專利名稱：一種坦度螺酮及其類似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種坦度螺酮及其類似物的制備方法，尤其涉及一種枸椽酸坦度螺酮 的制備方法。
背景技術(shù)：
焦慮是最常見(jiàn)的情感反應(yīng)，也是各類神經(jīng)癥的中心癥狀。隨著社會(huì)的發(fā)展和 生活節(jié)奏加快，人們對(duì)抗焦慮藥物的需求日益增加。第1代抗焦慮的代表藥物甲丙氨 酯(meprobamate)，由于其耐藥性差和嚴(yán)重的戒斷癥狀，被第2代抗焦慮藥物苯二氮卓類 (benzodizepines, BDZ)所取代，為目前常用的抗焦慮藥[1]。但是BDZ也有嚴(yán)重缺點(diǎn)，它 可能引起精神運(yùn)動(dòng)功能障礙、記憶的辨別功能障礙、心理性和軀體性依賴等問(wèn)題。為了克 服BDZ的缺點(diǎn)，現(xiàn)已推出第3代抗焦慮藥物，這類藥物主要是選擇性作用于大腦邊緣系統(tǒng)的 5-羥色胺1A(5-HT1A)受體，為5-HT受體的激動(dòng)劑，也被稱為5-HT能抗焦慮藥。枸櫞酸坦 度螺酮作用于5-HT受體，在腦內(nèi)與5-HT1A受體選擇性結(jié)合，主要作用部位集中在情感中樞 的海馬、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)以及投射5-HT能神經(jīng)的中縫核。藥物通過(guò)激動(dòng)5-HT1A自 身受體，調(diào)節(jié)從中縫核投射至海馬的5-HT，抑制行動(dòng)抑制系統(tǒng)的5-HT效應(yīng)，發(fā)揮抗焦慮作 用。其作用機(jī)制為可選擇性作用于腦內(nèi)5-羥色胺受體亞型之一的5-HT1A受體，從而 發(fā)揮抗焦慮作用和改善心身疾病模型的癥狀。本藥抗抑郁作用的主要機(jī)制與5-羥色胺能 神經(jīng)突觸后膜的5-HT2受體密度下調(diào)有關(guān)。肌松弛作用，麻醉增強(qiáng)作用，自發(fā)運(yùn)動(dòng)抑制作 用，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)抑制作用，抗痙攣?zhàn)饔迷谂R床應(yīng)用中，基本無(wú)步態(tài)蹣跚，無(wú)與過(guò)度鎮(zhèn)靜有關(guān)的 肌松弛作用(小鼠，大鼠)，無(wú)麻醉增強(qiáng)作用(小鼠)，無(wú)自發(fā)運(yùn)動(dòng)抑制作用(小鼠)，無(wú)共濟(jì) 運(yùn)動(dòng)抑制作用(小鼠，大鼠)，并且基本無(wú)抗痙攣?zhàn)饔?小鼠)。枸櫞酸坦度螺酮是由日本住友制藥株式會(huì)社研制成功。于1996年在日本首先獲 JUJiTU，胃文名Tandospirone Citrate化學(xué)名(3aa，4β，7 β，7a a )-六氫-2-[4 [4_ (2_ 嘧啶基)(哌嗪基)_ 丁 基]-4，7-亞甲基-IH-異吲哚-1，3 (2H) - 二酮枸椽酸鹽。其結(jié)構(gòu)式為 US4507303 報(bào)道了一種坦度螺酮的制備方法，它是用原冰片烷和1_(4_氨基丁 基)-4-(2_嘧啶基)哌嗪在吡啶條件下縮合得到的。該方法其原料來(lái)源困難；后處理較復(fù) 雜，需要過(guò)柱，不能用于大規(guī)模生產(chǎn)。文獻(xiàn)[Chem.pharm. bull. 39 (9) 2288-2300 (1991)]報(bào)道了一種坦度螺酮的制備方法，是以NA 酸酐為原料，先經(jīng)高溫轉(zhuǎn)位，再還原，氨化得到外-順-雙環(huán)[2，2，1]庚烷-2， 3-雙甲酰亞胺，它和1，4- 二溴丁烷縮合，再和嘧啶基哌嗪發(fā)生縮合反應(yīng)，最后與枸椽酸成 鹽。該方法反應(yīng)路線較長(zhǎng)，收率較低，后處理復(fù)雜。
上述方法與本發(fā)明相比，一是對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求較高，需要高溫反應(yīng)，二是部份工藝 后處理復(fù)雜，需要過(guò)柱，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。