專利名稱：一種芳香基鼠李糖苷的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥、化工技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種芳香基鼠李糖苷的合成方法。
背景技術(shù)：
芳香基鼠李糖苷由于其中芳香基的顯色性，因此在鼠李糖苷的研究中具有重要 作用(Garegg， P. J. ， Hultberg， H. &Iversen， T. (1978). Carbohydr. Res. 62，173-174)，它 也是糖化學(xué)中一種合成中間體(Martearena， M. R. ， Blanco, S. & Ellenrieder， G. (2003). Biores. Technol. 90,297-303)。而對(duì)芳香基鼠李糖苷的合成也是早有研究，最經(jīng)典的方法 是三乙酰-L-鼠李糖溴苷在銀鹽或汞鹽催化下進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，然后產(chǎn)物經(jīng)過(guò)甲醇鈉脫 保護(hù)后得至U芳香基鼠李糖苷(Shintaro Kamiya， Sachiko Esaki and Misao Hama. (l恥7) Agric. Biol. Chem. ，31,397-401，)。不過(guò)此方法產(chǎn)率只有10 %左右，而且要使用重金屬物 質(zhì)做催化劑，成本較高，易對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重污染。 后來(lái)又發(fā)展的新方法則是四乙酰基鼠李糖在路易斯酸，如BF3-Et20催化下直接 糖苷化，然后經(jīng)過(guò)甲醇鈉脫保護(hù)得到(Garegg， P.J. ， Hultberg， H. &Iversen， T. (1978). Carbohydr. Res. 62， 173-174)。此法縮短了合成線路，產(chǎn)率有所提高，避免了重金屬鹽的使 用，但是產(chǎn)率只有10% _40%不等，并不能讓人滿意。 因此，尋找一種綠色、經(jīng)濟(jì)的由氯苷合成芳香基鼠李糖苷的方法，這對(duì)于鼠李糖苷 酶的研究和糖苷的合成都具有應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供的一芳香基鼠李糖苷的合成方法，工
藝簡(jiǎn)單、操作方便，收率高，而且只得到單_構(gòu)型的芳香基糖苷，合成所用原料價(jià)廉易得，生
產(chǎn)成本低，避免了重金屬鹽的使用，是一種綠色經(jīng)濟(jì)的合成芳香基鼠李糖苷的方法。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的具體技術(shù)方案是一種芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特點(diǎn)是
將全?；罄钐秦哲?、酚和相轉(zhuǎn)移催化劑溶于有機(jī)溶劑中，攪拌下滴加堿溶液，在糖苷化合
成的同時(shí)進(jìn)行脫?；磻?yīng)，然后經(jīng)柱層析分離得芳香基鼠李糖苷，其結(jié)構(gòu)式如下，具體制備
包括下述步驟<formula>formula see original document page 3</formula> a、糖苷的合成和脫?；磻?yīng) 將全?；罄钐躯u苷與酚和相轉(zhuǎn)移催化劑溶于有機(jī)溶劑中，攪拌下滴加堿溶液， 在糖苷化合成的同時(shí)進(jìn)行脫?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度為0 60°C ，反應(yīng)時(shí)間為3 10小時(shí)，有機(jī)溶劑與全?；罄钐躯u苷的摩爾體積比為lmol : 1.5 20L，全酰化鼠李糖鹵苷與酚、相轉(zhuǎn)
移催化劑和堿的摩爾比為i : i io : o. 05 i.o : o. 5 20。 b、反應(yīng)體系的分離 將上述反應(yīng)體系經(jīng)硅膠柱層析洗脫、分離后得產(chǎn)物為芳香基鼠李糖苷，洗脫劑為 二氯甲烷/甲醇或石油醚/乙酸乙酯(CH^l乂MeOH或PE/EA)，產(chǎn)物與洗脫劑摩爾體積比為 lmmol : 0. 1 1L。 所述全?；罄钐躯u苷為全?；罄钐锹溶栈蛉；罄钐卿遘?。 所述酚為苯酚、對(duì)氯苯酚、對(duì)溴苯酚、對(duì)氟苯酚、對(duì)碘苯酚、對(duì)硝基苯酚、鄰硝基苯
酚、對(duì)叔丁基苯酚、對(duì)甲基苯酚、對(duì)甲氧基苯酚、間羥基乙酰苯胺、a-萘酚、P-萘酚、鄰甲
