專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸羅匹尼羅關(guān)鍵中間體的穩(wěn)定形態(tài)及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及鹽酸羅匹尼羅的一個(gè)關(guān)鍵中間體的穩(wěn)定 形態(tài)及其制備。鹽酸羅匹尼羅是一種強(qiáng)效的選擇性非麥角堿類(lèi)多巴胺D2-受體激動(dòng)劑，可直接激 發(fā)紋狀體多巴胺受體，從而改善運(yùn)動(dòng)遲緩、僵直和震顫及抑郁情緒，提高帕金森病患者的日 常生活能力，由英國(guó)SmithKline Beecham公司開(kāi)發(fā)研制，于1996年在英國(guó)首次上市。不久， 法國(guó)、美國(guó)也獲準(zhǔn)上市，商品名Requip。自上市以來(lái)，銷(xiāo)售量節(jié)節(jié)上升，2000年全球銷(xiāo)售額 為8千萬(wàn)美元，較1999年增長(zhǎng)20 %，2003年已達(dá)1. 8億美元，每年增長(zhǎng)率均在20 %以上，在 抗帕金森氏病藥物中的銷(xiāo)量排名第3位。2004年該藥又被FDA批準(zhǔn)用于治療中度或重度的 多動(dòng)腿綜合癥(RLS)，因其適應(yīng)癥廣、耐受性好、劑量小等優(yōu)點(diǎn)，受到人們的關(guān)注。鹽酸羅匹尼羅的化學(xué)合成方法之一，是以2-甲基-3-硝基苯乙酸為起始原料，經(jīng) 過(guò)如下合成路線，得到終產(chǎn)物，收率較高，約為23%。鹽酸羅匹尼羅的原始合成路線這也是最早的合成路線，隨后陸續(xù)有報(bào)道以其他的起始物料合成鹽酸羅匹尼羅， 但收率普遍偏低，且存在很多不適合工業(yè)化的因素(黃璐等.鹽酸羅匹尼羅的合成進(jìn) 展.化學(xué)與生物工程，2008，4(25))，這使得實(shí)際生產(chǎn)中仍較多地選擇該合成路線，且隨著 化工原料制造業(yè)的發(fā)展，原料2-甲基-3-硝基苯乙酸的價(jià)格也開(kāi)始降低，節(jié)省了該合成方 法的成本。該合成路線的關(guān)鍵中間體(3)，化學(xué)名{2-硝基-6-[(2-隊(duì)^二正丙基氨基)乙 基]苯基}丙酮酸乙酯，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利文獻(xiàn)給予了不同的報(bào)道，US4452808, W02006123356, W02008084499等陸續(xù)報(bào)道并肯定了該中間體化合物的穩(wěn)定存在，而Robert Μ.等(J.Med. Chem. 1985，28，1523 1536，及1986，29，939 947)則認(rèn)為反應(yīng)后處理過(guò)程中該化合物不
背景技術(shù)：
3穩(wěn)定，會(huì)生成{2-硝基-6-[(2-N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸。結(jié)構(gòu)式如下所
示
(3-1)國(guó)內(nèi)的孫平華等(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38 (1))提出了相同的看法。我們通過(guò) 實(shí)際研發(fā)過(guò)程發(fā)現(xiàn)，中間體(3)的工藝制備過(guò)程中后處理酸堿度難以把握，工藝極不穩(wěn)定， 重現(xiàn)性差。而制備中間體(3-1)的后處理過(guò)程中產(chǎn)物損失較多，收率僅為21. 3 32.0%， 遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到文獻(xiàn)的報(bào)道值52% 79%。為此，發(fā)明人進(jìn)行了中間體(3)穩(wěn)定形態(tài)合成方法的探索，提供了一種收率高，產(chǎn) 品質(zhì)量穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，適宜工業(yè)化生產(chǎn)的方法，并在此過(guò)程中合成了中間體(3)類(lèi)似物的 穩(wěn)定形態(tài)，該類(lèi)化合物可用于制備鹽酸羅匹尼羅的中間體(2)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了通式(X)化合物的穩(wěn)定形態(tài)(V)，可作為制備鹽酸羅匹尼羅的中間
