòng)脈阻塞等)、硬皮病、與腦相關(guān)的疾病(腦梗塞、腦出血等)、神經(jīng)性疼痛、外周神經(jīng)病等、眼、部疾病(與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、疤痕性類天皰瘡、青光眼濾過(guò)手術(shù)瘢痕形成等)。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物用于治療纖維性疾病或病癥。在一方面，本申請(qǐng)描述了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物、其藥用鹽、藥用溶劑化物及前藥。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物為選自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6的LPA受體中至少一種的拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，式⑴ 、(II)、(HI)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物為L(zhǎng)PAl的拮抗齊U。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物為L(zhǎng)PAl和/或LPA3的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物為L(zhǎng)PAl和/或LPA2的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(I I)、(I II)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物為針對(duì)相對(duì)于其它LPA受體的至少一種LPA受體的選擇性拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述選擇性拮抗劑對(duì)LPAl受體具有選擇性。在一些實(shí)施方案中，所述選擇性拮抗劑對(duì)LPA2受體具有選擇性。在一些實(shí)施方案中，所述選擇性拮抗劑對(duì)LPA3受體具有選擇性。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用在治療通過(guò)LPA激活至少一種LPA受體助長(zhǎng)疾病、障礙或病癥的癥狀或進(jìn)展的所述疾病、障礙或病癥中。這些疾病、障礙或病癥可由一種或多種遺傳性、醫(yī)源性、免疫性、傳染性、代謝性、腫瘤學(xué)性、毒性、外科手術(shù)性和/或創(chuàng)傷性病因?qū)W引起。在一方面，本申請(qǐng)描述的方法、化合物、藥物組合物和藥物包括LPA受體的拮抗劑。在一方面，本申請(qǐng)描述的方法、化合物、藥物組合物和藥物包括LPA1的拮抗劑。本申請(qǐng)一個(gè)方面提供的是式(I)化合物或其藥用溶劑化物、藥用鹽、前藥或代謝物
權(quán)利要求
1.具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用溶劑化物、藥用鹽、前藥或代謝物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1 為-CO2Rd 或-C ( = 0) NHSO2Re ； L1 不存在或 L1 為-CH2-、-CH (CH3)-、-C (CH3) 2-、-CH2CH2-> -CH2CH2CH2-> 環(huán)丙基-1，I- _■基、環(huán)丙基_1，2- _■基、環(huán)丁基_1，I- _■基、環(huán)戍基_1，I- _■基、環(huán)己基_1，I- _■基、-C (CH2CH2) CH2-或-CH2C (CH2CH2) _ ； R6為C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的單環(huán)雜芳基，其中如果R6為取代的，則R6取代有1、2或3個(gè)Re;每個(gè)Re獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-OH、-OR9、-S (=0)2R1Q、-C( = 0) R1。、-CO2R9、-N(R9)2、-C ( = 0) N(R9)2,-NR9C ( = 0)R1ci、C「C4 烷基、C1-C4 氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4雜烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中 L1 為-CH2-、環(huán)丙基-I, I- 二基或-C(CH2CH2)CH2-； L3為取代或未取代的C3-C6亞烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亞烷基或取代或未取代的C3-C6亞雜烷基，其中如果L3為取代的，則L3取代有1、2或3個(gè)R13 ;每個(gè)R13獨(dú)立地選自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和苯基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中 L3為取代或未取代的C3-C4亞烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亞烷基、_(取代或未取代的C3-C4亞烷基)-O-、-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-0-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-、-0-(取代或未取代的C3-C4亞燒基)-、-(取代或未取代的C3-C4亞燒基)-s_、-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-、-S-(取代或未取代的C3-C4亞烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亞烷基)-NH-,-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-,-NH-(取代或未取代的C3-C4亞烷基)-;其中如果L3為取代的，則L3取代有I或2個(gè)R13。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中 L3為取代或未取代的C3-C4亞烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亞烷基、_(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-0-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)_、_(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-、-NH-(取代或未取代的C3-C4亞烷基;其中如果L3為取代的，則L3取代有I或2個(gè)R13。
8.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1 為-CO2Rd 或-C ( = 0) NHSO2Re ； L1 為-CH2-、環(huán)丙基-I, I- 二基或-C(CH2CH2)CH2-；L3 為-L4-X1-L5-； L4為取代或未取代的C1-I-C4亞燒基,其中如果L4為取代的,則L4取代有I或2個(gè)R14 ;每個(gè) R14 獨(dú)立地選自 F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羥基、-OCH3、-OCH2CH3 和-OCF3 ； X1 為-O-、-S-、-s(0)-、-s(0)2-、-NR7-、-C(0)NR8-、-NR8C( = O)-、-NR8C( = 0)CH2O-、-NR8C ( = 0) -CH (CH3) 0_、-NR8C ( = 0) -C (CH3) 20_、-C ( = 0) -、-OC ( = 0) -、-C ( = 0)O-、-OC ( = 0) O-、-OC ( = 0) N (R8) -、-NR8C ( = 0) 0-或-NR8C ( = 0) N (R8)-；R7 為 H、-C ( = 0) R10 或 C1-C4 烷基； R8為H或C1-C4烷基； L5不存在或L5為取代或未取代的C1-C4亞烷基，其中如果L5為取代的，則L5取代有I或 2 個(gè) R15 ;每個(gè) R15 獨(dú)立地選自 F、-CH3> -CH2CH3、_CF3、羥基、-OCH3> -OCH2CH3 和 _0CF3。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中 L5為取代或L5未取代的C1-C4亞烷基，其中如果L5為取代的，則L5取代有I或2個(gè)R15 ;每個(gè) R15 獨(dú)立地選自 F、-CH3> _CH2CH3、-CF3、羥基、-OCH3> -OCH2CH3 和 _0CF3。
10.權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的化合物，其中 X1 為-O-、-S-或-NR7-。
11.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1 為-CO2Rd 或-C ( = 0) NHSO2Re ；L1 為-CH2-、環(huán)丙基-I, I- 二基或-C(CH2CH2)CH2-；L3 為-L4-X1-L5-； L4不存在；X1 為-NR7-； R7為H或C1-C4烷基； L5不存在或L5為取代或未取代的C1-C4亞烷基，其中如果L5為取代的，則L5取代有I或 2 個(gè) R15 ;每個(gè) R15 獨(dú)立地選自 F、-CH3> -CH2CH3、_CF3、羥基、-OCH3> -OCH2CH3 和 _0CF3。
12.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(VI)的結(jié)構(gòu)或其藥用鹽
13.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(VII)的結(jié)構(gòu)或其藥用鹽
14.權(quán)利要求12或權(quán)利要求13的化合物，其中R1 為-CO2Rd 或-C ( = 0) NHSO2Re ； Rd為H或C1-C4烷基； Re為C1-C4烷基。