三是中間體純化困難，所得產(chǎn)品質(zhì)量差，難以達(dá) 到藥用要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一條新的坦度螺酮及其類似物的制備方法即將NA酸酐 在光照下發(fā)生轉(zhuǎn)位，再與1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪縮合，將縮合物在Pd/C下 還原得到坦度螺酮，最后與酸成坦度螺酮的鹽反應(yīng)路線如下 現(xiàn)有資料報(bào)道，NA酸酐的轉(zhuǎn)位條件是經(jīng)高溫轉(zhuǎn)位，它的不足是反應(yīng)溫度較高，達(dá) 190°C，對(duì)設(shè)備要求較高，而且一次轉(zhuǎn)位率較低，不到20%，本發(fā)明NA酸酐的轉(zhuǎn)位條件是光 照，它的好處在于不需要高溫，而且一次轉(zhuǎn)位率高，達(dá)90%以上。本發(fā)明轉(zhuǎn)位產(chǎn)物與1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪縮合反應(yīng)，其轉(zhuǎn)位產(chǎn)物 與1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪投料重量配比為1 1.0 3.0，其反應(yīng)溶劑選 自DMF、甲苯、二甲苯、正丁醇等；縮合反應(yīng)中的縛酸劑是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；所述無(wú)機(jī)堿為碳 酸鈉或碳酸鉀；所述有機(jī)堿為甲醇鈉或叔丁醇鉀；縮合反應(yīng)中的反應(yīng)溫度為100 150°C， 進(jìn)一步的優(yōu)選反應(yīng)溫度110 130°C。本發(fā)明所得的縮合產(chǎn)物是在Pd/C下還原得到坦度螺酮，其反應(yīng)條件是還原的溶 劑為各種醇、各種酯、氯仿、二氯甲烷等；其反應(yīng)壓力可以是0. 2 5atm。進(jìn)一步的優(yōu)選條 件是其反應(yīng)溶劑是乙酸乙酯，甲醇，乙醇；反應(yīng)壓力可以是0. 5 2atm。本發(fā)明坦度螺酮與枸椽酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或氨基酸等生成坦度螺酮的鹽。成 鹽的條件是其溶劑選自水、醇、酯、氯仿、二氯甲烷；進(jìn)一步的優(yōu)選條件選自水、甲醇、乙 醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯等。本發(fā)明的有益效果，一是反應(yīng)條件溫和，對(duì)設(shè)備無(wú)特殊要求，收率高，所用的溶劑 均能回收利用，二是所得坦度螺酮及其類似物質(zhì)量好，單個(gè)最大雜質(zhì)小于0.1 %，做成制劑 藥效更好。三是操作簡(jiǎn)單，純度高，成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)、和特征在某種程度上將在隨后的說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行闡述，并 且在某種程度上，基于對(duì)下文的考察研究對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的，或者可 以從本發(fā)明的實(shí)踐中得到教導(dǎo)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所用的試驗(yàn)材料，如無(wú)特別說(shuō)明，均為市售產(chǎn)品。本發(fā)明的溫度以。C表示， 所有的純度以HPLC面積百分?jǐn)?shù)表示。實(shí)施例1 外-順-雙環(huán)[2，2，1]庚烷-5-烯-2，3-二羧酸酐的制備在反應(yīng)瓶中， 加入NA酸酐300克，乙酸乙酯2100ml，加熱至回流，用鈉光燈500W照射下，反應(yīng)2小時(shí)， 蒸 盡溶劑，精制得外-順-雙環(huán)[2，2，1]庚烷-5-烯-2，3- 二羧酸酐274. 2克，收率91. 4%， mp 141. 0 142. 5°C。實(shí)施例2 :N-[4-[4-(2-嘧啶基)-l-哌嗪基]丁基]_外-順-雙環(huán)[2,2,1]庚 烷-5-烯-2，3-二甲酰亞胺(簡(jiǎn)稱縮合物，下同)的制備在反應(yīng)瓶中，依次加入外-順-雙環(huán)[2，2，1]庚烷-5-烯-2，3-二羧酸酐200克， 1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪320克，甲苯1600ml，甲醇鈉320克，于110°C反應(yīng) 10小時(shí)，蒸盡溶劑，用乙酸乙酯精制得425. 8克，收率91.6%，mp 110. 