專利名稱：一種n-(苯基甲基)丙酰胺衍生物的多種固體形態(tài)及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及拉科酰胺、固體形態(tài)的拉科酰胺以及制備拉科酰胺的方法。此外，本發(fā)明還涉及增加拉科酰胺旋光異構(gòu)體過量的方法。
背景技術(shù)：
拉科酰胺(化合物I)是國際上通常接受的對于(2/ )-2_(乙酰胺基)-3-甲氧基(苯基甲基)丙酰胺(亦稱O )-N-芐基-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酰胺)的命名，并且有一個經(jīng)驗分子式C13H18N2O3和分子量250. 30 g/mol [克/克分子]。
權(quán)利要求
1.拉科酰胺晶態(tài)III用X-射線粉末衍射模式表征，包括在6.5,8. 3、10. 3、12. 9、15. 6、 16. 5,17. 5,19. 5,21. 2,22. 5,24. 2,24. 9,27. 0 和 28. 5 度(士0. 2 度)處的特征峰(2 θ )。
2.拉科酰胺晶態(tài)III用紅外光譜表征，包括在3291，3087,2924，2876, 2806， 1635，1548，1455，1395，1370，1306，1276，1245，1221，1202，1138，977，945， 748，695，605, 546, 495，和 480CHT1 處的特性吸收譜帶。
3.拉科酰胺晶態(tài)III用由差示掃描量熱法測定的熔點表征，其熔點具有約143.4° C 的起始溫度和約145. 0° C的峰值溫度。
4.依照權(quán)利要求1-3的拉科酰胺晶態(tài)III在環(huán)境條件下基本上是穩(wěn)定的，可貯存至少 250天，基本上沒有觀察到多晶態(tài)的互變。
5.一種依照權(quán)利要求1-4制備拉科酰胺晶態(tài)III的方法，包括在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲惺覝叵禄蛟谠撊軇┗亓鳒囟认率估契０方Y(jié)晶。
6.一種依照權(quán)利要求5的方法，其中溶劑由組群中選出，而組群由乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲基乙基酮、乙醇、水和其混合物組成。
7.一種依照權(quán)利要求1-4制備拉科酰胺晶態(tài)III的方法，包括使拉科酰胺在乙腈中溶解，并添加庚烷作為逆溶劑，從而使拉科酰胺晶態(tài)III從溶液中沉淀。
8.一種多晶態(tài)的混合物，包括依照權(quán)利要求1-4的拉科酰胺晶態(tài)III和至少一種進一步結(jié)晶的拉科酰胺多晶態(tài)。
9.一種多晶態(tài)的混合物，包括依照權(quán)利要求1-4的拉科酰胺晶態(tài)III，結(jié)合一種或多種從組群中選出的拉科酰胺進一步結(jié)晶的多晶態(tài)物，組群由X-射線粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶態(tài) I 組成，包括在 8. 2,10. 3,12. 9,15. 6,16. 6,17. 6,19. 5,20. 8,21. 0,21. 4、 25.0,25.3,26. 1、27. 2、30. 7、31. 4、和 36. 6 度(士0. 2 度)處的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶態(tài)π用χ-射線粉末衍射模式表征，包括在5. 2,6. 6,8. 1,10. 6、10. 9、12. 5、15. 5、16. 1、 16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2,21. 5,22. 1,22. 5,23. 1,23. 8,24. 3,25. 7,27. 1、和 27. 6 度 (士0. 2度)處的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶態(tài)IV用X-射線粉末衍射模式表征，包括在9. 5、 14. 3、18. 6,20. 0,23. 3和25. 8度(士0. 2度)處的特征峰(29)；拉科酰胺晶態(tài)T用X-射線粉末衍射模式表征，包括在8. 2、12. 9、16. 5、19. 5和8度(士0. 2度)處的特征峰(2 θ )。
