專(zhuān)利名稱(chēng)：硬脂?；?CoA去飽和酶的雜環(huán)抑制劑的制作方法
硬脂酰基-CoA去飽和酶的雜環(huán)抑制劑概括地講，本發(fā)明涉及硬脂?；?CoA去飽和酶抑制劑領(lǐng)域，例如雜環(huán)衍生物，涉 及此類(lèi)化合物在治療和/或預(yù)防各種人類(lèi)疾病中的用途，包括那些由硬脂?；?CoA去飽和 酶(SCD)酶、優(yōu)選SCDl介導(dǎo)的疾病，尤其是與脂質(zhì)水平升高有關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿 病、肥胖、代謝綜合征、皮膚病等。?；ワ柡兔改軌虼呋醋允澄锏闹舅峄蛘咴诟沃袕念^合成的脂肪酸中雙鍵 的形成。在哺乳動(dòng)物中，存在至少三種脂肪酸去飽和酶，每一種均具有不同的特異性S-9、 δ -6和δ -5，它們可以分別在9-10,6-7和5-6位上引入雙鍵。當(dāng)與輔酶A(CoA)結(jié)合時(shí)，硬脂?；?CoA去飽和酶(SCDs)與輔助因子(其它活 性劑)例如NADPH、細(xì)胞色素b5、細(xì)胞色素b5還原酶、Fe和分子O2作用，在飽和脂肪酸的 C9-C10位(δ 9)引入雙鍵。優(yōu)選的底物為棕櫚?；?CoA (16:0)和硬脂酰基-CoA (18 0)， 它們分別轉(zhuǎn)化為棕櫚油?；?palmitoleoyl)-CoA (16:1)和油酰基-CoA (18 1)。所產(chǎn)生的 單不飽和脂肪酸是通過(guò)脂肪酸延長(zhǎng)或摻入到磷脂、甘油三酯和膽固醇酯中而進(jìn)一步代謝的 底物。多種哺乳動(dòng)物的S⑶基因已經(jīng)被克隆。例如，已經(jīng)在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)了兩種基因(hS⑶1 和hS⑶5)，并且從鼠中分離了四種S⑶基因(S⑶1、S⑶2、S⑶3和S⑶4)。雖然在二十世 紀(jì)70年代就已經(jīng)了解了 S⑶在大鼠和小鼠中的基礎(chǔ)生物化學(xué)作用(Jeffcoat，R.等，Eur. J. Biochem. (1979)，第 101 卷，第 2 期，第 439-445 頁(yè)；de Antueno, R.等，Lipids (1993)，第 28卷，第4期，第285-290頁(yè))，但直到近期才發(fā)現(xiàn)它與人類(lèi)疾病過(guò)程有關(guān)。兩種人類(lèi)S⑶基因先前已有描述hS⑶1，Brownlie等，PCT公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)，WO 01/62954 ；禾口 hSCD2, Brownlie, PCT 公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)，WO 02/26944。本發(fā)明通過(guò)提供新的藥物類(lèi)化合物解決了這個(gè)問(wèn)題，所述化合物可用于調(diào)節(jié)SCD 活性并調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平，特別是血漿脂質(zhì)水平，它們可用于治療SCD介導(dǎo)的疾病，例如與血脂 異常有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝疾病，尤其是與脂質(zhì)水平升高有關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿 病、肥胖、代謝綜合征等。本發(fā)明提供了能夠調(diào)節(jié)硬脂酰基-CoA去飽和酶活性的雜環(huán)衍生物。也包括采用 此類(lèi)衍生物調(diào)節(jié)硬脂?；?CoA去飽和酶活性的方法以及包含此類(lèi)衍生物的藥用組合物。因此，一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物、其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異
構(gòu)體，其可藥用鹽，其藥用組合物或其前藥
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其可藥用鹽或其前藥
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是鹵素、氫、C1^4烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、Cy烷氧基、羥基CV4烷基、Cy烷氧基Ci-4 燒基、C3_6 環(huán)烷基、 。3-6環(huán)焼基。1—4焼基、。5-10 芳基、芳烷基、(V5雜環(huán)基、Cp5雜環(huán)基Cp4烷 基、Ci_9雜芳基或CV9雜芳基CV4烷基；或R1是具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述的環(huán)獨(dú)立地是C3_6環(huán)烷基、C1^5雜環(huán)基、 C5,芳基或C^9雜芳基并且所述環(huán)中的一些或全部可彼此稠合；R2是氫、C1^4烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、CV4烷氧基、羥基CV4烷基、C1^4烷氧基Ci_4烷 基、 環(huán)烷基、 C3-6環(huán)焼基C^4焼基、C5—10 芳基、芳烷基、C1^5雜環(huán)基、Ci_5雜環(huán)基 Cl-4焼基、 (V9雜芳基或(V9雜芳基Cy烷基；或R2是具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述的環(huán)獨(dú)立地是C3_6環(huán)烷基、C1^5雜環(huán)基、 C5,芳基或C^9雜芳基并且所述環(huán)中的一些或全部可彼此稠合； R3是氫或CV4烷基；R4和R4a獨(dú)立地是氫、Cp4烷基、鹵代Cy烷基、羥基、羥基CV4烷基、烷氧基、C3_6環(huán)烷基 CV4烷基或芳烷基；或R4和R4a —起形成C3_6環(huán)烷基或Cp5雜環(huán)基； R5和R5a獨(dú)立地是氫、CV4烷基或鹵代CV4烷基；或R4和R5 —起形成C3_6環(huán)烷基、C5_1Q芳基、CV9雜芳基或CV5雜環(huán)基，并且剩余的R4a和 R5a如上所述；R6獨(dú)立地是氫、CV4烷基、羥基Cy烷基、C3_6環(huán)烷基CV4烷基、C5_1(1芳基、Cp9雜芳基、 CV5雜環(huán)基或芳烷基；R6a獨(dú)立地是氫、C1^4烷基、C3_6環(huán)烷基Cy烷基或氰基；R7是氫、CV4烷基、三氟甲基、c5_1Q芳基、c3_6環(huán)烷基、CV9雜芳基、CV5雜環(huán)基、羥基CV4 烷基、c3_6環(huán)烷基CV4烷基或芳烷基；并且R8獨(dú)立地是直連鍵、任選取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈、任選取代的直鏈或支鏈亞鏈烯 基鏈或任選取代的直鏈或支鏈亞炔基鏈。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中該化合物如式(II)所示
