專利名稱：白細胞介素-10抗體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般地涉及白細胞介素-IO(IL-IO)特異性抗體和其用途。更具體地，本發(fā) 明涉及人源化的抗體，其識別人類IL-10并調整其活性，特別是在自體免疫失調中。
背景技術：
最初被稱為細胞因子合成抑制因子或CSIF的白細胞介素-IO(IL-IO)是造 血細胞、特別是免疫細胞的有效的免疫調節(jié)物。一些細胞，例如活化的Th2細胞、B細 胞、角質形成細胞、單核細胞和巨噬細胞產生IL-10。參見，例如，Moore等，Anne. Rev. Immunol. U :165(1993)。IL-10抑制許多細胞，包括T細胞、單核細胞和巨噬細胞的活化 和效應物功能。特別地，IL-10抑制細胞，例如Thl細胞、天然殺傷細胞、單核細胞和巨 噬細胞的細胞因子合成，包括IL-1、IFN-Y和TNF的合成。參見，例如，F(xiàn)iorentino等， J. Exp. Med. ,170 :2081-2095 (1989) ；Fiorentino 等，J. Immunol. 146 :3444(1991) ；Hsu 等， Int. Immunol. 4 :563(1992) ；Hsu 等，Int. Immunol. 4 563 (1992) ；D ‘ Andrea 等，J.Exp· Med. 178 :1041(1993) ；de Waal Malefyt 等，J. Exp. Med. 174 :915(1991) ；Fiorentino 等， J. Immunol. 147 :3815(1991)。多種病原體，特別是細胞內病原體，引起IL-10產生來減慢或完全地停止由免疫 反應有效地去除病原體。Moore等，Annu. Rev. Immunol. U 165 (1993)。例如，在來自患有 HIV、麻瘋病或肺結核的患者的血液淋巴細胞中，當用病原體攻擊時，外周血淋巴細胞在體 外一般是無變應性的或非響應性的。然而，在這些當中IL-IO的中和作用表明活性的效應 物應答，即，Thl反應性存在于這些細胞中。因而，相信IL-IO被病原體有效地利用來促進 其傳染性狀態(tài)。IL-IO還與體內自身免疫相關。自身免疫由靶向正常組織的自身抗體、自身反應 性T細胞或它們的某些組合的發(fā)展引起。自身免疫性疾病的一個實例是全身性紅斑狼瘡 (SLE)，一種慢性風濕性疾病，在其中全身的結締組織都成為炎性的。自身抗體攻擊正常的 身體組織，好象正常的身體組織是外部侵入的，引起特征性的炎癥。雖然還不完全了解準確 的原因，研究人員相信它兼?zhèn)溥z傳性和環(huán)境性的因素。特別地，B細胞超活動性和各種自身 抗體的存在是SLE的特征。一般地，與雙鏈DNA反應的IgG自身抗體(IgG抗dsDNA abs) 在SLE患者中升高了。60到70%之間的SLE患者產生IgG抗dsDNA abs，其中一些是有腎 臟毒性的。SLE在女性中比在男性中高發(fā)十倍，具有的癥狀從面部的皮疹到致殘性和潛在危 急生命的器官功能障礙。它可以在任何年齡發(fā)作，但最常見的是在年輕成年人中。大量的研究證明了 IL-10在與SLE相關的病理過程中的作用。例如，盡管IL-10 —
3般不由未受適當刺激的細胞產生，但是來自SLE患者的B細胞和巨噬細胞在體外都自然地 產生高水平的IL-10。Llorente等，Arthritis Rheum.迎249-60 (1997)。在幾項研究中，研 究人員證明了 IL-IO血清水平和疾病活動性之間的相關性。此外，體內和體外研究都表明， 阻斷IL-10產生可以減輕SLE的臨床表現(xiàn)。參見，例如，Gonzalez-Amaro等，J. Autoimmunity 11 :395-402(1998)。迄今為止，已經通過使用免疫抑制性治療，例如，糖皮質激素和環(huán)磷酰胺，治療了 SLE的表現(xiàn)之一，狼瘡腎炎。盡管是有效的，這些治療是非特異性的，并且存在妨礙長期治療 的顯著的毒性。