10.一種多晶態(tài)的混合物，包括依照權(quán)利要求1-4的拉科酰胺晶態(tài)III、連同用X-射線粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶態(tài)I，包括在8. 2、10. 3、12. 9、15. 6、16. 6、17. 6、19. 5、 20. 8,21. 0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4 和 36. 6 度(士0. 2 度)處的特征峰 (2Θ)。
11.依照權(quán)利要求9的一種多晶態(tài)混合物，其中適當(dāng)?shù)拇嬖谥亓考s20到80%的拉科酰胺晶態(tài)ΗΙ，剩余的百分比是一種或更多種的拉科酰胺晶態(tài)I、II、IV和Τ。
12.依照權(quán)利要求9-10的一種多晶態(tài)混合物，其中適當(dāng)?shù)拇嬖谥亓考s20到80%的拉科酰胺晶態(tài)III，剩余的百分比是拉科酰胺晶態(tài)I。
13.基本上非晶態(tài)的拉科酰胺，據(jù)此存在有混合物中的非晶態(tài)拉科酰胺，并帶有依照權(quán)利要求1-4的拉科酰胺晶態(tài)III ；選擇性地結(jié)合有一種或多種從組群中選出的拉科酰胺進一步的多晶型物，組群由用X-射線粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶態(tài)I組成，包括在8. 2、 10. 3,12. 9,15. 6,16. 6,17. 6,19. 5,20. 8,21. 0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4 和 36.6度(士0.2度)處的特征峰(2Θ)；拉科酰胺晶態(tài)II用X-射線粉末衍射模式表征，包括在 5. 2,6. 6,8. 1,10. 6,10. 9,12. 5,15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8，20. 5，21. 2，21. 5，22. 1，2 2. 5，23. 1，23. 8，24. 3，25. 7，27. 1 和 27. 6 度(士0. 2 度)處的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶態(tài) IV用X-射線粉末衍射模式表征，包括在9. 5、14. 3、18. 6、20. 0、23. 3和25. 8度(士0. 2度) 處的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶態(tài)T用X-射線粉末衍射模式表征，包括在8. 2、12. 9、16. 5、19.5和24. 8度(士0.2度)處的特征峰(2 θ )。
14.依照權(quán)利要求13的基本上非晶態(tài)的拉科酰胺，如同權(quán)利要求13中所定義的，包含重量少于40%的拉科酰胺結(jié)晶。
15.依照權(quán)利要求14的基本上非晶態(tài)的拉科酰胺，如權(quán)利要求13中所定義的，包含重量少于5%的拉科酰胺結(jié)晶。
16.非晶態(tài)的拉科酰胺，用

圖12中描繪的X-射線粉末衍射模式表征。
17.依照權(quán)利要求16的非晶態(tài)的拉科酰胺，在環(huán)境條件下基本上是穩(wěn)定的，可貯存至少250天。
18.依照權(quán)利要求16-17的非晶態(tài)拉科酰胺，處于多種拉科酰胺多晶型物之一的混合物中，多晶型物從組群中選出，而組群由依照權(quán)利要求1-4的拉科酰胺晶態(tài)III組成；拉科酰胺晶態(tài)I用X-射線粉末衍射模式表征，包括在8. 2、10. 3、12. 9、15. 6、16. 6、17. 6、19. 5、20.8,21. 0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4 和 36. 6 度(士0. 2 度)處的特征峰 (2Θ)；拉科酰胺晶態(tài)II用X-射線粉末衍射模式表征，包括在5. 2、6. 6、8. 1、10. 6、10. 9、 12. 