專利名稱：一種以(r)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成l-肉堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種以(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成 L-肉堿的制備方法，特別涉及一種以手性拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷制取L-肉堿時的副產(chǎn)物 (R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉堿的方法。
背景技術(shù)：
L-肉堿又稱左旋肉堿或維生素BT，化學(xué)名稱為(R)-(-)_3-羥基-4-三甲銨基丁
酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 3</formula>
L-肉堿是一種具有廣泛生理活性和廣闊生理學(xué)前景的化合物。自80年代在美國 上市，被廣泛應(yīng)用于臨床治療心力衰竭、增強(qiáng)肌肉耐力及迅速恢復(fù)等。由于僅R-構(gòu)型的肉 堿有正常的生理作用，而其對映體S-構(gòu)型不但無作用，在有些代謝過程中還是R-構(gòu)型肉堿 的競爭性抑制劑，因此多年來，眾多研究者報道了 L-肉堿的合成工藝(例如①美國專利 US 5473104，1995 年。(2) Robert, V. Jean-Claude, P. ；et. al.，Helv. Chim. Acta，1987，70， 2058)。自1997年E.N. Jacobsen報道了以手性SalenCo(III)對外消旋環(huán)氧化合物 的 7jC 角軍云力力 f M ;7t jp (Tokunaga, M. ；Larrow, J. F. ；Kakiuchi, F. Jacobsen, E. N.， Science, 1997，277，936-938.)，外消旋環(huán)氧氯丙烷己可大規(guī)模地拆分制備手性“砌塊”物質(zhì)
(5)_(+)_環(huán)氧氯丙烷和(R)-(-)_氯代甘油。眾多的L-肉堿生產(chǎn)企業(yè)在L-生產(chǎn)工藝上，較 多的是采用了直接使用(S)_(+)_環(huán)氧氯丙烷為手性起始原料制L-肉堿(例如，顧松林，芮 麗琴，周斌等，合成化學(xué)，2004，12，383-384.)。<formula>formula see original document page 4</formula>
本發(fā)明的合成方法，具體包括如下步驟(1)將(R)-(-)-氯代甘油在低溫下和亞硫酰氯進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，經(jīng)蒸餾除去低沸點 物質(zhì)后，得到環(huán)狀亞磺酸酯中間體，此中間體不必純化精制，可直接用于下步合成反應(yīng)。(2)在溫度范圍為10°C 110°C內(nèi)，將步驟⑴中制得的環(huán)狀亞磺酸酯中間體加入
<formula>formula see original document page 4</formula> 從上述可知，手性拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷制取L-肉堿時的副產(chǎn)物(R)-(-)-氯代 甘油也是一種廉價易得的手性“砌塊”物質(zhì)。利用此手性“砌塊”物質(zhì)直接制備L-肉堿，具 有非?，F(xiàn)實工業(yè)化意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于提供一種以(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成L-肉堿 的制備方法，該方法是以手性拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷制取L-肉堿時的副產(chǎn)物(R)-(-)_氯 代甘油為手性起始原料，直接高效轉(zhuǎn)化制備L-肉堿。本發(fā)明提出的以(R)-(-)_氯代甘油 手性起始原料制備L-肉堿的方法路線如下<formula>formula see original document page 4</formula>極性溶劑中，與氰化無機(jī)鹽反應(yīng)開環(huán)，得到環(huán)狀亞磺酸酯開環(huán)物后并將其經(jīng)酸水解后，制得 氯代丁基腈中間體。(3)將步驟(2)中制得的氯代丁基腈中間體和三甲胺溶液，在0°C 100°C溫度下 反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，減壓蒸除溶劑，并使用重結(jié)晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，制得氰鹽中間體。(4)將步驟(3)制得的氰鹽中間體，先在酸性條件下水解，再經(jīng)離子交換脫氯，經(jīng) 重結(jié)晶，精制得到L-肉堿。