體，其化學(xué)式如下 其中R為甲基或乙基，M為金屬鈉或金屬鉀。本發(fā)明還提供了一種制備通式(X)化合物的穩(wěn)定形態(tài)(V)的方法，所述的方法包 括以下步驟(a).將金屬M(fèi)懸浮于無(wú)水非質(zhì)子溶劑中，加入無(wú)水醇類(lèi)試劑以制備新鮮的金屬M(fèi) 的醇鹽；(b). -20 -10°C下向上述反應(yīng)液內(nèi)滴加入N，N- 二正丙基_2_甲基_3_硝基苯乙 胺，保溫?cái)嚢?-2小時(shí)；(c). -20 -10°C下滴加草酸二甲酯或草酸二乙酯，保溫?cái)嚢?2-24小時(shí)；(d).過(guò)濾，得到紅色固體沉淀，干燥5-15小時(shí)，即得通式(V)化合物。本發(fā)明的制備步驟(a)中所用的無(wú)水非質(zhì)子溶劑為無(wú)水四氫呋喃和無(wú)水乙醚，優(yōu) 選為無(wú)水四氫呋喃。金屬M(fèi)為鈉和鉀，優(yōu)選為鉀，其形成的醇鹽具有更好的活性。所用的水醇類(lèi)試劑為甲醇和乙醇，當(dāng)取代基R為甲基時(shí)，優(yōu)選為甲醇，當(dāng)取代基R為乙基時(shí)，優(yōu)選為乙醇。本發(fā)明可使鹽酸羅匹尼羅的制備按照以下路線進(jìn)行制備，反應(yīng)式表示如下所示 經(jīng)過(guò)穩(wěn)定形態(tài)中間體后的鹽酸羅匹尼羅合成路線本發(fā)明的貢獻(xiàn)在于尋找了一類(lèi)用以生產(chǎn)鹽酸羅匹尼羅的中間體的穩(wěn)定形態(tài)及其 制備方法，使得合成鹽酸羅匹尼羅的路線更合理，收率更高，操作簡(jiǎn)化，產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例(一){2-硝基-6-[(2_N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸乙酯鉀鹽的制備500L三口瓶，充分加熱干燥后氮?dú)獗Ｗo(hù)下放冷。0 5°C下加入無(wú)水四氫呋喃(絕 對(duì))50ml，氮?dú)饬飨录尤胄虑械慕饘兮?2. 0g)，滴加無(wú)水乙醇(3. Og)，大量氫氣產(chǎn)生。待金 屬鉀基本溶解，于-20 -15°C滴加N，N- 二正丙基-2-甲基-3-硝基苯乙胺(13. 2g)，反應(yīng) 液顏色成黑色，滴加完畢-20 -15°C下保溫?cái)嚢?5分鐘。-20 _15°C滴加草酸二乙酯 (7.3g)。反應(yīng)液成絳紫色。保溫?cái)嚢?4小時(shí)，有大量固體析出。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng) 液過(guò)濾得到紅色固體，用無(wú)水四氫呋喃打漿(50mlX3)至鮮紅色?？諝夥胖酶稍锏玫絳2-硝 基-6-[(2-N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸乙酯鉀鹽12. 9g。TLC顯示為單點(diǎn)(展 開(kāi)劑條件乙酸乙酯石油醚=2 1，產(chǎn)物Rf = 0.3)。收率64.2%。實(shí)施例(二){2-硝基-6-[(2_N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸乙酯鈉鹽的制備500L三口瓶，充分加熱干燥后氮?dú)獗Ｗo(hù)下放冷。室溫下加入無(wú)水四氫呋喃(絕 對(duì))50ml，氮?dú)饬飨录尤胄虑械慕饘兮c(1.2g)，滴加無(wú)水乙醇(3. Og)，升溫回流至無(wú)氫氣 產(chǎn)生止，降溫至-25 -20°C，滴加N，N-二正丙基-2-甲基-3-硝基苯乙胺(13. 