基苯酚、鄰氯苯酚、鄰溴苯酚、水楊酸甲酯、丁香醛、鄰氟苯酚、鄰碘苯酚、鄰羥基苯乙酮、鄰
硝基苯酚、柚皮甙、5_甲基-2-硝基苯酚、鄰甲氧基苯酚、五氯苯酚、3，5-二氟苯酚、2，4-二
氯苯酚、酚酞、對(duì)羥基苯甲酸、溴酚藍(lán)、對(duì)羥基苯甲醛、鄰羥基苯甲醛、2-亞硝基l-萘酚或5，
7-二羥基_4-甲基香豆素。 所述相轉(zhuǎn)移催化劑為十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)或四丁基溴化銨(TBAB)。
所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙腈、二氧六環(huán)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或 乙醚。 所述堿溶液為5 40% (wt)的NaOH、 K0H、 LiOH或四丁基氨溶液。 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有工藝簡(jiǎn)單、操作方便，收率高，合成所用原料價(jià)廉易
得，生產(chǎn)成本低，不污染環(huán)境的優(yōu)點(diǎn)，而且只得到單_構(gòu)型的芳香基糖苷，性能穩(wěn)定，是一種
綠色經(jīng)濟(jì)的合成芳香基鼠李糖苷的方法。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明將全?；罄钐躯u苷、酚和相轉(zhuǎn)移催化劑溶于有機(jī)溶劑中，攪拌下滴加堿 溶液，在糖苷化合成的同時(shí)進(jìn)行脫酰化反應(yīng)，然后經(jīng)柱層析分離得芳香基鼠李糖苷，其反應(yīng) 結(jié)構(gòu)式如下
CI(Br) OAr 以下將通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的闡述
實(shí)施例1 a、全酰化鼠李糖氯苷的合成 將2g(5. 95mmo1)四?；罄钐呛?50ml分析純的二氯甲烷混合，然后分別加入 1. 76ml (23. 8,1)的S0C12和0. 705ml (5. 95,1)的SnCl4，常溫下攪拌2h，反應(yīng)體系用 50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌后用50ml CH2C12萃取3次，用50ml飽和食鹽水洗滌三次，所 得有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥三小時(shí)，過(guò)濾，減壓濾液除去溶劑，得白色固體為全?；罄钐?氯苷1.79g，產(chǎn)率為97.5%。
對(duì)全?；罄钐锹溶者M(jìn)行了力NMR表征，確認(rèn)為目標(biāo)產(chǎn)物，力NMR (500MHz ， CDC13): 5. 94 (s， H-l) ;5. 56 (dd， H—3) ;5. 38 (dd， H—2) ;5. 14 (t， H—4) ;4. 17 (m， H—5) ， 2. 17， 2. 08， 2. 00(3s， OCOCH3) ;1. 27(d， _CH3)。
b、糖苷的合成和脫?；磻?yīng)將100mg全酰化鼠李糖氯苷(0. 32mmo1)與75. 7mg的苯酚(0. 80mmo1)和32mg的
TBAB(O. lOmmol)混合，然后加入2ml的Me2CO，在50。C溫度下，攪拌逐滴加入20% (wt)的
NaOH溶液O. 31ml，反應(yīng)2h后，每隔lh逐滴加入10% (wt)NaOH溶液O. lml，TLC跟蹤反應(yīng)，
直至原料反應(yīng)完全。 c、反應(yīng)體系的分離 將上述反應(yīng)體系經(jīng)硅膠柱層析洗脫、分離后得產(chǎn)物為a-芳香基鼠李糖苷 66.9mg，其產(chǎn)率為85%，洗脫劑為CH2Cl2/MeOH(10 : 1)，產(chǎn)物與洗脫劑的摩爾體積比為 0.3,1 : lOOml。 對(duì)上述a-芳香基鼠李糖苷進(jìn)行力NMR和MS，確認(rèn)為目標(biāo)產(chǎn)物/HNMR(500MHz， CD3OD) :7. 27(2H， aromatic H) ;7. 06(2H， aromatic H) ;6. 99(1H， aromatic H) ;5. 42(1H， H-1) ;4. OO(IH， H-2) ;3. 85(1H， H-3) ;3.65(1H， H-4) ;3. 47(1H， H-5) ;1.23(3H， CH3); ESI-MS[M+Na]+:263。
