專利名稱：Jak2抑制劑及其用于治療骨髓增生性疾病及癌癥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作抗癌/抗增殖藥物的新穎化合物。本發(fā)明還涉及使用所述化合物治療諸如癌癥等増殖性疾病的方法以及含有所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
由于在MPD患者中觀察到JAK-Mat信號傳導(dǎo)途徑的組成性激活，結(jié)果鼓勵人們努力識別治療骨髓增生性疾病的新途徑。具體而言，已在大多數(shù)PV(95%)、 ET (50-60% )及PMF (50-60% )患者中觀察到JAK2中殘基617處的單一纈氨酸突變?yōu)楸奖彼?JAK2-V617F)(表 2，Kralovics 等人，2005 ；Baxter 等人，2005 ；Tefferi 等人，2005)。 該V617F突變位于編碼假激酶結(jié)構(gòu)域的JAK2基因區(qū)域中，認(rèn)為所述假激酶結(jié)構(gòu)域起調(diào)控 JAK2酪氨酸激酶活性的自抑制結(jié)構(gòu)域作用。也以較低頻率(在PV及ET中小于5%)觀察到也導(dǎo)致組成性JAK2激酶活性的JAK2外顯子12的突變，且其與JAK2V617F損害相互排斥 (Pardanari等人，2007 ；Scott等人，2007)。JAK2為非受體酪氨酸激酶家族的ー員，該家族還包括JAKl、Tyk2及JAK3且起細(xì)胞因子受體信號傳導(dǎo)的介質(zhì)的作用(請參見Murray，2007 的綜述)。在細(xì)胞因子結(jié)合至其關(guān)聯(lián)受體(cognate receptor)后，受體結(jié)合的JAK家族成員被激活且磷酸化STAT (—種潛在的轉(zhuǎn)錄因子，其在JAK介導(dǎo)的磷酸化后經(jīng)歷ニ聚作用并易位至細(xì)胞核中以調(diào)控基因表達(dá)。遺傳及生物化學(xué)研究已證實了 JAK家族成員與單個細(xì)胞因子受體接合(engagement)的不同組合。例如，促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin) (EPO)、 血小板生成素(TPO)及粒細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)受體接合導(dǎo)致JAK2的主要激活以介導(dǎo)下游信號的傳導(dǎo)。與JAK2-V617F突變相關(guān)的MPD病理生理一致，這些細(xì)胞因子促進(jìn)分別為PV、ET及PMF基礎(chǔ)的細(xì)胞類型的分化及擴增。與其它遺傳激活事件不同，JAK2-V617F的表達(dá)不足以在基于細(xì)胞的模型系統(tǒng)中促進(jìn)轉(zhuǎn)化，且已被證明需要I型細(xì)胞因子受體的共表達(dá)，這突出了 JAK-細(xì)胞因子受體相互作用的重要功能性協(xié)同依賴性(co-cbpendence) (Lu 等人，2005)。令人感興趣的是，已在患有JAK2-V617F陰性PMF及ET的MPD患者(分別為 5%及1%)中識別出TPO受體中的激活突變(MPL，殘基515處色氨酸被亮氨酸取代)，導(dǎo)致組成性JAK2-Mat激活(Pikman等人，2006)。所述觀察結(jié)果表明，JAK-Stat信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過在MPD中在所述途徑中的多個點處以相互排斥的方式突變而激活，且暗示在JAK2-V617F 及MPL-W515L陰性MPD中可能存在其它途徑突變。大鼠動物模型出現(xiàn)了 JAK2信號傳導(dǎo)為1 ㈠MPD驅(qū)動者的重要證據(jù)，其中 JAK2-V617F突變體信號傳導(dǎo)在造血干細(xì)胞室中重構(gòu)。數(shù)個實驗室已證實，將JAK2-V617F 病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)(viral transduction)至小鼠骨髄中且隨后再移植至受體小鼠中可重構(gòu)人類 MPD 的數(shù)個方面(Wernig 等人，2006 ；Lacout 等人，2006 ；Bumm 等人，2006 ；Zaeleskas 等人， 2006)。這些特征包括血細(xì)胞比容升高、由髓外血細(xì)胞生成造成的脾腫大、粒細(xì)胞增多及骨髓纖維化，所有這些特征也都在真性紅細(xì)胞增多癥中出現(xiàn)。令人感興趣的是，與人類病癥不同，在這些鼠科動物模型中未觀察到血小板增多，且表明血小板增多可歸因于促使血小板擴增的次級遺傳事件(Wernig等人，2006)。大鼠骨髄中TPO受體突變(MPL-W515L)的類似重構(gòu)所導(dǎo)致的骨髓增生性疾病的發(fā)作比JAK2-V617F動物更為快速，這暗示了包括脾腫大、 肝腫大及骨髓網(wǎng)狀纖維化的原發(fā)性骨髓纖維化(Pikman等人，2006)。與JAK2-V617F模型還不同的是，表達(dá)MPL-W515L的小鼠表現(xiàn)出明顯的血小板增多，這或許表明在該譜系擴增中受體激活比JAK2-V617的功能更突出。雖然如此，所述觀察結(jié)果共同強調(diào)MPL-W515L及 JAK2-V617F 二者作為構(gòu)成人類MPD進(jìn)展的基礎(chǔ)的驅(qū)動突變的作用。MPD遺傳基礎(chǔ)的ー個重要問題是除JAK2及MPL外推動疾病進(jìn)展的其它遺傳事件的作用。數(shù)個證據(jù)表明在MPD疾病進(jìn)展中存在其它遺傳改變。