因而，特異性中和抗體可能是IL-IO的有效拮抗物，容許除去IL-IO的抑制 性效果而保持免疫反應網絡的其余部分的完整性。在體內使用抗體作為治療劑的最重要限制是抗體的免疫原性。大多數(shù)單克隆抗體 來源于嚙齒動物，在人類中重復使用引起針對治療性抗體的免疫反應的產生。這種免疫反 應最小會引起治療效力的損失，最大會引起潛在的致死性過敏反應。降低嚙齒動物抗體的 免疫原性的最初的努力包括產生嵌合抗體，其中鼠可變區(qū)與人類恒定區(qū)融合。Liu等，Proc。 Natl. Acad. Sci. USA 84 :3439 (1987)。然而，用人類可變區(qū)和小鼠恒定區(qū)的雜合體注射的小 鼠發(fā)展出針對人類可變區(qū)的強烈的抗抗體反應，提示在這種嵌合抗體中保留完整的嚙齒 動物Fv區(qū)域仍可能在患者中產生不需要的免疫原性。普遍認為的是，可變結構域的互補決定區(qū)(CDR)環(huán)包括抗體分子的結合位點。因 此，嘗試將嚙齒動物CDR環(huán)移植到人類框架上(即，人源化)來進一步最小化嚙齒動物 序列。Jones 等，Nature 321 :522(1986) ；Verhoeyen 等，Science 239 1534(1988) 然 而，CDR環(huán)交換仍然不能一致地產生具有與起始抗體相同結合性質的抗體。在人源化抗體 中涉及CDR環(huán)支持的框架殘基(FR)的變化也是保存抗原結合親合性所需的。Kabat等， J. Immunol. 147 =1709(1991)。盡管已經報道了在許多人源化抗體構建體中使用⑶R移植和 框架殘基保留，還是很難預測具體的序列是否會產生具有期望的結合性質、有時是生物學 性質的抗體。參見，例如，Queen 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 100 (1989)，Gorman 等， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 :4181 (1991)，and Hodgson, Bio/Technology 9 :421 (1991)。 此外，大多數(shù)在先的研究使用了不同的人類序列用于動物的輕鏈和重鏈可變序列，使得這 種研究的預測的性質是不可靠的。已經使用了已知抗體的序列，或更典型地，具有已知X射 線結構的那些抗體，抗體NEW和KOL的序列。參見，例如，Jones等，見上文；Verhoeyen等， 見上文；和Gorman等，見上文。僅對少數(shù)的人源化構建體報道了確切的序列信息。本發(fā)明提供了識別人類IL-IO并調整其活性，特別是關于自體免疫失調的活性的 人源化單克隆抗體。人源化抗體應當提供沒有與當前的治療相關的毒性和非特異性的替換 性治療選擇。

發(fā)明內容
在此提供的是一種結合IL-IO的人源化重組抗體分子或其結合片段，包含至少 一個抗體輕鏈可變區(qū)或其結合片段，包含具有選自由⑶Rl的SEQ ID N0:1、⑶R2的SEQ ID NO :2和⑶R3的SEQ ID NO :3構成的組的至少一個氨基酸序列的多肽；和框架區(qū)，其中框架 區(qū)的氨基酸序列全部或基本上全部是人類免疫球蛋白氨基酸序列；和至少一個抗體重鏈可 變區(qū)或其結合片段，包含具有選自⑶Rl的SEQ ID NO :6、⑶R2的SEQ ID NO 7和⑶R3的SEQ ID NO :8的組的至少一個氨基酸序列的多肽；和框架區(qū)，其中框架區(qū)的氨基酸序列全 部或基本上全部是人類免疫球蛋白氨基酸序列。在此還提供的是抗體，其中所述抗體輕鏈 或其結合片段包含具有SEQ ID NO :4的可變區(qū)的多肽。在一個特定的實施方式中，所述抗 體輕鏈或其結合片段包含具有SEQ ID NO :5的可變區(qū)和恒定區(qū)的多肽。在一個特定的實施 方式中，所述抗體重鏈或其結合片段包含具有SEQ ID NO :9的可變區(qū)的多肽。在另一個特 定的實施方式中，所述抗體重鏈或其結合片段包含具有SEQ ID NO :10的可變區(qū)和恒定區(qū)的 多肽。