5,15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2,21. 5,22. 1,22. 5,23. 1,23. 8,24. 3,25. 7、 27. 1和27. 6度(士 0. 2度)處的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶態(tài)IV用X-射線粉末衍射模式表征，包括在9. 5、14. 3、18. 6,20. 0,23. 3和25. 8度(士0. 2度)處的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶態(tài)T用X-射線粉末衍射模式表征，包括在8. 2、12. 9、16. 5、19. 5和對.8度(士0.2度) 處的特征峰(2 θ )。
19.依照權(quán)利要求13-15的基本上非晶態(tài)的拉科酰胺，其中非晶態(tài)的拉科酰胺依照權(quán)利要求16或權(quán)利要求17。
20.一種依照權(quán)利要求16-17制備非晶態(tài)拉科酰胺的方法，包括拉科酰胺水溶液的蒸發(fā)。
21.通過蒸發(fā)拉科酰胺的水溶液獲得的或可獲得的非晶態(tài)拉科酰胺。
22.—種以堆晶形式結(jié)晶的拉科酰胺對映異構(gòu)物的混合物。
23.—種以堆晶形式結(jié)晶的拉科酰胺對映異構(gòu)物的混合物，其中拉科酰胺以從組群中選出的拉科酰胺晶態(tài)存在，而組群由依照權(quán)利要求1-4的拉科酰胺晶態(tài)III組成；拉科酰胺晶態(tài)I用X-射線粉末衍射模式表征，包括在8. 2、10. 3、12. 9、15. 6、16. 6、17. 6、19. 5,20. 8、21.0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4 和 36. 6 度(士0. 2 度)處的特征峰(2 θ )； 拉科酰胺晶態(tài)II用X-射線粉末衍射模式表征，包括在5. 2,6. 6,8. 1,10. 6、10. 9、12. 5、 15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2,21. 5,22. 0,22. 5,23. 1,23. 8,24. 3,25. 7,27. 1 和 27.6度(士0.2度)處的特征峰(2Θ)；拉科酰胺晶態(tài)IV用X-射線粉末衍射模式表征，包括在9. 5、14. 3、18· 6、20· 0、23· 3和25. 8度(士0. 2度)處的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶態(tài)T 則用X-射線粉末衍射模式表征，包括在8. 2、12. 9、16. 5、19. 5和8度(士0. 2度)處的特征峰(2 θ )；以及上述的結(jié)晶形狀的混合物。
24.一種以堆晶形式結(jié)晶的拉科酰胺對映異構(gòu)物的混合物，其中拉科酰胺以拉科酰胺晶態(tài)III的形式存在，并依照權(quán)利要求1-4中的任何一個權(quán)利要求。
25.—種以堆晶形式結(jié)晶的拉科酰胺對映異構(gòu)物的混合物，其中拉科酰胺以拉科酰胺晶態(tài)I的形式存在，拉科酰胺晶態(tài)I用X-射線粉末衍射模式表征，包括在8. 2、10. 3、12. 9、 15. 6、16· 6、17· 6、19· 5、20· 8、21· 0、21· 4、25· 0、25· 3、26· 1、27· 2、30· 7、31· 4 和 36.6 度 (士0.2度)處的特征峰。
26.—種以堆晶形式結(jié)晶的拉科酰胺對映異構(gòu)物，其中拉科酰胺以拉科酰胺晶態(tài)II的形式存在，拉科酰胺晶態(tài)II用X-射線粉末衍射模式表征，包括在5. 2、6. 6、8. 1、10. 6、10. 9、 12. 5,15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2,21. 5,22. 1,22. 5,23. 1,23. 8,24. 3,25. 7、 27. 1和27. 6度(士0.2度)處的特征峰(2 θ )。