實(shí)施例2 a、全酰化鼠李糖溴苷的合成 將lg全?；罄钐侨苡?mlCH2Cl2中，冰浴條件下緩慢加入HBr/H0Ac 2ml ，攪拌 lh，反應(yīng)體系用20ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌后用20ml CH2C12萃取3次，用20ml飽和食鹽 水洗滌三次，所得有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥三小時(shí)，過(guò)濾，減壓濾液除去溶劑，得白色固體 為全?；罄钐卿遘?.06g，產(chǎn)率為100%。 對(duì)全?；罄钐卿遘者M(jìn)行了力NMR表征，確認(rèn)為目標(biāo)產(chǎn)物，力NMR(500MHz， CDC13): 5. 94 (s， H-l) ;5. 56 (dd， H—3) ;5. 38 (dd， H—2) ;5. 14 (t， H—4) ;4. 17 (m， H—5) ， 2. 17， 2. 08， 2. 00(3s， OCOCH3) ;1. 27(d， _CH3)。
b、糖苷的合成和脫?；磻?yīng) 將286mg全?；罄钐卿遘?0. 81mmo1)與282mg對(duì)硝基苯酚(2. 03mmo1)和74mg TBAB(O. 24mmo1)混合，然后加入5ml THF，在60。C溫度下，快速攪拌并緩慢滴加10 % (wt) 的KOH溶液O. 78ml，攪拌lh后將10% (wt)KOH溶液1. lml滴加入反應(yīng)體系，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)
進(jìn)程，直至原料點(diǎn)基本消失。
c、反應(yīng)體系的分離 將上述反應(yīng)體系經(jīng)硅膠柱層析洗脫、分離后得產(chǎn)物為對(duì)硝基苯基鼠李糖 苷160mg，其產(chǎn)率為63.9X，洗脫劑為PE/EA(1 : 3)，產(chǎn)物與洗脫劑的摩爾體積比為 0.8,1 : 200ml。 對(duì)上述產(chǎn)物對(duì)硝基苯基鼠李糖苷(PNPRha)進(jìn)行了 1H-NMR和13C-NMR，確認(rèn)為目 標(biāo)產(chǎn)物。'H-NMR(CD30D) : S 8. 22 (2H， aromatic H) ， 7. 25 (2H， aromaticH) ， 5. 60 (d， 1H， Jl， 2 = 2Hz， H-l) ， 4. 03 (m， 1H， H-2) ， 3. 84 (dd， 1H， H-3) ， 3. 56-3. 36 (m， 2H， H_4， H-5) ， 1. 22 (d， 3H， CH3) ;13C_NMR(125MHz， CD3OD) : S 150. 83， 141. 85， 124. 75， 115. 62 (aromatic C)， 98. 01(C-l)， 71. 62， 70. 15， 69. 75， 69. 34(C_2， C_3， C_4， C_5)，16. 07(C_6)。
5
實(shí)施例3 a、全?；罄钐锹溶盏暮铣?
同實(shí)施例1中(a)步驟
b、糖苷的合成和脫酰化反應(yīng)將lOOmg全?；罄钐锹溶?0. 32mmol)與123mg的對(duì)叔丁基苯酚(0. 80mmol)和 36mg的CTAB(O. 099mmol)混合，然后加入2ml的CH2C12，在35。C溫度下，快速攪拌并逐滴加 入10% (wt)的NaOH溶液O. 31ml，反應(yīng)4h后，每隔lh逐滴加入20X (wt)NaOH溶液O. llml， TLC跟蹤反應(yīng)，直至原料反應(yīng)完全。
c、反應(yīng)體系的分離 將上述反應(yīng)體系經(jīng)硅膠柱層析洗脫、分離后得產(chǎn)物為對(duì)叔丁基苯基鼠李糖苷 84.0mg，其產(chǎn)率為91.6%，洗脫劑為CH2Cl2/MeOH(15 : 1)，產(chǎn)物與洗脫劑的摩爾體積比為 0. 3,1 : 250ml 。 對(duì)上述產(chǎn)物進(jìn)行了 ^NMR和MS，確認(rèn)為目標(biāo)產(chǎn)物。"HNMR(500MHz，CD30D) :7. 31 (2H， aromatic H) ;6. 97(2H， aromatic H) ;5. 37(1H， H_l) ;3. 98(1H， H_2) ;3. 84(1H， H_3); 3.66(1H，H-4) ;3. 45(1H， H-5) ;1. 29 (IOH， _C (CH3) 3) ;1. 23 (3H， CH3) ESI_MS[M+Na]+:319. 1
實(shí)施例4 a、全?；罄钐锹溶盏暮铣?