在此進一步提供是一種結合IL-10的嵌合重組抗體分子或其結合片段，包含至 少一個抗體輕鏈可變區(qū)或其結合片段，包含具有選自由⑶Rl的SEQ ID NO :1、⑶R2的SEQ ID N0:2和⑶R3的SEQ ID NO :3構成的組的至少一個氨基酸序列的多肽；和至少一個抗體 重鏈可變區(qū)或其結合片段，包含具有選自由⑶Rl的SEQ IDNO :6、⑶R2的SEQ ID NO 7和 ⑶R3的SEQ ID NO 8構成的組的至少一個氨基酸序列的多肽。還在此提供的是一種結合IL-10的人源化重組抗體分子或其結合片段，包含至 少一個抗體輕鏈或其結合片段，包含具有選自由⑶Rl的SEQ ID NO :11、⑶R2的SEQ ID NO: 12和CDR3的SEQID NO 13構成的組的氨基酸序列的多肽；和框架區(qū)，其中所述框架區(qū)的氨 基酸序列全部或基本上全部是人類免疫球蛋白氨基酸序列；和至少一個抗體重鏈或其結合 片段，包括具有選自由 CDRl 的 SEQ IDNO :15、CDR2 的 SEQ ID NO 16 和 CDR3 的 SEQ ID NO 17構成的組的氨基酸序列的多肽；和框架區(qū)，其中所述框架區(qū)的氨基酸序列全部或基本上 全部是人類免疫球蛋白氨基酸序列。在一個特定的實施方式中，所述抗體輕鏈或其結合片 段包含具有SEQ ID NO :14的可變區(qū)和恒定區(qū)的多肽。在又一個特定的實施方式中，所述抗 體重鏈或其結合片段包含具有SEQ ID NO :18的可變區(qū)和恒定區(qū)的多肽。在此進一步提供是一種結合IL-10的嵌合重組抗體分子或其結合片段，包含至 少一個抗體輕鏈或其結合片段，包含具有選自由⑶Rl的SEQ ID NO :11、⑶R2的SEQ ID NO: 12和⑶R3的SEQID NO 13構成的組的至少一個氨基酸序列的多肽；和至少一個抗體重鏈 或其結合片段，包含具有選自由CDRl的SEQ ID NO :15、CDR2的SEQ ID NO 16和CDR3的 SEQ ID NO :17構成的組的至少一個氨基酸序列的多肽。在一個實施方式中，以上描述的抗體進一步包含重鏈恒定區(qū)，其中所述重鏈恒定 區(qū)包含Yl、Υ2, 或Y 4人類重鏈恒定區(qū)或其變體。在一個實施方式中，上述抗體進一 步包含輕鏈恒定區(qū)，其中所述輕鏈恒定區(qū)包含lambda或kappa人類輕鏈恒定區(qū)。在某些實 施方式中，這些抗體的結合片段是選自由Fab、Fab，、Fab，_SH、Fv、ScFV、F(ab，) 2和雙抗 體(diabody)構成的組的抗體片段。在此進一步提供的是在人類受試者中抑制免疫反應的方法，包括向需要其的受試 者以有效阻斷IL-10的生物學活性的量施用特異于IL-10的抗體或其結合片段，其中所述 抗體是在此公開的抗體。通過這種方法抑制的免疫反應是體液的或細胞的反應。在一個實 施方式中，用這種方法治療的受試者患有全身性紅斑狼瘡。在另一個實施方式中，所述受試 者患有免疫性血小板減少性紫癜(ITC)。在又一個實施方式中，所述受試者患有狼瘡腎炎。 在進一步的實施方式中，所述受試者患有HIV。在另一個實施方式中，所述受試者患有肝炎 C。在一個特定的實施方式中，在人類受試者中抑制免疫反應的方法包括向需要其的受試者 施用(1)有效阻斷IL-10的生物學活性的量的特異于IL-10的抗體或其結合片段，其中所述抗體是在此公開的抗體，和(2)免疫抑制試劑。在此提供的是一種組合物，包含抗體或其結合片段，與藥學上可接受的載體或稀 釋劑組合，其中所述抗體是以上公開的抗體之一。進一步提供的是編碼以上公開的抗體的多肽的分離的核酸。在此還提供的是表達 載體，包含與控制序列可操作連接的分離的核酸序列，所述控制序列由用所述載體轉染的 宿主細胞識別。在此提供的是包含所述載體的宿主細胞，所述載體包含所述分離的核酸序 列。在此進一步提供的是生產多肽的方法，包括在表達所述核酸序列的條件下培養(yǎng)包含所 述載體的宿主細胞，從而產生所述多肽，并從宿主細胞回收所述多肽。在此提供的是編碼特異于IL-10的抗體的分離的核酸序列，包含具有SEQ ID NO 19的核酸序列的輕鏈和具有SEQ ID NO :20的核酸序列的重鏈。