2g)，反應(yīng) 液顏色成黑色，滴加完畢-25 -20°C下保溫?cái)嚢?小時(shí)。-25 -20°C滴加草酸二乙酯 (7.3g)。反應(yīng)液成絳紫色。保溫?cái)嚢?4小時(shí)，有大量固體析出。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng) 液過(guò)濾得到紅色固體，用無(wú)水四氫呋喃打漿(50mlX3)至鮮紅色。空氣放置干燥得到{2-硝 基-6-[(2-N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸乙酯鈉鹽11. 2g。TLC顯示為單點(diǎn)(展開(kāi)劑條件乙酸乙酯石油醚=2 1，產(chǎn)物Rf = 0.3)。收率58.0%。實(shí)施例(三){2-硝基-6-[(2_N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸甲酯鉀鹽的制備按照實(shí)施例(一)類(lèi)似的技術(shù)方案，將草酸二乙酯替代為草酸二甲酯，可得到 {2-硝基-6-[(2-N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸甲酯鉀鹽的紅色固體產(chǎn)物，收 率 49. 9%o實(shí)施例(四){2-硝基-6-[(2_N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸甲酯鈉鹽按照實(shí)施例(二)類(lèi)似的技術(shù)方案，將草酸二乙酯替代為草酸二甲酯，可得到 {2-硝基-6-[(2-N，N-二正丙基氨基)乙基]苯基}丙酮酸甲酯鈉鹽的紅色固體產(chǎn)物，收 率 43. 2%o
權(quán)利要求
通式(X)化合物的穩(wěn)定形態(tài)(V)其中R為甲基或乙基，M為金屬鈉或金屬鉀。FSA00000206055500011.tif
2.權(quán)利要求1的通式⑴化合物的穩(wěn)定形態(tài)(V)，其特征在于R= CH3, M = K0
3.權(quán)利要求1的通式⑴化合物的穩(wěn)定形態(tài)(V)，其特征在于R= CH3, M = Na。
4.權(quán)利要求1的通式⑴化合物的穩(wěn)定形態(tài)(V)，其特征在于R= C2H5，M = K0
5.權(quán)利要求1的通式⑴化合物的穩(wěn)定形態(tài)(V)，其特征在于R= C2H5，M = Na。
6.權(quán)利要求1的通式(X)化合物的穩(wěn)定形態(tài)(V)的制備過(guò)程，包括以下步驟(1)將金屬M(fèi)懸浮于無(wú)水非質(zhì)子溶劑中，加入無(wú)水醇類(lèi)試劑以制備新鮮的金屬M(fèi)的醇鹽.；(2)-20 -10°C下向上述反應(yīng)液內(nèi)滴加入N，N- 二正丙基-2-甲基-3-硝基苯乙胺，保 溫?cái)嚢?-2小時(shí)；(3)-20 -10°C下滴加草酸二甲酯或草酸二乙酯，保溫?cái)嚢?2-24小時(shí)；(4)過(guò)濾，得到紅色固體沉淀，干燥5-15小時(shí)，即得通式(V)化合物。
7.按照權(quán)利要求6描述的制備方法，所用的非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃或乙醚；
8.按照權(quán)利要求6描述的制備方法，所用的醇類(lèi)試劑為甲醇或乙醇。
全文摘要
將鹽酸羅匹尼羅的中間體轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的金屬鹽，從而提供了一種該類(lèi)中間體的穩(wěn)定形態(tài)及其制備方法。
文檔編號(hào)C07C229/34GK101891641SQ20101023766
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月27日
發(fā)明者劉 英, 周澤建, 畢華 申請(qǐng)人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司