所述步驟(1)中的低溫度范圍為-70°C 0°C，所述(R)-(-)-氯代甘油是手性拆 分外消旋環(huán)氧氯丙烷制取L-肉堿時的副產(chǎn)物，所得的環(huán)狀亞磺酸酯中間體可不經(jīng)進(jìn)一步 純化處理，直接用于下步反應(yīng)，其收率達(dá)到100%。所述步驟(2)中，所述極性溶劑是甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲 酰胺、二甲基亞砜、水中的任一種溶劑或上述溶劑的混合溶液，所述氰化無機(jī)鹽為KCN或 NaCN,所述步驟(2)中，所得到的氯代丁基腈中間體的收率達(dá)到85%。所述步驟(2)中，所述水解所用稀酸是稀鹽酸或稀硫酸。所述步驟(3)中，所述重結(jié)晶溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈或四氫呋喃，所述制得的 氰鹽中間體收率為80%。所述步驟(3)中，所述重結(jié)晶溶劑為甲醇或水。所述步驟(4)中，氰鹽中間體水解所用酸為鹽酸或硫酸溶劑。本發(fā)明的優(yōu)點在于使用廉價易得的手性拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷制取L-肉堿時 的副產(chǎn)物(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料，進(jìn)行轉(zhuǎn)化合成了 L-肉堿。使得L-肉堿的制 備所用原料易得、工藝路線短、反應(yīng)操作簡便易行。
具體實施例方式實施例1(1)將 19. 19g(0. 174mol) (R)-(-)_ 氯代甘油、50ml 二氯甲烷投入 250ml 三頸瓶 中，冰浴條件下，緩慢滴加22. 74g(0. 191oml) 二氯亞砜。反應(yīng)lh，加入40ml水，有機(jī)層用 飽和食鹽水洗兩次，水層用乙酸乙酯洗兩次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減 壓濃縮，得27. 23g無色液體。即環(huán)狀亞磺酸酯中間體，不經(jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)，收率 100%。(2)投10g(0.064mol)環(huán)狀亞磺酸酯、30ml甲醇到100ml三頸瓶中，室溫條件 下，加入5. 21g(0.08mol)KCN，攪拌lOmin，然后升至50°C，劇烈攪拌12h后。減壓濃縮，加 入15ml乙酸乙酯，緩慢滴加20% H2S04溶液。攪拌5h后，加入稀NaC03溶液洗滌兩次，水 洗兩次，飽和食鹽水洗滌一次，水層用乙酸乙酯洗，合并有機(jī)層，加入無水硫酸鈉干燥。減 壓蒸餾收集89-90°C / < ImmHg餾分，得6. 51g無色液體，即氯代丁基腈中間體，其收率為 85%0 [a ]d25 = +6. 90 (c 3.0，CHC13) ；IR(KBr, liqiud film) : 3431 (bs)，2960 (m)，2934 (m)， 2258 (m)，1415 (s)，1307 (m)，1088 (s)，1057 (s)，860 (m)，755 (m) cnT1 ;1H NMR(400M, CDC13)， 8 ppm :3. 21 (bs, 1H, OH)，2. 72-2. 75 (t, 2H, _CH2_)，3. 65-3. 67 (d, 2H, _CH2_)，4. 16-4. 22 (br, 1H, -CH2CH(0H) CH2-).(3) 19. 2g(0. 16mol)氯代丁基腈、57. 4g(0. 34mol) 33 %的三甲胺水溶液混合均勻于三口瓶中40°C下反應(yīng)5h，停止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑，將所得粗品用甲醇重結(jié)晶，得22. 85g 白色晶體，即氰鹽。收率 80%。mp220-222°C (dec)。[a ]D20 = -26. 3 (c 1.0，H20) ； IR(KBr, liqiud film) :v 3260(s)，3197(s)，3018(m)，2979(m)，2906(m)，2242 (m)，1477 (s)， 1409 (m)，1367 (m)，1230 (m)，1091 (s)，965 (s)，933 (s)，688 (s) cnT1 ；1H NMR (400M, D20)， 8 ppm :4. 63 (m, 1H, -CH2CH(0H) CH2_)，3. 47 (dd，2H，_CH2_)，3. 20 (s，9H，- (CH3) 3)，2. 75 (dd， 2H, -CH2-).(4)將上述3步制得的氰鹽20g(0. llmol)、45mL濃鹽酸，加入到三口瓶中，升溫 至回流，4個小時后，停止反應(yīng)，冷凍，抽濾。濾液用氫氧化鈉溶液中和至pH = 2. 2，再減壓 蒸除水。加入35ml乙醇，加熱回流之后抽濾，濾液濃縮。向濃縮所得固體物中加入130ml 去離子水，全溶后，通過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂除去氯離子。流出液體減壓濃縮至干，加 入25ml乙醇重結(jié)晶，得到白色針狀晶體15g，即L-肉堿。mp 194°C ；[a]D20 = 30. 