專利名稱：雙環(huán)雜環(huán)及其作為ccr2受體拮抗劑的用途的制作方法
雙環(huán)雜環(huán)及其作為CCR2受體拮抗劑的用途本發(fā)明涉及式(I)的新的雙環(huán)化合物，
權(quán)利要求
1. ー種式(I)化合物其中A 是芳基，雜芳基，芳基甲基或雜芳基甲基，其中所述的環(huán)任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，芳基，雜芳基，CV6烷基，鹵代CV6烷基，CV6烷氧基和鹵代 (V6烷氧基；E 是CH2或0 ；F 是 CH2, 0，N(R8)，S，SO 或 SO2 ；G 是單鍵，CH2或CH2CH2,條件是當(dāng)E是0時(shí)，則F不是0，S，SO或SO2 ； L 是鍵，NH-C ( = 0)，NH-C ( = S)或 CH = CH-C ( = 0)； R1，R2和R3彼此獨(dú)立地選自 -氫，-C1^6烷基，所述Cp6烷基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基，CV6 烷氧基，羧基，氨基甲?；?，單或ニ -Cp6烷基取代的氨基羰基和Cp6烷氧基羰基，芳基和雜芳基，其中所述雜芳基和芳基環(huán)任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素， C1^6烷基，鹵代CV6烷基，Cp6烷氧基和鹵代CV6烷氧基， -c3_7環(huán)烷基，或 -芳基；R4和R5彼此獨(dú)立地選自-氫，-C1^6烷基，所述CV6烷基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氨基，羥基，羧基，氨基甲?；瑔位颔?-Cp6烷基取代的氨基羰基和Cp6烷氧基羰基，或-c3_7環(huán)烷基，所述C3_7環(huán)烷基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氨基， 羥基，羧基，氨基甲酰基，單或ニ -Cp6烷基取代的氨基羰基和Cp6烷氧基羰基；或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成C3_7環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述C3_7環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C^4烷基，鹵代Cp4烷基和鹵素； R6和R7彼此獨(dú)立地選自 _しト6仏基，し3-6 烯基， し3-6 炔基，-羥基C2-6仏基， し1-6 烷氧基 C2-6 PJC^r y-c3_7環(huán)烷基，所述C3_7環(huán)烷基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自Rd， _C3_7環(huán)烷基Cp6烷基，其中所述環(huán)烷基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自Rd，-C7_10雙環(huán)烷基，-苯基CV3烷基，其中所述苯基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自Rd，-雜芳基C1—3烷基，其中所述雜芳基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自Rd，-雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自Rd，或 -雜環(huán)基CV6烷基，其中所述雜環(huán)基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自Rd;或R6和R7與它們連接的氮原子一起形成任選被1至3個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，所述取代基獨(dú)立地選自Rd，并且其中所述由R6和R7形成的雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一任選被羰基或SO2 代替；和/或所述由R6和R7形成的雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一也是另ー個(gè)環(huán)的環(huán)碳原子，所述另ー個(gè)環(huán)是C3_7環(huán)烷基或雜環(huán)基，其任選被Cp6烷基取代，并且其中所述C3_7環(huán)烷基或雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子任選被羰基代替； R8 是氫，Cト6 烷基，C ( = 0) R9，S (O2) R9 ； R9是CV6烷基或C3_7環(huán)烷基；V是C"亞烷基，其中每個(gè)碳原子任選被ー個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選_ -羥基， _Cト6知基， -Cp6烷氧基，-羥基- _レ 1-6 ，し1-6 烷氧基--鹵素，或 -鹵代ら6烷基； W 是鍵，CH2_C( = 0)； η 是0或1 ；Rd是羥基，氰基，NRaRb,鹵素，C1^6烷基，鹵代Cp6烷基，羥基CV6烷基，C1^6烷氧基，CV6 烷氧基 Cp6 烷基，C3_7 環(huán)烷基，C1^6 烷氧基羰基，?；?C (0) NRaRb，-NRa-C (0) -Rb, -NRa-C (0) -0 Rb, -NRa-C (0) -NRb，-NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC (0) NRaRb, -OC (0) ORa, C ト6 燒基磺酰基，C ト6 烷基亞磺?；?，C1^6烷硫基，苯基，苯基CV3烷基，雜芳基，雜芳基Ch烷基和雜環(huán)基，并且所述苯基和所述苯基らぅ烷基的苯基，所述雜芳基和所述雜芳基Ch烷基的雜芳基，以及所述雜環(huán)基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基，氰基，NRaRb,鹵素，ら6烷基，鹵代ら6烷基，羥基ら6烷基，CV6烷氧基羰基，?；?，-C (0) NRaRb，-NRa-C (0) -Rb, -NRa-C (0 )-ORb, -NRa-C (0) -NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC (0) NRaRb, -OC (0) ORa, C ト6 烷基磺?；?， CV6烷基亞磺?