同實(shí)施例1中(a)步驟
b、糖苷的合成和脫酰化反應(yīng)將100mg全?；罄钐锹溶?0.32mmol)與100mg對(duì)甲氧基苯酚(0. 80mmol)和 36mg CTAB(O. 099mmol)混合，然后加入2ml的CH2C12，在3(TC溫度下，快速攪拌并逐滴加入 10% (wt)的Bii4N0H溶液3ml，反應(yīng)lh后，逐滴加入20^ (wt)Bu4N0H溶液0. llml， TLC跟蹤 反應(yīng)，直至原料反應(yīng)完全。
c、反應(yīng)體系的分離 將上述反應(yīng)體系經(jīng)硅膠柱層析洗脫、分離后得產(chǎn)物為對(duì)甲氧基苯基鼠李糖苷 85mg，其產(chǎn)率為97. 1%，洗脫劑為CH2Cl2/MeOH(10 : 1)，產(chǎn)物與洗脫劑的摩爾體積比為 0.3,1 : 300ml 。對(duì)上述產(chǎn)物進(jìn)行了力NMR禾P MS，確認(rèn)為目標(biāo)產(chǎn)物。"HNMR (500MHz， CD30D) :6. 98 (2H， aromaticH) ;6. 86(2H， aromaticH) ;5. 29(1H， H_l) ;3. 98(1H， H_2) ;3. 82(1H， H_3); 3. 75 (3H， 0CH3) ;3. 68 (1H， H—4) ;3. 45 (1H， H—5) ; 1. 23 (3H， CH3) ;ESI_MS[M+Na]+:293. 1
以上只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，并非用以限制本專利，凡為本發(fā)明等效實(shí)施， 均應(yīng)包含于本專利的權(quán)利要求范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于將全酰化鼠李糖鹵苷、酚和相轉(zhuǎn)移催化劑溶于有機(jī)溶劑中，攪拌下滴加堿溶液，在糖苷化合成的同時(shí)進(jìn)行脫酰化反應(yīng)，然后經(jīng)柱層析分離得芳香基鼠李糖苷，其結(jié)構(gòu)式如下，具體制備包括下述步驟a、糖苷的合成和脫?；磻?yīng)將全?；罄钐躯u苷與酚和相轉(zhuǎn)移催化劑溶于有機(jī)溶劑中，攪拌下滴加堿溶液，在糖苷化合成的同時(shí)進(jìn)行脫酰化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～60℃，反應(yīng)時(shí)間為3～10小時(shí)，有機(jī)溶劑與全酰化鼠李糖鹵苷的摩爾體積比為1mol∶1.5～20L，全?；罄钐躯u苷與酚、相轉(zhuǎn)移催化劑和堿的摩爾比為1∶1～10∶0.05～1.0∶0.5～20。b、反應(yīng)體系的分離將上述反應(yīng)體系經(jīng)硅膠柱層析洗脫、分離后得產(chǎn)物為芳香基鼠李糖苷，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇或石油醚/乙酸乙酯(CH2Cl2/MeOH或PE/EA)，產(chǎn)物與洗脫劑摩爾體積比為1mmol∶0.1～1L。FSA00000062779600011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于所述全酰化鼠李糖鹵 苷為全?；罄钐锹溶栈蛉；罄钐卿遘?。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于所述酚為苯酚、對(duì) 氯苯酚、對(duì)溴苯酚、對(duì)氟苯酚、對(duì)碘苯酚、對(duì)硝基苯酚、鄰硝基苯酚、對(duì)叔丁基苯酚、對(duì)甲基 苯酚、對(duì)甲氧基苯酚、間羥基乙酰苯胺、a-萘酚、P-萘酚、鄰甲基苯酚、鄰氯苯酚、鄰溴苯 酚、水楊酸甲酯、丁香醛、鄰氟苯酚、鄰碘苯酚、鄰羥基苯乙酮、鄰硝基苯酚、柚皮甙、5-甲 基-2-硝基苯酚、鄰甲氧基苯酚、五氯苯酚、3， 5-二氟苯酚、2， 4-二氯苯酚、酚酞、對(duì)羥基苯 甲酸、溴酚藍(lán)、對(duì)羥基苯甲醛、鄰羥基苯甲醛、2-亞硝基1 -萘酚或5 ， 7- 二羥基-4-甲基香豆 素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于所述相轉(zhuǎn)移催化劑為 十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)或四丁基溴化銨(TBAB)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為二氯 甲烷、乙腈、二氧六環(huán)、四氫呋喃、N， N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙醚。
6. 如權(quán)利要求1所述芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于所述堿溶液為5 40% (wt)的NaOH、KOH、LiOH或四丁基氨溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特點(diǎn)是將全?；罄钐躯u苷、酚和相轉(zhuǎn)移催化劑溶于有機(jī)溶劑中，攪拌下滴加堿溶液，在糖苷化合成的同時(shí)進(jìn)行脫酰化反應(yīng)，然后經(jīng)柱層析分離得芳香基鼠李糖苷。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有工藝簡(jiǎn)單、操作方便，收率高，合成所用原料價(jià)廉易得，生產(chǎn)成本低，不污染環(huán)境的優(yōu)點(diǎn)，而且只得到單一構(gòu)型的芳香基糖苷，是一種綠色經(jīng)濟(jì)合成芳香基鼠李糖苷的方法。
文檔編號(hào)C07H1/00GK101792472SQ20101013286
公開(kāi)日2010年8月4日 申請(qǐng)日期2010年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月25日
發(fā)明者劉念平, 周永達(dá), 張劍波, 田祥光 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)