L3為取代或未取代的C3-C4亞烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亞烷基或取代或未取代的C3-C6亞雜烷基；其中如果L3為取代的，則L3取代有1、2或3個(gè)R13 ;每個(gè)R13獨(dú)立地選自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3 和-OH ；m為0 ;n為O。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中 L3為取代或未取代的亞丁基、取代或未取代的氟代亞丁基或取代或未取代的二氟亞丁基；其中如果L3為取代的，則L3取代有I或2個(gè)R13。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中 L3為取代或未取代的C3-C6亞雜烷基；其中如果L3為取代的，則L3取代有I或2個(gè)R13。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中 L3為-(取代或未取代的C3-C4亞燒基)-0-、-(取代或未取代的C1-C3亞燒基)-0-(取代或未取代的C1-C3亞燒基)-、-0-(取代或未取代的C3-C4亞燒基)-、-(取代或未取代的C3-C4亞烷基)-s-、-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-、-S_(取代或未取代的C3-C4亞燒基)-、-(取代或未取代的C3-C4亞燒基)-NH_、-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-或-NH-(取代或未取代的C3-C4亞燒基)-O
18.權(quán)利要求17的化合物，其中 L3為-NH-(取代或未取代的C3-C4亞烷基)；其中如果L3為取代的，則L3取代有R13。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中 L3為-(取代或未取代的C1-C3亞燒基)-0-(取代或未取代的C1-C3亞燒基)-或-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亞烷基)-;其中如果L3為取代的，則L3取代有R13。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中 L3為-(取代或未取代的亞乙基)-0-(取代或未取代的亞甲基)-或-(取代或未取代的亞乙基)-S-(取代或未取代的亞甲基)-;其中如果L3為取代的，則L3取代有R13。
21.權(quán)利要求12-20中任一項(xiàng)的化合物，其中
22.化合物，其選自 4' -[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物1_1); 4' -[4-(3-芐基-脲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物1-2)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(3-甲基-丁酰基氨基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-3)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (3-苯基-丙酰基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-4)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯氧基-乙?；被?-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-5)； 1-{4/ -[4- (3-芐基-脲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-6)； 1-{4/ - [4- (3-叔丁基-脲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-7)； 1-{4/ -[4-(3-異丙基-3-甲基-脲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-8)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[3-甲基-3-((R)-I-苯基-乙基)-脲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-9)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (3-苯基-丁基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-10)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[3-((R)-l-苯基-乙基)_脲基]-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-11); 1-(4/ - {4- [3- (2-氟-芐基)-脲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-12)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-乙基)_脲基]_異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-13)； 1-{4/ -[4-(2-氯-苯基甲磺?；被?-3-甲基-異惡唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基)■-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-14)； I- (4 ' - {4- [3- (2-氟-5-三氟甲基-芐基)-脲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-15)； 1-(4' -{4-[3-(2，6_二氟-芐基)-脲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-16)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (2-苯氧基-丙?；被?-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-17)； 1-{4/ -[4- (3-苯磺?；?脲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-18)； 1-{4/ -[3-甲基-4-((R)-l-苯基-乙基氨甲?；趸谆?-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-19)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (3-苯基-丙基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-20)； 1-[4/ -(4-芐基氨甲?；趸谆?3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-21)； 1-{4/ -[3-甲基-4-((S)-l-苯基-乙基氨甲?；趸谆?-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-22)； I-[4' - (4-環(huán)戊基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-23)； 1-(4/ -{4-[3-(4-異丙基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-24)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-25)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(苯乙基氨基-甲基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-26)； 1-(4/ -{4-[(環(huán)丙基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-27)； 1-(4/ _{4-[(環(huán)己基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-28)；1-{4/ -[4-(芐基氨基-甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-29)； 1-(4' -{4-[(乙?；?苯乙基-氨基)_甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-30)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (4-苯基-丁 -I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-31)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (4-苯基-丁基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-32)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[(l-苯基-乙基氨甲?；?_甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-33)； 1-{4/ -[4-(2-芐基氧基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-34)； 1-{4/ -[4-(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-35)； 1-{4/ -[4-(2-苯甲?；被?乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-36)； 1-{4/ -[4-(2-二芐基氨基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-37)； I- [4' - (3-甲基-4-苯乙基氨甲?