27.—種以堆晶形式結(jié)晶的拉科酰胺對映異構(gòu)物的混合物，其中拉科酰胺以依照權(quán)利要求1-4的拉科酰胺晶態(tài)III存在，連同用X-射線粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶態(tài)I， 包括在 8. 2,10. 3,12. 9,15. 6,16. 6,17. 6,19. 5,20. 8,21. 0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2、 30. 7,31. 4和36. 6度(士0. 2度)處的特征峰(2 θ )；拉科酰胺晶態(tài)II用X-射線粉末衍射模式表征，包括在 5. 2,6. 6,8. 1,10. 6,10. 9,12. 5,15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2、 21. 5,22. 1,22. 5,23. 1、23· 8、24· 3、25· 7、27· 1 和 27. 6 度(士0.2度)處的特征峰(2 θ )。
28.通過實現(xiàn)拉科酰胺對映異構(gòu)物混合物的直接結(jié)晶，來分離拉科酰胺(R)和(S)-對映異構(gòu)物的一種方法，結(jié)晶依照權(quán)利要求22-27，以堆晶形式實現(xiàn)。
29.一種制備對映異構(gòu)富集的拉科酰胺的方法，包括在對映異構(gòu)富集的拉科酰胺過飽和溶液中種晶，并將對映異構(gòu)富集的拉科酰胺恢復(fù)為直接從溶液中結(jié)晶的堆晶。
30.一種制備對映異構(gòu)富集的拉科酰胺的方法，該方法包括提供一種帶有差向異構(gòu)劑的拉科酰胺過飽和溶液，通過手性中心的差向異構(gòu)作用使對映異構(gòu)物產(chǎn)生相互轉(zhuǎn)化，并在帶有對映異構(gòu)富集的拉科酰胺過飽和溶液里種晶，將對映異構(gòu)富集的拉科酰胺恢復(fù)為直接從溶液結(jié)晶的堆晶。
31.一種依照權(quán)利要求30的方法，其中差向異構(gòu)劑由一種堿性催化劑組成。
32.—種在對映異構(gòu)富集的拉科酰胺中增加過量對映體的方法，該方法包括在對映異構(gòu)富集的拉科酰胺溶液中實現(xiàn)至少一種直接結(jié)晶，并將對映異構(gòu)進一步富集的拉科酰胺恢復(fù)為直接從溶液結(jié)晶的堆晶。
33.一種依照權(quán)利要求觀-32的方法，其中拉科酰胺作為依照權(quán)利要求1-4的拉科酰胺晶態(tài)III存在。
34.一種依照權(quán)利要求觀-32的方法，其中拉科酰胺作為用X-射線粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶態(tài) I 存在，包括在 8. 2,10. 3,12. 9,15. 6,16. 6,17. 6,19. 5,20. 8,21. 0,21. 4、 25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4、和 36. 6 度(士0. 2 度)處的特征峰(2 θ )。
35.一種依照權(quán)利要求觀-32的方法，其中拉科酰胺作為用X-射線粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶態(tài) II 存在，包括在 5. 2,6. 6,8. 1,10. 6、10. 9、12. 5、15. 5、16. 1,16. 8、17. 4、 17. 8、20· 5、21· 2、21· 5、22· 1,22. 5,23. 1、23· 8、24· 3、25· 7、27· 1 和 27. 6 度(士0. 2 度)處的特征峰(2Θ)。
36.一種權(quán)利要求觀-32的方法，其中拉科酰胺以如下形式存在依照權(quán)利要求1-4 的拉科酰胺晶態(tài)III和用X-射線粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶態(tài)I，包括在8. 2,10. 3、 12. 9,15. 6,16. 6,17. 6,19. 5,20. 8,21. 0,21. 4,25. 0,25. 3,26. 1,27. 2,30. 7,31. 4 和 36. 6(士0. 2度)處的特征峰(2 θ )，以及用X-射線粉末衍射模式表征的拉科酰胺晶態(tài)II，包括在 5. 2,6. 6,8. 1,10. 6,10. 9,12. 5,15. 5,16. 1,16. 8,17. 4,17. 8,20. 5,21. 2,21. 5,22. 1、 22. 5,23. 1、23. 8、24. 3、25. 7、27. 1 和 27. 6 度(士0.2 度)處的特征峰(2 θ )。
