專利名稱：一鍋法制備消旋氯吡格雷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種一鍋法制備消旋氯吡格雷的方法。
背景技術(shù)：
近年來心腦血管血栓性疾病嚴(yán)重危害著人類的健康，抑制血小板聚集的藥物是人們研究的熱點(diǎn)。氯吡格雷(clopidogrel，化合物I)，S卩(+) _( _2_(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]_吡啶-5 GH)-乙酸甲酯，具有安全高效的血小板聚集抑制作用和抗血栓形成作用，可抑制血小板聚集，通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用，作為抗血栓藥于 1993年正式上市。
權(quán)利要求
1. 一鍋法制備消旋氯吡格雷的方法，其特征在于，α-溴代鄰氯苯乙酸(III)在硫酸存在下與甲醇酯化，生成α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯(1)；不用分離產(chǎn)品直接與4，5，6，7_四氫噻吩并〔3，2-c〕吡啶鹽酸鹽(IV)反應(yīng)得到消旋氯吡格雷(II)； 化學(xué)反應(yīng)路線如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)將甲醇和α-溴代鄰氯苯乙酸加入反應(yīng)罐中，加入濃硫酸，反應(yīng)溫度為20°C 65°C， 反應(yīng)時(shí)間為5 15h，攪拌反應(yīng)至完全；2)不分離上述反應(yīng)產(chǎn)物的情況下，直接向反應(yīng)體系中再加入堿、4，5，6，7_四氫噻吩并 (3,2-c)吡啶鹽酸鹽，攪拌反應(yīng)至完全，反應(yīng)溫度為30°C 65°C，反應(yīng)時(shí)間為5 15h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中，所述α-溴代鄰氯苯乙酸 (化合物III)與濃硫酸的質(zhì)量體積比為(1 50) 1，單位克/毫升。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中，所述α-溴代鄰氯苯乙酸(化合物III)與濃硫酸的質(zhì)量體積比為(20 30) 1，單位克/毫升，反應(yīng)溫度為 ;35°C 55°C，反應(yīng)時(shí)間為10 12h。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述4，5，6，7-四氫噻吩并〔3，2_c〕吡啶鹽酸鹽(化合物IV)與α-溴代鄰氯苯乙酸(化合物III)的投料摩爾比為(0. 80 0. 99) 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述4，5，6，7-四氫噻吩并〔3，2_c〕吡啶鹽酸鹽(化合物IV)與α-溴代鄰氯苯乙酸(化合物III)的投料摩爾比為(0.85 0.95) 1，反應(yīng)溫度為50°C，反應(yīng)時(shí)間為10h。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟幻中，所述的堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水和三乙胺
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟幻中，所述的堿是碳酸鈉或碳酸鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟幻中，所述的堿的加量是(4，5， 6,7-四氫噻吩并〔3，2-c〕吡啶鹽酸鹽+濃硫酸)堿的摩爾比為1 O 2. 5)。COOH CH,OH,H,SO
全文摘要
本發(fā)明涉及一種一鍋法制備消旋氯吡格雷的方法，α-溴代鄰氯苯乙酸在硫酸存在下，與甲醇酯化后，不用分離產(chǎn)品直接與4，5，6，7-四氫噻吩并〔3，2-c〕吡啶鹽酸鹽反應(yīng)得到消旋氯吡格雷。該方法制得中間體后不用分離直接反應(yīng)，健康環(huán)保，簡化工藝操作，降低成本，提高收率，所得產(chǎn)品純度高，更適合于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D495/04GK102336766SQ20101022849
公開日2012年2月1日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者初樂玲, 張明會(huì), 朱屹東, 王晶翼, 胡靜, 范傳文, 趙勝文 申請人:齊魯制藥有限公司