；?異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-38)； 1-{4/ -[4-(2-環(huán)丙基氨甲?；?乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-39)； 1-(4/ _{4-[2-(環(huán)丙基甲基-氨甲?；?-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-40)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(3-氧代-3-(吡咯烷-I-基)_丙基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-41)； 1-{4/ -[4-(2-芐基氨甲?；?乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-42)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基氨甲?；?乙基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-43)； 1-[4，-(4-{2-[(2_氟-芐基)-甲基-氨甲酰基]-乙基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-44)； 1-[4/ -(4-芐基氧基甲基-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-45)； 1-{4/ -[4- (2-氯-芐基氧基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-46)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-47)； 1-[4/ -(3-甲基-4-苯乙基氧基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-48)； I-{4 ' -[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基-乙氧基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-49)； 1-[4/ -(4-芐基硫基甲基-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-50)； 1-[4/ -(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-51)； I- [4' - (3-甲基-4-苯基甲亞磺酰基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-52)； I- [4' - (3-甲基-4-苯基甲磺?；谆?異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-53)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基-乙亞磺酰基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-54)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基-乙磺酰基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-55)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基-丙氧基甲基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-56)； I- {4' - [4-(芐基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-57)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(苯基乙?；被?甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-58)； 1-{4/ -[4- (3-芐基-脲基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-59)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[(3-苯基-丙?；被?-甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-60)； 1-(4/ -{4-[(2_氯-苯基甲磺酰基氨基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)_環(huán)丙烷羧酸(化合物1-61)； I- {4' - [3-甲基-4- ((Z) -4-苯基-丁 -I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-2-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-62)； I- {4' - [3-甲基-4- ((E) -4-苯基-丁 -I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-2-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-63)； 1-[4/ -(3-甲基-4-{[(l-苯基-環(huán)丙烷羰基)-氨基]-甲基}_異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-64)； 1-{4/ -[4-(茚滿-I-基氨甲?；谆?-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-65)； I-(4 ' -{4-[2-(I, 3- 二氫-異吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-66)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[(甲基-苯乙基-氨基)_甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-67)；1-(4' _{4-[(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-68) 1-(4/ -{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-69)； 1-[4/ _(4-{[乙酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-70)； 1-(4/ -{3-甲基_4-[(甲基-苯基乙?；?氨基)-甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-71)； 1-[4，-(3-甲基_4-{[甲基-(2-苯氧基-丙?；?-氨基]-甲基}_異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-72)； 1-[4' _(4-{[環(huán)丙烷羰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-73)； 1-[4 ' -(4-{[苯甲酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-74)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙基]-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-75)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙基]-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-76)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙基]-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-77)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[2-(l-苯基-乙氧基)-乙基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-78)； 1-(4/ -{4-[2-(2_氯-芐基氧基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-79)； 1-(4/ -{4-[2-(3_氯-芐基氧基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-80)； 1-(4/ -{4-[2-(4_氯-芐基氧基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-81)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[2-(甲基-苯基-氨甲?；?_乙基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-82)； 1-{4/ -[4-(2-芐基硫基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-83)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基甲亞磺?；?乙基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-84)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基甲磺?；?