37.一種依照權(quán)利要求四-32的方法，其中通過外消旋拉科酰胺的傳統(tǒng)分解獲得上述對映異構(gòu)已富集的拉科酰胺。
38.一種依照權(quán)利要求四-32的方法，其中通過不對稱合成獲得上述對映異構(gòu)已富集的拉科酰胺。
39.一種依照權(quán)利要求四-32的方法，其中通過一種酶催化的分解過程獲得上述對映異構(gòu)已富集的拉科酰胺。
40.一種依照權(quán)利要求四-32的方法，其中上述對映異構(gòu)已富集的拉科酰胺已經(jīng)通過依照權(quán)利要求觀的方法獲得。
41.通過依照權(quán)利要求四-40的方法已獲得或可獲得的對映異構(gòu)富集的拉科酰胺。
42.一種以堆晶形式結(jié)晶的拉科酰胺對映異構(gòu)物混合物或從上述混合物獲得的對映異構(gòu)富集的拉科酰胺及可從乙酸乙酯結(jié)晶方式已獲得或可獲得的對映異構(gòu)富集的拉科酰胺。
43.一種依照權(quán)利要求四-40的方法，或依照權(quán)利要求41或42的對映異構(gòu)富集的拉科酰胺，其中對映異構(gòu)富集的拉科酰胺包括富集于(R)-對映異構(gòu)物的拉科酰胺。
44.一種方法或依照權(quán)利要求43的對映異構(gòu)富集的拉科酰胺，其中對映異構(gòu)富集的拉科酰胺包括拉科酰胺的(R)-對映異構(gòu)物，如同高壓液體色譜法％面積所測定的，拉科酰胺的(R)-對映異構(gòu)物以至少60%的過量對映異構(gòu)物存在。
45.一種方法或依照權(quán)利要求44的對映異構(gòu)富集的拉科酰胺，其中對映異構(gòu)富集的拉科酰胺包括拉科酰胺的(R)-對映異構(gòu)物，如同高壓液體色譜法％面積所測定的，拉科酰胺的(R)-對映異構(gòu)物以至少90%的過量對映異構(gòu)物存在。
46.一種方法或依照權(quán)利要求45的對映異構(gòu)富集的拉科酰胺，其中對映異構(gòu)富集的拉科酰胺包括拉科酰胺的(R)-對映異構(gòu)物，如同高壓液體色譜法％面積所測定的，拉科酰胺的(R)-對映異構(gòu)物以至少98%的過量對映異構(gòu)物存在。
47.一種方法或依照權(quán)利要求44-46的對映異構(gòu)富集的拉科酰胺，其中拉科酰胺的 (S)-對映異構(gòu)物以少于20%的數(shù)量存在，如同高壓液體色譜法％面積所測定的。
48.一種方法或依照權(quán)利要求47的對映異構(gòu)富集的拉科酰胺，其中拉科酰胺的 (S)-對映異構(gòu)物以少于5%的數(shù)量存在，如同高壓液體色譜法％面積所測定的。
49.一種方法或依照權(quán)利要求48的對映異構(gòu)富集的拉科酰胺，其中拉科酰胺的 (S)-對映異構(gòu)物以少于1%的數(shù)量存在，如同高壓液體色譜法％面積所測定的。
50.一種制藥成分，包括依照權(quán)利要求1-4、8-19、21-27或41-49的拉科酰胺，以及一種或多種制藥上可接受的賦形劑。
51.依照權(quán)利要求1-4、8-19、21-27或41-49的拉科酰胺，用作抗驚厥劑以及止痛。
52.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂以及止痛的方法，包含給需要它的患者服用的、依照權(quán)利要求40的一種制藥成分，或者依照權(quán)利要求1-4、8-19、21-27或41-49的拉科酰胺。
全文摘要
本發(fā)明披露了抗癲癇藥劑拉科酰胺(I)的幾種固體形態(tài)，以及相應(yīng)的混合物。也披露了一種以堆晶形式結(jié)晶的拉科酰胺對映異構(gòu)體的混合物，以及它在提供對映異構(gòu)富集的拉科酰胺，最好是以拉科酰胺的(R)-對映異構(gòu)體富集的拉科酰胺方面的運用。
文檔編號C07C237/22GK102596897SQ201080039841
公開日2012年7月18日 申請日期2010年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月6日
發(fā)明者喬迪·博施·I·拉德, 歐內(nèi)斯托·杜蘭·洛佩斯, 莫尼卡·班尼托·維萊斯 申請人:麥迪凱姆股份公司