9 (c 10， H20) ；IR(KBr, liqiud film) :v 3264(s)，2997(s)，2930(s)，2873(s)，1725(s)，1487 (m)， 1413 (m), 1185 (s)，1096 (m)，935 (m)，878 (m)，602 (m) cnf1 ；1H NMR (400M, D20)，8 ppm, 4. 66 (m, 1H, -CH2CH(0H) CH2-) ,3. 52-3. 47 (dd, 2H, _CH2_)，3. 24 (s，9H，- (CH3) 3) , 2. 67-2. 63 (dd, 2H, -CH2-).實施例2(1)將38. 38g(R)-(-)_氯代甘油、100ml 二氯甲烷投入500ml三頸瓶中，冰浴條件 下，緩慢滴加45. 5g 二氯亞砜。反應(yīng)lh，加入80ml水，有機(jī)層用飽和食鹽水洗兩次，水層用 乙酸乙酯洗兩次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮，得54. 5g無色液體。 即環(huán)狀亞磺酸酯中間體，不經(jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)，收率100%。(2)投20g環(huán)狀亞磺酸酯、60ml乙醇到250ml三頸瓶中，室溫條件下，加入10. 42g KCN，攪拌lOmin，然后升至60°C，劇烈攪拌12h后。減壓濃縮，加入30ml乙酸乙酯，緩慢滴 加20% HC1溶液。攪拌5h后，加入稀妝0)3溶液洗滌兩次，水洗兩次，飽和食鹽水洗滌一次， 水層用乙酸乙酯洗，合并有機(jī)層，加入無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾收集89-90°C / < ImmHg 餾分，得13g無色液體，即氯代丁基腈中間體，其收率為85%。(3)將38. 4g氯代丁基腈、114. 8g 33%的三甲胺水溶液混合均勻于三口瓶中45°C 下反應(yīng)4. 5h，停止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑，將所得粗品用乙醇重結(jié)晶，得45. 7g白色晶體，即氰 鹽。收率80%。(4)將上述3步制得的氰鹽40g、50mL濃硫酸，加入到三口瓶中，升溫至回流，4.5 個小時后，停止反應(yīng)，冷凍，抽濾。濾液用氫氧化鈉溶液中和至PH= 2.0，再減壓蒸除水。加 入70ml乙醇，加熱回流之后抽濾，濾液濃縮。向濃縮所得固體物中加入250ml去離子水，全 溶后，通過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂除去氯離子。流出液體減壓濃縮至干，加入50ml乙醇重 結(jié)晶，得到白色針狀晶體30g，即L-肉堿。實施例3(1)將28. 79g(R)-(-)_氯代甘油、75ml 二氯甲烷投入500ml三頸瓶中，冰浴條件 下，緩慢滴加34. llg 二氯亞砜。反應(yīng)lh，加入60ml水，有機(jī)層用飽和食鹽水洗兩次，水層用 乙酸乙酯洗兩次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮，得41g無色液體。即 環(huán)狀亞磺酸酯中間體，不經(jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)，收率100%。(2)投15g環(huán)狀亞磺酸酯、45ml甲醇到250ml三頸瓶中，室溫條件下，加入7.82gKCN，攪拌7min，然后升至55°C，劇烈攪拌12h后。減壓濃縮，加入23ml乙酸乙酯，緩 慢滴加20% H2S04溶液。攪拌5h后，加入稀NaC03溶液洗滌兩次，水洗兩次，飽和食鹽水洗 滌一次，水層用乙酸乙酯洗，合并有機(jī)層，加入無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾收集89-90°C / < ImmHg餾分，得9. 78g無色液體，即氯代丁基腈中間體，其收率為85%。(3)將28. 8g氯代丁基腈、86. lg 33%的三甲胺水溶液混合均勻于三口瓶中40°C 下反應(yīng)5h，停止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑，將所得粗品用乙腈重結(jié)晶，得34. 28g白色晶體，即氰 鹽。收率80%。(4)將上述步驟(3)制得的氰鹽30g、67.5mL濃硫酸，加入到三口瓶中，升溫至回 流，4個小時后，停止反應(yīng)，冷凍，抽濾。濾液用氫氧化鈉溶液中和至pH= 2. 2，再減壓蒸除 水。加入52.5ml乙醇，加熱回流之后抽濾，濾液濃縮。向濃縮所得固體物中加入190ml去 離子水，全溶后，通過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂除去氯離子。流出液體減壓濃縮至干，加入 37. 5ml乙醇重結(jié)晶，得到白色針狀晶體22. 5g，即L-肉堿。
權(quán)利要求