乙基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-85)； I-{4 ' -[4-(2-羥基-2-苯基-丙氧基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-86)； 1-[4/ -(3-甲基_4-{[甲基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}_異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-87)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (2-氧代-4-苯基-丁基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-88)； 1-{4/ -[4- (2-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-89)； 1-{4/ -[4-(茚滿-2-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-90)； 1-[4/ -(4-{[(2_氟-芐基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-91)； 1-(4/ -{4-[((lS，2R)-2-羥基-茚滿-I-基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-92)； 1-{4/ -[4-(2, 2- 二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-93)； I- {4' - [3-甲基-4- ((Z) -4-苯基-丁 -I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-94)； I- {4' - [3-甲基-4- ((E) -4-苯基-丁 -I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-95)； I- [4' - (4-異丁基硫基甲基-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-96)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[l-(l-苯基-乙基氨甲?；?-乙基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-97)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[(2-甲基-2-苯基-丙?；被?-甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-98)； I-{4 ' -[4-((S)-茚滿-I-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-99)； 1-(4' -{3-甲基-4-[(2-苯氧基-丙?；被?-甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-100)； (1-(4' -[3-甲基-4-((Z) -4-苯基-丁 -I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-101)； (1-(4' -[3-甲基-4-((E) -4-苯基-丁 -I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-102)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[((R)-2-苯基-丙基氨基)-甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-103)； 1-[4，-(4-{[乙基_((R)-2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-104)； 1-[4/ -(3-甲基-4-{2-[(R)_甲基-(I-苯基-乙基)_氨甲?；鵠-乙基}_異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-105)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[2-(l-甲基-I-苯基-乙基氨甲?；?_乙基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-106)；1-(4 ' -{4-[3-(I, 3- 二氫-異吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-107)； [4' -(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酸(化合物1-108)； {4/ -[3-甲基-4-(2-苯基-乙磺酰基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸(化合物1-109)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (4-苯基-戊-I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-110)； I-(4 ' -{4-[4-(4-異丙基-苯基)-3-甲基-丁 -I-烯基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-111)； 1-{4/ -[3-甲基-4-((Z) -4-苯基-戊-I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-112)； 1-{4/ -[3-甲基-4-((E) -4-苯基-戊-I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-113)； 1-{4/ -[4- (3-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-114)； 1-{4' -[4-((E)-l-羥基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-115)； 1-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-116)； 1-(4/ _{4-[2-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨甲?；?-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-117)； 1-[4/ -(3-甲基-4-{2-[甲基-(I-甲基-I-苯基-乙基)-氨甲?；鵠-乙基}_異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-118)； 1-(4/ _{4-[2-(環(huán)丙基甲基-甲基-氨甲?；?-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-119); 1-{4' -[3-甲基-4-(2-氧代-2-苯基-乙基硫基甲基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-120)； 1-{4' -[4-(2-羥基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-121)； 2-[4'-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異惡唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-丁酸(化合物 1-122)； 2~[4f -(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-丙酸(化合物 1-123)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (4-苯基-丁?；?-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-124)； {I-[4' - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙基}-乙酸(化合物1-125)；I-{4 ' -[4-(1-羥基-I-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)、苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-126) 1-(4/ _{4-[2-(環(huán)丙基-甲基-氨甲?；?-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-127)； (反式)-2-{4 ' -[3-甲基-4-(4-苯基-丁 -I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-128)； (順式)-2-{4 ' -[3-甲基-4-(4-苯基-丁 -I-烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-129)； (反式)-2- [4' - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-130)； (順式)-2- [4' - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-131)； 1-{4/-[4-(3-芐基氨基-2-羥基-丙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-132)； 2-甲基-2-[4'-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-丙酸(化合物1-133)； 1-[4' -(4-{2-[羥基亞基]-4_苯基-丁基}-3_甲基-異噁唑-5-基)_聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-134)； (1R,2S) -2-{4 ; -[4-(2，2_ 二氟-4-苯基-丁基)_3_ 甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-135)； 2-{4/- [4- (2，2- 二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯_4_基}-丙酸(化合物1-136)； 3-甲基-2-[4'-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-丁酸(化合物1-137)； 1-(4/ _{4-[3-(乙?