事實上，在MPD患者中經(jīng)常發(fā)生有絲分裂重組以產(chǎn)生兩種JAK2-V617F等位基因，這表明選擇與突變激酶純合的細(xì)胞克隆體(Levine等人，2005)。就此而言，重要的是開發(fā)條件JAK2-V617F基因敲入動物并測定純合對雜合JAK2-V617F負(fù)荷(burden)的表型結(jié)果。另外，有證據(jù)表明，在ー些MPD患者中遺傳種系等位基因傾向于且易于使患者獲得JAK2-V617F (Goerttler等人，2005 ；Levine等人，2006)以及缺失染色體區(qū)域20q。盡管在臨床上以中等程度觀察到MPD轉(zhuǎn)化的AML，且在白血病中觀察到激活JAK染色體易位，但流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明JAK2-V617F在該背景下為遺傳驅(qū)動者是可疑的，此表明完全白血病轉(zhuǎn)化需要其它遺傳改變(Theocharides等人，2007)。 盡管存在所述觀察結(jié)果，但是使用小分子抑制劑抑制JAK2足以在臨床前動物模型中調(diào)節(jié)疾病進(jìn)展，這說明JAK2激活足以保持MPD (Paradani等人，2007)。重要的是識別這些額外的遺傳改變并破譯所述遺傳改變在JAK2-V617F及MPL-W515L背景下如何促使PV、ET及PMF 疾病進(jìn)展。同樣重要的是實施途徑以確定其它JAK2途徑組成部分(component)在與獲得 JAK2-V617F、JAK2外顯子12或MPL-W515L突變無關(guān)的MPD患者中是否突變。專利公開文本W(wǎng)02006/122137披露了可用作IKK抑制劑的化合物。實施例第A171
號披露具有下式的化合物
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥用鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥用鹽， 其中X為乙基； Y為甲基；且 R為
3.權(quán)利要求2的化合物， 其中 R為
4.權(quán)利要求2 其中 R為R1的化合物，R為
5.權(quán)利要求2的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥用鹽， 其中
6.權(quán)利要求2的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥用鹽， 其中
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1為經(jīng)0-3個Re取代的Cp6烷基；且R2為 Cト6 PJC^ro
8.藥物組合物，其包含藥用載體和一種或多種權(quán)利要求1-7中任ー項的化合物或其藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求1-7中任ー項的化合物或其藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，用于治療。
10.權(quán)利要求1-7中任ー項的化合物或其藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體在制備用于治療増殖性疾病或癌癥的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求10的化合物用途，其中所述癌癥選自實體瘤包括胰腺癌、前列腺癌、肺癌、頭頸癌、乳癌、結(jié)腸癌、卵巣癌和胃癌、多發(fā)性骨髄瘤、黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、全身性肥大細(xì)胞增多癥及血液惡性腫瘤例如急性髓細(xì)胞性白血病(包括頑固性急性髓性白血病)及急性淋巴性白血病。
12.權(quán)利要求10的用途，其中所述骨髓增生性疾病為真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板減少或原發(fā)性骨髓纖維化。
13.權(quán)利要求1的ー種或多種化合物，其為在哺乳動物中治療骨髓增生性疾病或癌癥的活性剤。
14.權(quán)利要求13的作為活性劑治療癌癥的ー種或多種化合物，其中所述癌癥選自實體瘤包括胰腺癌、前列腺癌、肺癌、頭頸癌、乳癌、結(jié)腸癌、卵巣癌和胃癌、多發(fā)性骨髄瘤、黒色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、全身性肥大細(xì)胞增多癥及血液惡性腫瘤例如急性髓細(xì)胞性白血病(包括頑固性急性髓性白血病)及急性淋巴性白血病。
15.權(quán)利要求13的作為活性劑治療癌癥的ー種或多種化合物，其中所述骨髓增生性疾病為真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板減少或原發(fā)性骨髓纖維化。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥用鹽。所述式(I)化合物抑制JAK2的酪氨酸激酶活性，從而使其可用作用于治療癌癥及其它疾病的抗增殖藥物。
文檔編號C07D471/14GK102596954SQ201080049628
公開日2012年7月18日 申請日期2010年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月3日
發(fā)明者A.V.普倫戴爾, A.哈特, G.施羅德, J.W.格雷賓斯基, J.英格里姆, 萬洪和 申請人:百時美施貴寶公司