5 111. 8°C, HPLC 98. 7%。實(shí)施例3 縮合物的制備在反應(yīng)瓶中，加入外-順-雙環(huán)[2，2，1 ]庚烷-5-烯_2，3- 二羧酸酐80克，1- (4_氨 基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪160克，DMF700ml，碳酸鈉120克，于140°C反應(yīng)7小時(shí)后，蒸 盡溶劑，用乙酸乙酯精制得176. 8克，收率95. 1%, mp 110. 0 112. 0°C，HPLC 99. IV0o實(shí)施例4:縮合物的制備在反應(yīng)瓶中，加入外-順-雙環(huán)[2，2，1 ]庚烷-5-烯-2，3_ 二羧酸酐80克，1_ (4_氨 基丁基)-4- (2-嘧啶基)哌嗪160克，正丁醇700ml，碳酸鉀120克，于120°C反應(yīng)7小時(shí)后， 蒸盡溶劑，用乙酸乙酯精制得176. 8克，收率95. l%,mp 110. 5 112. 0°C, HPLC 99.4%。實(shí)施例5 縮合物的制備在反應(yīng)瓶中，依次加入外-順-雙環(huán)[2，2，1]庚烷-5-烯-2，3-二羧酸酐30克， 1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪60克，二甲苯500ml，叔丁醇鉀12. 6克，于125°C反 應(yīng)8小時(shí)，蒸盡溶劑，精制得60. 5克，收率86. 8%，mp 110. 5 112. 0°C，HPLC 98.9%。實(shí)施例6 坦度螺酮的制備在高壓釜中，加入縮合物120克，5% Pd/C 10克，乙酸乙酯1000ml，室溫氫化反應(yīng) 至不吸氫為止(約需1. 5小時(shí))，過(guò)濾，蒸盡溶劑，精制得坦度螺酮117. 5克，收率97. 4%， mpll4. 0 115. 0°C, HPLC 99. 8%。實(shí)施例7 枸椽酸坦度螺酮的制備在反應(yīng)瓶中，分別加入坦度螺酮100. 0克，檸檬酸55. 0克，乙醇600ml，室溫反應(yīng) 2. 0小時(shí)后，過(guò)濾，洗滌，得枸椽酸坦度螺酮143. 5克，收率為95. 7%0mp 169. 8 171. 5°C, HPLC 99.8%。(IR JddZcn^JSgScnT1，1734CHT1，1692CHT1，1586CHT1)實(shí)施例8 枸椽酸坦度螺酮的制備在高壓釜中，加入化合物AlOO克，5% Pd/C 10克，乙酸乙酯800ml，室溫氫化反應(yīng) 至不吸氫為止，過(guò)濾，將濾液轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中，并加入檸檬酸55克，反應(yīng)2.0小時(shí)后，過(guò)濾，洗 滌，得枸椽酸坦度螺酮成品146. 8克，收率為97. 4%。mp 170. 0 171. 2°C,HPLC 99. 7%。 (IR :3442cm_1, 2593cm-1,1734cm-1,1692cm-1,1586cm-1)
實(shí)施例9 鹽酸坦度螺酮的制備
在反應(yīng)瓶中，分別加入坦度螺酮50克，乙醇200ml，并滴加入IN鹽酸乙醇溶液 200ml，反應(yīng)3.0小時(shí)后，過(guò)濾，洗滌，得鹽酸坦度螺酮49. 6克，收率為90.6%。mp 227. 5 229. 0°C, HPLC 純度 99. 7%。盡管通過(guò)參照本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施例，已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的 普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其作出各種各樣的改變，而不偏離所附 權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