；?芐基-氨基)-2-羥基-丙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-138)； 1-(4/ _{4-[3-(芐基-甲磺?；?氨基)_丙烯基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-139)； (1-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-140)； 1-{4/ -[4-(2-芐基氨基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-141)； I-(4 ' -{4-[2-(乙?；?芐基-氨基)_乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-142)； 1-(4/-{4-[2-(芐基-甲磺?；?氨基)_乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-143)； (順式)-2-{4丨-[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-144)； 2-[4'-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)_聯(lián)苯-4-基]-3-苯基-丙酸(化合物1-145)；1-{4/ -[4-(2-芐基氨基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-146)； 1-{4/ -[4-(1-乙氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-147)； 1-{4/ -[4-(1-甲氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-148)； (順式)-2- [4' - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-149)； (順式)-2- [4' - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體B)(化合物1-150)； 1-{4/ _[4-(3，3-二甲基-丁基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-151)； I-[4' -(4-羥基甲基-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物 1-152)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-153)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_丙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-154)； 1-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-155)； 1-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體B)(化合物1-156)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (3-苯基-丙?；?-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-157)； I-{4丨-[4-((E)-I-羥基-3-苯基-烯丙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-158)； 1-{4/ -[4-(1-羥基-3-苯基-丙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-159)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)_丙?；鵠-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-160)； I-(4丨-{4-[(E)-I-羥基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-161)； 1-(4/ - {4-[I-羥基-3- (3-三氟甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-162)； 1-(4' -{4-[1_羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-163)； 1-{4/ -[4-(I-羥基-4-間甲苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-164)； (4' -{4-[3-(3_氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物1-165)； 1-{4/ -[4-(1-羥基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-166)； 1-{4/ -[4-(2-芐基硫基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-167)； 1-(4' -{4-[1_羥基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-168)； 1-(4'-{4-[1_羥基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-169)； {4/ -[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸(化合物1-170)； 2-(4;-{4-[1_羥基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丁酸(化合物1-171)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-172)； 1-{4/ -[4-(2-芐基氧基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-173)；14'羥基_4_苯基-丁基)_3_甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯_4_基;乙酸(對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-174)； (1-{4/ -[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-175)； (1-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-176)； (1-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(對(duì)映異構(gòu)體B)(化合物1-177)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-178)； I-{4 ' -[4-(1-羥基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-179)； 1-{4/ -[4-(1-羥基-2，2- 二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-180)； (4' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物1-181)； (4' -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物1-182)； [1-(4，-{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-183)； [1-(4' -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-184)；[1-(4' -{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-185)； 1-{4/ -[4-(1,1-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-186)； 1-(4/- {4-[I-羥基-2-(⑶-茚滿-I-基氨基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-187)； 2-{4/- [4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基} -3-苯基-丙酸(化合物1-188)； 1-{4/ -[4-(I-芐基氨基-2-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-189)； 1-{4/ -[4-(2-氨基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-190)； 3-[4/-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-丙酸(化合物 1-191)； 3-(4 ' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_丙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物1-192)； 3-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物1-193)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(4-甲基-吡唑-I-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-194)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-195)； 1-{4/ -[4- (4-溴-吡唑-I-基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-196)； 3-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-丙酸(化合物1-197)； 1-{4/ -[4-(2-芐基氧基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-198)； 1-{4/ -[4-(2-芐基氧基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體B)(化合物1-199)； 3-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-3-基}-丙酸(化合物1-200)； 3-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-2-基}-丙酸(化合物1-201)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基甲亞磺?