在進一步的實施方式中，所 述輕鏈于2004年4月20日保藏在美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，保藏號為PTA-5923， 所述重鏈于2004年4月20日保藏在美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，具有ATCC保藏號 PTA-5922。在此提供的是編碼特異于IL-10的抗體的分離的核酸序列，包含具有SEQ ID NO 21的核酸序列的輕鏈和具有SEQ ID NO :22的核酸序列的重鏈。在進一步的實施方式中， 所述輕鏈于2004年4月20日保藏在美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，具有ATCC保藏號 PTA-5927，所述重鏈于2004年4月20日保藏在美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，具有ATCC 保藏號PTA-5926。在此進一步提供的是編碼抗體的結合片段的分離的核酸序列，所述抗體由上述核 酸序列編碼。在一個實施方式中，所述結合片段是選自由Fab、Fab，、Fab，-SH、Fv、SCFv和 F(ab' )2構成的組的抗體片段。在此提供的是鑒定人源化抗體的接受體種系序列的方法，包括步驟a)鑒定具有 期望的生物學活性的非人類抗體；b)確定非人類抗體Vh和\結構域的氨基酸序列；和c) 將非人類抗體序列與一組人類種系序列進行比較，其中所述比較包括子步驟1)給非人類 Vh和\結構域序列的序列分配殘基編號；2)描繪序列中的CDR和FR區(qū)域；3)在非人類和 人類種系序列相同的每個殘基位置分配預定的數(shù)字分值；和4)總和所有的殘基分值來產 生每個人類種系序列的總分值；和d)將具有最高的總殘基分值的人類種系序列鑒定作為 接受體種系序列。在一個實施方式中，所述方法進一步包括子步驟力)在子步驟(4)之后， 為具有相同總殘基分值的種系序列，對在子步驟(3)中未計分的非人類和人類種系序列相 同的每個殘基位置分配數(shù)字分值1 ；6)總和所有殘基分值來產生每個人類種系序列的總分 值。在特定的實施方式中，所述非人類抗體特異于IL-10并且抑制IL-10的生物學活性。在 特定的實施方式中，對于Vh和\區(qū)分別如表2和3中的將數(shù)字分值分配給殘基。在此進一步提供的是通過上述方法產生的抗體。


附圖IC顯示了相對于抗人類IL-10抗體11D8的可變輕鏈，給潛在的接受體種系 序列分配殘基編號和數(shù)字分值。附圖ID顯示了相對于抗人類IL-10抗體12D8的可變重鏈，給潛在的接受體種系 序列分配殘基編號和數(shù)字分值。附圖2A是如實施例III中描述i. v.施用的12G8抗體的濃度-時間分布曲線。具 體地，圖2A表示0. 03mg/kg-30mg/kg的靜脈內彈丸施用后的濃度時間分布。附圖2B是如實施例III中描述s. c.施用的12G8的濃度-時間分布曲線。具體 地，圖2B表示0. 03mg/kg-30mg/kg的皮下彈丸施用后的濃度時間分布。附圖3A顯示了施用人源化抗IL-10抗體SCH708980，在IL-10轉基因小鼠中賦予 了對Leishmania major感染的抗性。感染通過在指定的時間用卡尺測量爪墊腫脹來確定。 如實施例VI中描述的施用12G8抗體。附圖:3B顯示了施用大鼠抗IL-10抗體12G8，在IL-10轉基因小鼠中賦予了對 Leishmania major感染的抗性。感染通過在指定的時間用卡尺測量爪墊腫脹來確定。如實 施例VI中描述的施用12G8抗體。