一種坦度螺酮及其類似物的制備方法，是將NA酸酐在光照下發(fā)生轉(zhuǎn)位，轉(zhuǎn)位產(chǎn)物再與1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪縮合，縮合產(chǎn)物在Pd/C下還原得到坦度螺酮，最后與酸生成坦度螺酮的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坦度螺酮及其類似物的制備方法，其特征是所述坦度螺酮 與枸椽酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或氨基酸生成坦度螺酮的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坦度螺酮及其類似物的制備方法，特征是轉(zhuǎn)位產(chǎn)物與 1-(4_氨基丁基)-4-(2_嘧啶基)哌嗪投料重量配比為1 1.0 3.0，轉(zhuǎn)位產(chǎn)物與1-(4-氨 基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪縮合反應(yīng)中的溶劑選自DMF、甲苯、二甲苯、正丁醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坦度螺酮及其類似物的制備方法，其特征是轉(zhuǎn)位產(chǎn)物與 1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪縮合反應(yīng)中的縛酸劑是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；所述無(wú)機(jī) 堿為碳酸鈉或碳酸鉀；所述有機(jī)堿為甲醇鈉或叔丁醇鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坦度螺酮及其類似物的制備方法，其特征是轉(zhuǎn)位產(chǎn)物與 1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪縮合反應(yīng)中反應(yīng)溫度為100 150°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的坦度螺酮及其類似物的制備方法，其特征是轉(zhuǎn)位產(chǎn)物與 1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪縮合反應(yīng)中反應(yīng)溫度為110 130°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坦度螺酮及其類似物的制備方法，其特征是縮合物在Pd/C 下還原的條件是反應(yīng)溶劑為各種醇、各種酯、氯仿或二氯甲烷；其反應(yīng)壓力為0. 2 5atm。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的坦度螺酮及其類似物的制備方法，其特征是Pd/C下還原的 條件是反應(yīng)溶劑是乙酸乙酯、甲醇或乙醇；反應(yīng)壓力是0. 5 2atm。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坦度螺酮及其類似物的制備方法，其特征是坦度螺酮與酸 成鹽的條件是其溶劑選自水，醇、酯、氯仿、二氯甲烷。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的坦度螺酮及其類似物的制備方法，其特征是坦度螺酮與酸 成鹽的條件是其溶劑是選自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯，乙酸丁酯。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種坦度螺酮及其類似物的制備方法，是將NA酸酐在光照下發(fā)生轉(zhuǎn)位，轉(zhuǎn)位產(chǎn)物再與1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪縮合，縮合產(chǎn)物在Pd/C下還原得到坦度螺酮，最后與酸生成坦度螺酮的鹽。本發(fā)明的反應(yīng)條件溫和，對(duì)設(shè)備無(wú)特殊要求，收率高，所用的溶劑均能回收利用；所得坦度螺酮及其類似物質(zhì)量好，單個(gè)最大雜質(zhì)小于0.1％，做成制劑藥效更好；操作簡(jiǎn)單，純度高，成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D403/12GK101880274SQ201010211298
公開(kāi)日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2010年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月28日
發(fā)明者張金生, 李翎 申請(qǐng)人:北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司;北大方正集團(tuán)有限公司