4.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中該化合物如式(III)所示
5.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中 V是直連鍵； W 是-N(R6)C(O)-；R1是氫、芳烷基或CV9雜芳基CV4烷基； R6是氫；并且R2是CV4烷基、C3_6環(huán)烷基Cy烷基或芳烷基，其中C3_6環(huán)烷基Cy烷基是
6.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中該化合物如式(X)所示
7.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中該化合物如式(IV)所示
8.權(quán)利要求6或7的化合物，R2是CV4烷基、C3_6環(huán)烷基Cy烷基或芳烷基，其中C3_6環(huán)烷基Cy烷基是其中芳烷基是
9.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中 W 是-N (R6)C(O)-, R1是氫、或
10.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中 W是直連鍵且
11.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中 V 是-R8-C (0)-; R8是Ch烷基；
12.藥物組合物，包含權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物和可藥用賦形劑或載體。
13.抑制人硬脂?；?CoA去飽和酶(hS⑶)活性的方法，該方法包括將hS⑶源與式 (I)化合物、其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其可藥用鹽或其前藥接觸W 是-N(R6)C(O)-, -R8-C (0) N (R6)-、-R8-OC (0) N (R6)-、-N(R6)C(O)O-, -N(Re) C(O)N(Re)-, -0-、-S-、-N(Re)-S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(Re)-, -OS(O) tN(R6)-、-R8-C (0)-、-OC(O)-、-C (0)0-、-N (R6)C ( = N(R6a)) N(Re)-N(R6) ((R6a)N =) C-、-C ( = N (R6a)) N (R6)-或直連鍵；V 是-C(O)N(Re)-, -S(0)t-、-S(O)2N(Re)-, -C(O)-, -R8-C(O) 0-, -R8-C(O) N (R6) -、-R8-C (0) -、-C ( = N (R6a)) N (R6)-或直連鍵； t是1或2;
14.在需要所述治療的哺乳動(dòng)物中治療硬脂酰基-CoA去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或病 癥的方法，該方法包括鑒別需要所述治療的哺乳動(dòng)物并且給于需要所述治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病或病癥為代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素 抗性、葡萄糖耐量降低、非胰島素依賴型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、 體重異常、體重減輕、體重指數(shù)或瘦素相關(guān)性疾病。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述代謝綜合征為血脂異常、肥胖、胰島素抗性、高血壓、 微量白蛋白尿、高尿酸血癥和高凝狀態(tài)。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述體重異常為肥胖、超重、惡病質(zhì)和厭食。
18.權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病或病癥為皮膚疾病。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述皮膚疾病為濕疹、痤瘡、銀屑病或瘢痕疙瘩形成或預(yù)防。
20.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及與之聯(lián)合使用的治療 有效量的下列藥物胰島素、胰島素衍生物或模擬物；胰島素促分泌劑；促胰島素磺酰脲受 體配體；PPAR配體；胰島素敏化劑；雙胍類(lèi)；α -葡糖苷酶抑制劑；GLP-1、GLP-1類(lèi)似物或模 擬物；DPPIV抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；角鯊烯合酶抑制劑；FXR或LXR配體；消膽胺； 貝特類(lèi)；煙酸；或阿司匹林。
21.權(quán)利要求1的式(I)化合物在制備用于在個(gè)體中治療由硬脂酰基-CoA去飽和酶抑 制所介導(dǎo)的疾病或病癥的藥用組合物中的用途。
22.用作藥物的權(quán)利要求1的式(I)化合物。
23.權(quán)利要求1的式(I)化合物在制備用于在個(gè)體中治療由硬脂酰基-CoA去飽和酶抑 制所介導(dǎo)的疾病或病癥的藥用組合物中的用途。
24.用作藥物的權(quán)利要求12或20的藥用組合物。
25.權(quán)利要求12或20的藥用組合物在制備用于在個(gè)體中治療由硬脂?；?CoA去飽和 酶抑制所介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了能夠調(diào)節(jié)硬脂?；?CoA去飽和酶活性的式(I)的雜環(huán)衍生物。本發(fā)明也包括使用所述衍生物調(diào)節(jié)硬脂?；?CoA去飽和酶活性的方法和含有所述衍生物的藥用組合物。
文檔編號(hào)C07D417/04GK102007123SQ200980113852
公開(kāi)日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2009年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月20日
發(fā)明者D·侯, J·付, J·福納耶夫, N·波克羅夫斯伽葉, N·達(dá)萊斯, Q·賈, S·喬杜里, S·孫, V·科杜穆魯, Z·張 申請(qǐng)人:色諾恩制藥公司, 諾瓦提斯公司