；虲V6烷硫基，并且所述雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子任選被羰基代替； R% Rb和Re獨(dú)立地為氫或ら6烷基； 或其前藥或藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是苯基或萘基，其中所述苯基和所述萘基任選被1 至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素，鹵代C^6烷基，鹵代Cp6烷氧基和芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任ー項(xiàng)的化合物，其中A是被ー個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基， 所述取代基選自鹵素原子和三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任ー項(xiàng)的化合物，其中A是被ー個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基， 所述取代基獨(dú)立地選自氯，氟和三氟甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任ー項(xiàng)的化合物，其中A是3-氟-苯基，3-氯-4-三氟甲基-苯基或3，4-ニ氯苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任ー項(xiàng)的化合物，其中R6和R7與它們連接的氮原子一起形成任選被1至3個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，C1^6烷基和羥基Cp6烷基；和/或由R6和R7形成的雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一也是另ー個(gè)環(huán)的環(huán)碳原子，所述另ー個(gè)環(huán)是C3_7環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任ー項(xiàng)的化合物，其中R6和R7與它們連接的氮原子一起形成哌啶基或吡咯烷基，并且所述哌啶基和吡咯烷基任選被ー個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，C1^6烷基和羥基ら6烷基，和/或所述由R6和R7形成的哌啶基和吡咯烷基的環(huán)碳原子之一也被C3_7環(huán)烷基環(huán)共享。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任ー項(xiàng)的化合物，其中R6和R7與它們連接的氮原子一起形成 6-氮雜-螺[2，5]辛-6-基，5-氮雜-螺[2. 5]辛-5-基，7-氮雜-螺[3. 5]壬-7-基， 8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-基，1，8_ ニ氮雜-螺[4. 5]癸-8-基，1,3,8-三氮雜-螺[4. 5] 癸-8-基，2，8-ニ氮雜-螺[4. 5]癸-8-基，1-氧雜-3，8-ニ氮雜-螺[4. 5]癸-8-基， 1-氧雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-基，2-氧雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-基，2-氧雜-7-氮雜-螺[3. 5]壬-7-基，1-氧雜-7-氮雜-螺[3. 5]壬-7-基，9-氮雜-螺[5. 5] i^ 一烷-9-基，1-氧雜-4，9- ニ氮雜-螺[5. 5]十一烷-9-基，并且其中螺-雜環(huán)基環(huán)任選被1 至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基，氧代基，烷氧基，氟或CV6烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任ー項(xiàng)的化合物，其中R6和R7與它們連接的氮原子一起形成6-氮雜-螺[2，5]辛-6-基，其中螺-雜環(huán)基環(huán)任選被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氟，羥基或Cp6烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任ー項(xiàng)的化合物，其中R6和R7與它們連接的氮原子一起形成(S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2，5]辛-6-基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任ー項(xiàng)的化合物，其中η優(yōu)選是0。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任ー項(xiàng)的化合物，其中V是C"亞烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任ー項(xiàng)的化合物，其中が，妒，妒，爐和R5獨(dú)立地是氫或CV6
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任ー項(xiàng)的化合物，其中R4和R5中的一個(gè)是氫或Cp6烷基且另ー個(gè)是氫，并且R1和R3是氫且R2是氫或Cp6烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任ー項(xiàng)的化合物，其中R4或R5中的ー個(gè)是甲基且另ー個(gè)是氫，并且R^R2和R3是氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任ー項(xiàng)的化合物，其中L是NH-C(= 0)或CH = CH-C(=0)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任ー項(xiàng)的化合物，其中L是NH-C(= 0)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任ー項(xiàng)的化合物，其中E和F獨(dú)立地是0或CH2,條件是當(dāng)E是0時(shí)則F不是0。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任ー項(xiàng)的化合物，其中G是單鍵或CH2。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任ー項(xiàng)的化合物，其中R4是甲基，R1,R2, R3和R5是氧，其中L是NHC ( = 0)，V是C"亞烷基，并且R6和R7與它們連接的氮原子一起形成⑶_4_羥基-6-氮雜-螺[2，5]辛-6-基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其選自(3S，6S，8aS)-3-[2-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氫-噁唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-ニ氯-苯基)-酰胺，(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氫-噁唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-ニ氯-苯基)-酰胺，(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氫-噁唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，(4S，7 -4-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基甲基)-7-甲基-6-氧代-六氫-吡嗪并[2，l-b][l，3]噁嗪-8-甲酸(3，4-ニ氯-苯基)-酰胺，(4S, 7S，9aR) -4-[2-((S) -4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氫-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-8-甲酸(3，4-ニ氯-苯基)-酰胺，(4S, 7S，9aR) -4-[2-((S) -4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氫-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-8-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，(3S，6R，8aS)-6-[2-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-ニ氯-苯基)-酰胺，(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氫-噁唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-ニ氯-苯基)-酰胺，(3S，6R，8aS)-6-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，(4S, 7S，9aR) -4-[3-((S) -4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-7-甲基-6-氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c] [1，4]噁嗪-8-甲酸(3，4- ニ氯-苯基)-酰胺，(4S，7S，9aR)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((S)-4-羥基-6-氮雜螺[2. 5] 辛烷-6-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-6-氧代六氫吡嗪并[2，l-c] [1,4]噁嗪-8 (IH)-甲酰胺，(45，75，9&幻マ-(3，4-ニ氯苯基)-4バ2-(4，4-ニ氟-6-氮雜螺[2. 5]辛烷_(kāi)6_基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氫吡嗪并[2，l-c] [1,4]噁嗪-8 (IH)-甲酰胺，(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-八氫-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-ニ氯-苯基)-酰胺，(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-八氫-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，(3S，6R，9aS) -6-[2-((S) -4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氫-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-ニ氯-苯基)-酰胺，(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氫-吡啶并[l，2_a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺，(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氫-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I’ )化合物，
23.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I”)化合物，
24.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物。
25.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，所述治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防可用CCR2受體拮抗劑，CCR3受體拮抗劑或CCR5受體拮抗劑治療的疾病。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療可用CCR2受體拮抗劑， CCR3受體拮抗劑或CCR5受體拮抗劑治療的疾病。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中所述疾病是周圍動(dòng)脈閉塞疾病，臨界肢體缺血，易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者，不穩(wěn)定型心絞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，缺血再灌注損傷，卒中，心肌病，再狹窄，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病和糖尿病并發(fā)癥，糖尿病腎病，腸易激綜合征，局限性回腸炎，多發(fā)性硬化，神經(jīng)性疼痛，動(dòng)脈粥樣血栓形成和/或在糖尿病/臨界肢體缺血中的燒傷/潰瘍，或哮喘。
28.一種用于制備式(Ia)化合物的方法，
29.如上定義的本發(fā)明，尤其是關(guān)于新化合物、中間體、藥物、用途和方法的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型雙環(huán)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，其中A、L、E、F、G、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、V、W和n如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所定義。這些化合物是CCR2受體、CCR5受體和/或CCR3受體的拮抗劑并且可用作藥物。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102574858SQ201080044805
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月7日
發(fā)明者盧克·格林, 古伊多·哈特曼, 帕特里齊奧·馬太, 漢斯·P·梅爾基, 約翰尼斯.埃比, 阿爾弗雷德·賓格里 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司