具體實施例方式為了公開的清楚性，而不是進行限制，將發(fā)明的詳細說明分成以下的小節(jié)。A.定義如果沒有另外定義，此處使用的所有技術和科學術語具有本發(fā)明所屬技術領域的 一個普通技術人員通常所理解的相同含義。在此引用的所有專利、申請、公開的申請和其他 出版物通過引用將它們完整地合并。如果在本節(jié)中闡述的定義與通過引用合并在此的專 利、申請、公開的申請和其他出版物闡述的定義相反或不一致，在本節(jié)中闡述的定義優(yōu)于通 過引用合并在此的定義。如在此使用的，“a”或“an”意指“至少一個”或“一個或多個”。如在此使用的，術語“抗體”是指展現(xiàn)出期望的生物學活性的任何形式的抗體或其 片段。因而，在最寬泛的含義上使用它，并且特別地涵蓋單克隆抗體(包括全長單克隆抗 體)、多克隆抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)和抗體片段，只要它們展現(xiàn)了期望 的生物學活性。如在此使用的，術語“ IL-10結合片段”或“其結合片段”包括仍然基本上保存了它 抑制IL-10活性的生物學活性的抗體的片段或衍生物。因此，術語“抗體片段”或IL-10結 合片段是指全長抗體的一部分，通常是其抗原結合區(qū)或可變區(qū)?？贵w片段的實例包括Fab、 Fab’、F(ab’)2和Fv片段；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子，例如，sc-Fv ；和由抗體片段形 成的多特異性抗體。典型地，結合片段或衍生物保持了它的IL-10抑制活性的至少50%。優(yōu) 選的，結合片段或衍生物保持了它的IL-10抑制活性的至少60 %、70 %、80 %、90 %、95 %、 99%或100%。還預期的是IL-10結合片段可以包括基本上不改變它的生物活性的保守性 氨基酸替換。此處使用的術語“單克隆抗體”是指從基本上同質的抗體群體中獲得的抗體，即， 除了可能以少量存在的可能自然發(fā)生的突變之外，組成所述群體的單個抗體是同一的。單 克隆抗體是高度特異性的，針對單個抗原性表位。相比之下，常規(guī)的(多克隆的)抗體制品一般包括針對(或特異于)不同表位的許多抗體。修飾語“單克隆”表明了抗體是從基本上 同質的抗體群體獲得的特性，不能被看作是需要通過任何特別的方法產生抗體。例如，根據(jù) 本發(fā)明使用的單克隆抗體可以通過由Kohler等，Nature, 256 =495(1975)首先描述的雜交 瘤方法制備，或可以通過重組DNA方法制備(參見，例如，美國專利No. 4，816，567)?！皢慰?隆抗體”也可以利用，例如，Clackson 等，Nature，352 :624-628(1991)和 Marks 等，J. Mol. Biol. 222 :581-597(1991)中描述的技術從噬菌體抗體文庫中分離。在此單克隆抗體特別地包括“嵌合”抗體(免疫球蛋白)，在“嵌合”抗體中重鏈和 /或輕鏈的一部分與來源于特定物種或屬于特定抗體種類或亞類的抗體中的相應序列同一 或同源，而該鏈的其余部分與來源于另一個物種或屬于另一個抗體種類或亞類的抗體中的 相應序列同一或同源，還包括這種抗體的片段，只要它們顯示出期望的生物學活性(美國 專利 No. 4，816，567 ；和 Morrison 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81 :6851-6855 (1984))。如在此使用的，術語“單鏈Fv”或“scFv”抗體是指包含抗體的Vh和\結構域 的抗體片段，其中這些結構域以單個多肽鏈存在。通常，F(xiàn)v多肽進一步包含V1^nt結構 域之間的多肽接頭，其允許sFv形成用于抗原結合的期望的結構。關于sFv的綜述，參見 Pluckthun,THE PHARMACOLOGY OF M0N0CL0NALANTIB0DIES,vol. 113,Rosenburg and Moore eds. , Springer-Verlag, New York, pp.269-315 (1994)。如在此使用的，術語“雙抗體”是指具有兩個抗原結合位點的小的抗體片段，所述 片段在同一多肽鏈中包含連接到輕鏈可變區(qū)的重鏈可變區(qū)(Vh) (Vh-VJ。通過使用非常 短以致不能容許在同一鏈上兩個結構域之間配對的接頭，結構域被迫與另一鏈的互補結構 域配對，并產生兩個抗原結合位點。