；?乙酰基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-202)； 1-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-2-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-203)； (1-{4 ' -[4-(1，5_ 二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-204)； I-{4 ' -[4-(1,5- 二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-205)； (1-{4/ -[3-甲基-4-(1-萘-2-基-乙基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-206)； (1-{4/ -[4-(1-羥基-5-苯基-戊基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-207)； [1-(4' -{4-[5-(3，4_ 二氯-苯基)-1-羥基-戊基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-208)； I-(4丨-{4-[(S)-l-羥基-2-((R)-l-苯基-乙氧基)-乙基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-209)； 1-(4/ - {4- [3- (4-甲氧基-苯基)-I-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-210)； [I-(4' -{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-I-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-211)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-212)； (1-{4/ -[4-(1,3- 二苯基-丙基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-213)； 1-{4/ -[4-(1, 3- 二苯基-丙基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-214)； (順式)-2- {4丨-[4- ((R) -2-芐基氧基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-215)； (順式)-2- {4丨-[4-(⑶-2-芐基氧基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-216)； (順式)-2- {4丨-[4-(⑶-2-芐基氧基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體B)(化合物1-217)； [1-(4' -{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-218)； [1-(4，-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-219)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-220)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體B)(化合物1-221)； [1-(4' -{4-[3-(2_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-222)； 1-(4/ -{4-[3-(2_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-223)；、1-(4' -{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-224)； I-(4 ' -{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-225)； (1-{4/ -[3-甲基-4-(I-甲基-戊-4-烯基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-226)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(I-甲基-戊-4-烯基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-227)； {4/ -[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-2-基}-乙酸(化合物1-228)； (1-{4 ' -[4-(4-羥基-I-甲基-丁基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-229)； 1-{4/ -[4-(4-羥基-I-甲基-丁基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-230)； 14' -[4_(4_羥基甲基-丁基氨基)_3_甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯_2_基；乙酸(化合物1-231)； {4/ -[4-(3-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基-I-甲基-丙基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-2-基}-乙酸(化合物1-232)； (1-{4/ -[4-(3-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基-I-甲基-丙基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-233)； 3-(4 ' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_丙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-234)； 3-(4 ' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_丙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(對(duì)映異構(gòu)體B)(化合物1-235)； [I- (4' - {4-[2- (4-甲氧基-苯基)-I-甲基-乙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-236)； I- (4' - {4- [2- (4-甲氧基-苯基)-I-甲基-乙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-237)； (4' -{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-2-基)-乙酸(化合物1-238)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-239)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體B)(化合物1-240)； (4' - {4- [I-羥基-2- (3-三氟甲基-芐基氧基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物1-241)； 3-(4丨-{4-[1-羥基-2-(3-三氟甲基-芐基氧基)_乙基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物1-242)；I-(4 '羥基-2-(3-三氟甲基-芐基氧基)_乙基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-243)； [1-(4丨-{4-[1_羥基-2-(3-三氟甲基-芐基氧基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-244)； 4-{4/ - [4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基} -4-氧代-丁酸(化合物1-245)； (1-{4' -[4-(1-羥基-3-甲基-3-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-246)； [1-(4' -{4-[I-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-247)； I-{4 ' -[4-(1-羥基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-248)； I-{4 / -[4-(羥基-苯乙基氨甲?；?甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-249)； 1-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基甲基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-250)； 1-{4/ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-3-基甲基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-251)； 1-{4/ -[4-(芐基氨甲?；?羥基-甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-252)； I-(4丨-{4-[羥基-((R)-I-苯基-乙基氨甲酰基)_甲基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-253)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-254)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體B)(化合物1-255)； (1-{4 ' -[4-(1-乙酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-256)； 1-{4' -[4-(1-甲磺酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-257)； 1-(4/ -{4-[(芐基-甲基-氨甲?；?-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-258)； I-{4 ' -[3-甲基-4-((E)-2-苯基甲磺酰基-乙烯基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-259)； I-{4 ' -[4-(1-羥基-4-吡啶-3-基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-260)； I-{4 ' -[4-(1-羥基-4-吡啶-4-基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-261)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[(E)-2-(苯基甲亞磺?；?-乙烯基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-262)；1-(4' -{3-甲基-4-[(E)-2-(苯基甲亞磺酰基)-乙烯基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(對(duì)映異構(gòu)體B)(化合物1-263) I-(4 ' -{4-[2，2_ 二氟-4-(4-氟-苯基)-1-羥基-丁基]_3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-264)； I-(4 ' -{4-[1_羥基-2-(3-三氟甲基-芐基硫基)_乙基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-265)； (4, - {4- [I-羥基-2- (3-三氟甲基-芐基硫基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物1-266)； 1-(4/ -{3-甲基_4-[甲基-(I-甲基-3-苯基-丙基)-氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-267)； I-(4 ' -{4-[2，2_ 二氟-I-羥基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-268)； I-{4 ' -[4-((S)-2-芐基硫基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-269)； I-{4 ' -[3-甲基-4-(l，2，3，4-四氫-萘_2_基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-270)； 1-{4/ - [4-(茚滿-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-271)； {4丨_[4-((S)-2-芐基硫基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸(化合物1-272)； 3-{4丨-[4-((S)-2-芐基硫基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-丙酸(化合物1-273)； 3-(4/ -{4-[ (S)-I-羥基-2-(3-三氟甲基-芐基硫基)-乙基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物1-274)； I-{4 ' -[4-(2-叔丁基硫基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-275)； I-(4 ' - {4- [I-輕基-2-(2,2,2- 二氣-乙基硫基)-乙基]_3-甲基-異A惡唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-276)； 1-{4/ -[4-(I-羥基-2-苯基硫基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-277)； 1-{4' -[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基硫基-乙基氨基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-278)； I-{4 ' -[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-279)； 1-{4/ - [3-甲基-4-(喹啉-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-280)； 1-{4/ -[4-(I-乙基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-281)； 1-{4/ -[4-(2-羥基-I-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(非對(duì)映異構(gòu)體A)(化合物1-282)； 1-{4/ -[4-(2-羥基-I-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(非對(duì)映異構(gòu)體B)(化合物1-283)； 1-{4/ -[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-284)； 1-{4' -[4-(1，3_ 二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-285)； (1-{4/ -[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-286)； (1-{4' -[4-(1，3_ 二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-287)； 1-{4/ -[3-甲基-4-((Ε)-1-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-288)； 1-{4/ -[4-(1-羥基-3，3- 二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-289)； 1-{4/ - [3-甲基-4-(吡啶-3-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-290)； 1-{4/ -[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-291)； 1-{4/ -[4- (3-溴-苯甲酰基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-292)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(6-丙氧基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-293)； 1-{4/ -[4-(6-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-294)； 1-{4/ -[4-(6-丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-295)； 1-{4/ - [3-甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-296)； I-{4 ' -[4-(6-異丙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-297)； 6-{5-[4' -(I-羧基-環(huán)丙基)-聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-異噁唑-4-基氨基}-吡啶一2-羧酸(化合物1-298)； I- (4' - {4-[6- (2- 二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-299)； 1-(4/ -{4-[6-(2，2_ 二甲基-丙基氨甲?；?