一種以(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成L-肉堿的制備方法，其特征在于，L-肉堿的合成步驟為(1)將(R)-(-)-氯代甘油在低溫下和亞硫酰氯進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，經(jīng)蒸餾除去低沸點物質(zhì)后，得到環(huán)狀亞磺酸酯中間體，此中間體不必純化精制，可直接用于下步合成反應(yīng)；(2)在溫度范圍為10℃～110℃內(nèi)，將步驟(1)中制得的環(huán)狀亞磺酸酯中間體加入極性溶劑中，與氰化無機(jī)鹽反應(yīng)開環(huán)，得到環(huán)狀亞磺酸酯開環(huán)物后并將其經(jīng)酸水解后，制得氯代丁基腈中間體；(3)將步驟(2)中制得的氯代丁基腈中間體和三甲胺溶液，在0℃～100℃溫度下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，減壓蒸除溶劑，并使用重結(jié)晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，制得氰鹽中間體；(4)將步驟(3)制得的氰鹽中間體，先在酸性條件下水解，再經(jīng)離子交換脫氯，經(jīng)重結(jié)晶，精制得到L-肉堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉堿的制備方 法，其特征在于，所述步驟(1)中的低溫度范圍為-70°C 0°C，所述(R)-(-)_氯代甘油是 手性拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷制取L-肉堿時的副產(chǎn)物，所得的環(huán)狀亞磺酸酯中間體可不經(jīng) 進(jìn)一步純化處理，直接用于下步反應(yīng)，其收率達(dá)到100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉堿的制備方 法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述極性溶劑是甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基 甲酰胺、二甲基亞砜、水中的任一種溶劑或上述溶劑的混合溶液；所述氰化無機(jī)鹽為KCN或 NaCNo
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉堿的制備方 法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述水解所用稀酸是稀鹽酸或稀硫酸，所得到的氯代丁 基腈中間體的收率達(dá)到85%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉堿的制備方 法，其特征在于，所述步驟(3)中，所述重結(jié)晶溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈或四氫呋喃，所述 制得的氰鹽中間體收率為80%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉堿的制備方 法，其特征在于，所述步驟(3)中，所述重結(jié)晶溶劑為甲醇或水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以(R)-(-)_氯代甘油為手性起始原料合成L-肉堿的制備方 法，其特征在于，所述步驟(4)中，氰鹽中間體水解所用酸為鹽酸或硫酸溶劑。
全文摘要
本發(fā)明提出一種以(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料合成L-肉堿的制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明包括步驟以手性拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷制取L-肉堿時的副產(chǎn)物(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料，先使(R)-(-)-氯代甘油和亞硫酰氯反應(yīng)，生成環(huán)狀亞磺酸酯中間體；此環(huán)狀中間體和KCN或NaCN發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，生成氯代丁基腈；氯代丁基腈在三甲胺溶液中反應(yīng)，制得氰鹽；最終氰鹽在酸性溶液里水解，并經(jīng)離子交換脫去氯離子，制得最終產(chǎn)物L(fēng)-肉堿。本發(fā)明的優(yōu)點在于使用廉價易得的手性拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷制取L-肉堿時的副產(chǎn)物(R)-(-)-氯代甘油為手性起始原料，使得L-肉堿的制備所用原料易得、工藝路線短、反應(yīng)操作簡便易行。
文檔編號C07C229/22GK101823974SQ20101017770
公開日2010年9月8日 申請日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
發(fā)明者楊云旭, 王偉力 申請人:北京科技大學(xué)