雙抗體在例如EP 404, 097 ；WO 93/11161 ；和Hollinger 等，Proc. Natl. Acad. ki. USA 90 :6444-6448(1993)中有更詳細的描述。如在此使用的，術語“人源化抗體”是指含有來自非人類(例如，鼠)抗體以及人 類抗體的序列的抗體形式。這種抗體是含有來源于非人類免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗 體。一般地，人源化抗體包括基本上所有至少一個，典型地是兩個可變結構域，其中，所有的 或基本上所有的高變環(huán)相應于非人免疫球蛋白的高變環(huán)，和所有的或基本上所有的FR區(qū) 是人免疫球蛋白序列的FR區(qū)。人源化抗體任選地還將包含免疫球蛋白恒定區(qū)(Fe)的至少 一部分，典型地是人免疫球蛋白的恒定區(qū)的一部分。如在此使用的，術語“高變區(qū)”是指抗體的負責抗原結合的氨基酸殘基。高變區(qū)包 含來自“互補決定區(qū)”或“CDR”的氨基酸殘基(即，輕鏈可變結構域中的殘基23-34(Ll)， 50-56 (L2)和 89-97 (L3)和重鏈可變結構域的殘基 31-35 (HI)，50-65 (H2)和 95-102 (H3)； Kabat Sequences of Proteins of Immunologicallnterest,5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))，禾口 / 或來自“高變環(huán)” 的那些殘基(即，輕鏈可變結構域中的殘基沈-32 (Li)，50-52 (L2)和91-96 (L3)和重鏈可 變結構域中的 26-32 (Hl)，53-55 (H2)和 96-101 (H3) ；Chothiaand Lesk, J. Mol. Biol. 196 901-917(1987))。如在此使用的，術語“框架”或“FR”殘基是指除了在此定義為⑶R殘基 的高變區(qū)殘基之外的那些可變區(qū)殘基。如在此使用的，術語“保守性替換”是指本領域技術人員已知的氨基酸替換，并可 以在通常不改變產生的分子的生物學活性的情況下進行。本領域技術人員都認可的是， 一般地，在多肽的非關鍵區(qū)域的單個氨基酸替換基本上不改變生物學活性(參見，例如，
權利要求
1.鑒定人源化抗體的接受體種系序列的方法，該方法包括步驟a)鑒定具有期望的生物學活性的非人類抗體；b)確定非人類抗體V1^n\結構域的氨基酸序列；和c)將所述非人類抗體序列與一組人類種系序列進行比較，其中所述比較包括子步驟1)給非人類Vh和\結構域序列的序列分配殘基編號；2)描繪序列中的CDR和FR區(qū)域；3)在非人類和人類種系序列相同的每個殘基位置分配預定的數(shù)字分值；和4)總和所有的殘基分值來產生每個人類種系序列的總分值；和d)將具有最高的總殘基分值的人類種系序列鑒定作為接受體種系序列。
2.權利要求1的方法，進一步包括子步驟a)在子步驟(4)之后，為具有相同總殘基分值的種系序列，對在子步驟C3)中未計分的 非人類和人類種系序列相同的每個殘基位置分配數(shù)字分值1 ；b)總和所有的殘基分值來產生每個人類種系序列的總分值。
3.權利要求1的方法，其中所述Vh區(qū)域按照表2計分。
4.權利要求1的方法，其中所述\區(qū)域按照表3計分。
5.權利要求1的方法，其中所述非人類抗體特異于IL-10并抑制IL-10的生物學活性。
全文摘要
本發(fā)明涉及白細胞介素-10抗體。具體地，在此提供的方法和組合物一般地涉及IL-10特異性抗體和其用途。更具體地說，人源化IL-10特異性抗體的組合物和使用這樣的抗體的方法，用于調整IL-10的生物學活性，特別是在自體免疫失調和病原體介導的免疫病理中。
文檔編號C07K16/24GK102070716SQ20101000458
公開日2011年5月25日 申請日期2004年11月9日 優(yōu)先權日2003年11月10日
發(fā)明者L·G·普雷斯塔 申請人:先靈公司