-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-300)； I-{4 ! -[4-(6-叔丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-301)；、1-{4/ -[4-(6-羥基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-302)； I-{4 ' -[4-(6-十二烷基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-303)； 1-{4/ -[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-304)； 4' _[4-(芐基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-3-羧酸(化合物 1-305)； {1-W - (5-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-3-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙基}-乙酸(化合物1-306)； (4，-{3-甲基-4-[(S)-l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙炔酸(化合物1-307)； 1-(4/ -{4-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-308)； 1-{4/ -[4-(6-異丙氧基-I-氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-309)； I-{4 ' -[4-(5-異丙氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-310)； 1-{4/ -[4-(6-乙?；?吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-311)； I-{4 ' -[4-(6-氨甲?；?吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-312)； 1-{4/ -[4- (6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-313)； N-{l-[4/ -(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羰基}_甲磺酰胺(化合物2-1)； N-[l-(4' -{4-[(S)-l-羥基-2-((R)-l-苯基-乙氧基)-乙基]_3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羰基]-甲磺酰胺(化合物2-2)； N-(l-{4/ -[4-((S)-2-芐基氧基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-3)； N-磺?；谆被姿?S)-2-芐基氧基-I-{5-[4' -(I-甲磺?；被驶?環(huán)丙基)-聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-異噁唑-4-基}-乙基酯(化合物2-4)； 4-甲基-N-(l-{4' -[3-甲基-4-(3-對(duì)甲苯磺酰基-脲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙燒擬基)-苯橫酸胺(化合物2_5)； 環(huán)丙烷磺酸(1_{4' -[4-(3-環(huán)丙基磺酰基-脲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-酰胺(化合物2-6)； N-(I-{4 ; -[4-(1-羥基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-7)； N-(I-{4 ' -[4-(2,2- 二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-8)； N-(l-{4/ -[4-(2，2-二氟-I-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑_5_基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-9)； N-(l-{4/ -[4-((S)-2-芐基硫基-I-羥基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-10)； N- (I- {4' - [4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基- 異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-4_甲基-苯磺酰胺(化合物2-11)； 環(huán)丙烷磺酸(1_{4' -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙燒擬基)-酸胺(化合物2_12)； N-(l-{4/ -[4-(1-羥基-2-間甲苯基硫基-乙基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-13)； N-[I-(4 ' -{4-[1-羥基-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙基]-3_甲基-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)_環(huán)丙烷羰基]-甲磺酰胺(化合物2-14)； N-磺?；谆被姿酙-(5-{4' -[1-(2-甲磺?；被?2-氧代-乙基)-環(huán)丙基]-聯(lián)苯-4-基} -3-甲基-異噁唑-4-基)-4-苯基-丁基酯(化合物2-15)； N-[2-(I-{4 ’ -[4-(1-羥基-4-苯基-丁基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙?；鵠-甲磺酰胺(化合物2-16)； 或其藥用鹽。
23.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物其藥用鹽。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制為用于靜脈注射、皮下注射、口服給藥、吸入給藥、鼻腔給藥、局部給藥、眼部給藥或耳部給藥。
25.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑、丸劑、膠囊、液體劑、吸入劑、鼻腔噴霧溶液劑、栓劑、混懸劑、凝膠劑、膠體劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、軟膏劑、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。
26.在哺乳動(dòng)物中抑制LPA的生理活性的方法，包括向有此需要的所述哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
27.在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防LPA-依賴性或LPA-介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括向有此需要的所述哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述LPA-依賴性或LPA-介導(dǎo)的疾病或病癥選自肺纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎病、肝纖維化、皮膚纖維化、腸纖維化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨癌、結(jié)腸癌、腸癌、頭頸癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、癌癥性疼痛、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纖維化、與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、膠原血管病、動(dòng)脈粥樣硬化、雷諾現(xiàn)象征或神經(jīng)性疼痛。
29.在哺乳動(dòng)物的組織中控制LPA受體激活的方法，包括向哺乳動(dòng)物給予權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物。
30.權(quán)利要求29的方法，其中哺乳動(dòng)物組織中的LPA受體激活導(dǎo)致纖維化。
31.在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防纖維化的方法，包括向有此需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述纖維化包括肺纖維化，腎纖維化，肝纖維化或皮膚纖維化。
33.控制哺乳動(dòng)物組織中細(xì)胞、纖連蛋白、膠原或增加的成纖維細(xì)胞募集的異常累積或激活的方法，包括向哺乳動(dòng)物給予權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中組織中的所述細(xì)胞、纖連蛋白、膠原或增加的成纖維細(xì)胞募集的異常累積或激活導(dǎo)致纖維化。
35.權(quán)利要求26-34中任一項(xiàng)的方法包括向所述哺乳動(dòng)物給予一種或多種額外的治療活性藥物，所述治療活性藥物選自皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、抗癌藥、抗炎藥、趨化因子受體拮抗劑、支氣管擴(kuò)張藥、白三烯受體拮抗劑、白三烯形成抑制劑、單酰甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1抑制劑、磷脂酶A2抑制劑和溶血磷脂酶D(IysoPLD)抑制劑、自分泌運(yùn)動(dòng)因子抑制劑、解充血藥、抗組胺藥、粘液溶解藥、抗膽堿能藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥和β -2激動(dòng)劑。
全文摘要
本申請(qǐng)描述為溶血磷脂酸受體拮抗劑的化合物。本申請(qǐng)還描述包含本申請(qǐng)描述的化合物的藥物組合物和藥物以及用所述拮抗劑單獨(dú)或與其它化合物聯(lián)合治療LPA-依賴性或LPA-介導(dǎo)的病癥或疾病的方法。
文檔編號(hào)C07D261/08GK102639515SQ201080054659
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月1日
發(fā)明者B·A·斯特恩斯, B·王, D·沃爾科茨, H·R·科特, J·H·哈特欽森, J·M·斯科特, J·M·阿魯達(dá), L·趙, N·S·斯托克, R·克拉克, T·J·塞德斯, Y·P·特隆格 申請(qǐng)人:艾米拉醫(yī)藥股份有限公司