專利名稱：5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯的立體選擇性酶水解方法
技術領域：
本發(fā)明涉及5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯的立體選擇性酶水解方法。也公開了 制備5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯以及制備5-甲基-3-硝基甲基-己酸鹽和3_(氨基甲 基)-5-甲基己酸的方法。還公開了對映異構(gòu)體富集形式或?qū)τ钞悩?gòu)體純形式的(S)-5-甲 基-3-硝基甲基-己酸或(R) -5-甲基-3-硝基甲基-己酸及其鹽、對映異構(gòu)體富集形式或 對映異構(gòu)體純形式的(S)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯或(R)-5-甲基-3-硝基甲基-己
酸酯以及下式的外消旋形式、對映異構(gòu)體富集形式或?qū)τ钞悩?gòu)體純形式的化合物，即
權(quán)利要求
1.5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯(VIII)的立體選擇性酶水解方法，其中將外消旋的 5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯(VIII)
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中的轉(zhuǎn)化率為約50%至約70%。
3.5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯(VIII)的立體選擇性酶水解方法，其中將外消旋的 5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯(VIII)
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中的轉(zhuǎn)化率為約40%至約50%。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的方法，其中在轉(zhuǎn)化率為50%時剩余的5-甲基_3_硝 基甲基-己酸酯(VIII)或形成的5-甲基-3-硝基甲基-己酸鹽(IX)的對映體過量(ee) 高于80%。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中在轉(zhuǎn)化率為50%時剩余的5-甲基-3-硝基甲基-己 酸酯(VIII)或形成的5-甲基-3-硝基甲基-己酸鹽(IX)的對映體過量(ee)高于95%。
7.如權(quán)利要求1-6所述的方法，其中的酶是選自來自南極假絲酵母的脂肪酶B、來自豬 肝臟的酯酶、來自南極假絲酵母的脂肪酶C、來自南極假絲酵母的脂肪酶A、來自豬肝臟的 酯酶(ICR-123)、來自唐菖蒲伯克霍爾德菌的酯酶htB和來自唐菖蒲伯克霍爾德菌的酯酶 EstC0
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中的酶是來自唐菖蒲伯克霍爾德菌的酯和來自 唐菖蒲伯克霍爾德菌的酯酶&tc。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中的立體選擇性酶水解是在pH為約5至約 11范圍的水溶液中進行。
10.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中的立體選擇性酶水解是在包含甲醇的 水性系統(tǒng)中進行。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中的酶是來自唐菖蒲伯克霍爾德菌的酯_htc。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的方法，其中將對映異構(gòu)體(S)-5-甲基-3-硝基 甲基-己酸酯(VIII)和(R)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸鹽分離，并將5-甲基-3-硝基甲 基-己酸酯的(S)-對映異構(gòu)體進一步反應生成3-(氨基甲基)-5-甲基己酸。
13.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的方法，其中將對映異構(gòu)體(R)_5-甲基-3-硝基 甲基-己酸酯(VIII)和(S)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸鹽分離，并將5-甲基-3-硝基甲 基-己酸的(S)-對映異構(gòu)體進一步反應生成3-(氨基甲基)-5-甲基己酸。
14.制備外消旋的5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯的方法，包括以下步驟( )將3-甲基丁醛與丙二酸單烷基酯HOOC-CH2-COOR1反應，其中R1是烷基、芳基或芳 基烷基基團，得到5-甲基-己-2-烯酸酯；和(ii)將所得的5-甲基-己-2-烯酸酯與硝基甲烷反應，得到5-甲基-3-硝基甲基-己 酸酯。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中外消旋的5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯轉(zhuǎn)化為 3_(氨基甲基)-5-甲基己酸。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中外消旋的5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯轉(zhuǎn)化為 ⑶-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸。
17.如權(quán)利要求14-16所述的方法，其中外消旋的5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯轉(zhuǎn)化 為對映異構(gòu)體富集的或?qū)τ钞悩?gòu)體純的(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸。
18.如權(quán)利要求1-17所述的5-甲基-3-硝基甲基-己酸鹽的制備方法，其中將5-甲 基-3-硝基甲基-己酸酯在約8至約14的pH范圍內(nèi)進行酶水解。
19.如權(quán)利要求18所述的3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的制備方法，其中將5-甲 基-3-硝基甲基-己酸鹽在約8至約14的pH范圍內(nèi)進行還原。
20.對映異構(gòu)體富集形式或?qū)τ钞悩?gòu)體純形式的(S)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸及其Τττ . ο
21.對映異構(gòu)體富集形式或?qū)τ钞悩?gòu)體純形式的(R)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸及其Τττ . ο
22.對映異構(gòu)體富集形式或?qū)τ钞悩?gòu)體純形式的(S)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯。
23.對映異構(gòu)體富集形式或?qū)τ钞悩?gòu)體純形式的(R)_5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯。
24.以外消旋形式、對映異構(gòu)體富集形式或?qū)τ钞悩?gòu)體純形式的式XIII化合物
25.制備5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯的方法，包括以下步驟 ( )將3-甲基丁醛與丙二酸單烷基酯HOOC-CH2-COOR1反應，其中R1是烷基、芳基或芳 基烷基基團，得到5-甲基-己-2-烯酸酯；和(ii)將所得的5-甲基-己-2-烯酸酯與硝基甲烷反應，得到5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯。
26.如權(quán)利要求1-17和25所述的制備3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的方法。
27.如權(quán)利要求25所述制備的5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯用于合成3-(氨基甲 基)-5-甲基己酸的用途。
28.制備5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯的方法，包括以下步驟將3-甲基丁醛轉(zhuǎn)化為2- (3-甲基-丁亞基)-丙二酸二酯(XI)，將2- (3-甲基-丁亞 基)_丙二酸二酯(XI)脫羧，形成5-甲基-己-2-烯酸酯(VII)，并將5-甲基-己-2-烯 酸酯與硝基甲烷反應，得到5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯)。
29.制備5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯的方法，包括以下步驟將3-甲基丁醛轉(zhuǎn)化為2-(3-甲基-丁亞基)_丙二酸二酯(XI)，通過加入硝基甲烷 將2-(3-甲基-丁亞基)_丙二酸二酯(XI)轉(zhuǎn)化為2-(3-甲基-1-硝基甲基-丁基)_丙 二酸二酯(XII)，將2-(3-甲基-1-硝基甲基-丁基)_丙二酸二酯(XII)脫羧，形成5-甲 基-3-硝基甲基-己酸酯(VIII)。
30.如權(quán)利要求1_17、觀或四所述的制備3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的方法。
31.如權(quán)利要求觀或四所述制備的5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯用于合成3-(氨基 甲基)-5-甲基己酸的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯及其鹽的制備方法。還公開了5-甲基-3-硝基甲基-己酸鹽和3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的制備方法。還公開了以對映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純形式的(S)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸或(R)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸及其鹽、以對映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純形式的(S)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯或(R)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯以及以外消旋化形式、對映異構(gòu)體富集或?qū)τ钞悩?gòu)體純形式的化合物，即式(XIII)。
文檔編號C07C205/51GK102099482SQ200980128388
公開日2011年6月15日 申請日期2009年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月21日
發(fā)明者A·貝格爾, D·盧施尼格, D·奧斯, 蘇扎 D·德, F·塞佩克, H·施瓦布, J·薩爾謝內(nèi)格, M·阿爾貝特, P·雷姆勒, W·里特豪斯特 申請人:桑多斯股份公司