專利名稱：2-噻吩甲酸的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備化合物的方法，具體的說涉及一種制備2-噻吩甲酸的方法， 屬于有機化學領域。
背景技術：
2-噻吩甲酸是抗癌藥物雷替曲塞的重要原料，雷替曲塞是一種特異性胸苷酸合成 酶抑制劑，它可在微分子水平高度專一性地直接抑制胸苷酸合成酶，從而抑制脫氧胸苷三 磷酸鹽的合成，進而特異性地干擾DNA的合成。該藥于1996年首次在英國上市以來，已在 法國、澳大利亞、西班牙、加拿大等國上市，用于治療晚期結腸癌。臨床試驗表明雷替曲塞的 療效優(yōu)于或相當于5-氟尿嘧啶與甲酰四氫葉酸合用，且避免了 5-氟尿嘧啶的不良反應和 復雜的給藥方法，在英國等西歐國家現(xiàn)已成為治療晚期結腸癌的一線藥物。該藥對其他癌 癥如頭頸部腫瘤、前列腺癌、肺癌等也有一定的療效。在國內外文獻中，適合工業(yè)化生產的2-噻吩甲酸合成路線主要有三條(1)以噻吩為原料，經甲?；?-噻吩甲醛，再經銀氨溶液或次氯酸鈉溶液 氧化得到2-噻吩甲酸。該工藝在甲?；瘯r用到毒性較大的三氯氧磷，環(huán)境污染比較大 (JP58029783)。(2)以噻吩為原料，經乙酰化得2-乙酰噻吩，再經氯仿反應或硝酸加熱氧化得到 2-噻吩甲酸。該路線需要大量的酸和堿，三廢排放較大，且收率較低(US2492645)。(3)以噻吩為原料，經2-位鹵代，做成格式試劑，通二氧化碳得2-噻吩甲酸。該 工藝路線做成格式試劑時對反應操作要求比較高，需要無水無氧，收率低，生產成本高 (Tetrahedron,61(47)，11168-11176 ；2005 等)。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單的2-噻吩甲酸(I)的制備方法，所述制備方法 包括如下步驟(1)用鹵代烴和氫溴酸作為溶劑溶解噻吩(II)，冷卻到-10 0°C，分批投入過溴 吡啶鹽，在0°C以下攪拌，萃取、洗滌、蒸餾得到2-溴噻吩(III)；(2)丙二酸二乙酯和堿金屬在90°C反應，升溫至100°C反應得鹽，然后冷卻至室 溫，滴加2-溴噻吩的甲苯溶液，滴畢升溫至100 120°C反應，萃取，蒸餾得2- (2-噻吩)丙 二酸二乙酯(IV)；以及(3)2-(2-噻吩)丙二酸二乙酯先在堿性條件，醇類溶劑中升溫回流進行皂化反 應，蒸除溶劑，加入酸升溫回流脫羧，溶劑萃取、洗滌、干燥、蒸干重結晶得2-噻吩甲酸(I)。優(yōu)選地，所述鹵代烴為二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳。優(yōu)選地，在步驟(1)中，所述氫溴酸的濃度為48wt. %。優(yōu)選地，在步驟(1)中，在0°C以下攪拌的時間為3 4小時。優(yōu)選地，在步驟(2)中，所述堿金屬為鎂、鈉、鉀或乙醇鈉。
優(yōu)選地，在步驟(2)中，丙二酸二乙酯和堿金屬在90°C反應的時間為2 3小時， 升溫至100°c反應的時間為40 60分鐘，滴加完2-溴噻吩的甲苯溶液后升溫至100 120°C反應的時間為6 8小時。優(yōu)選地，在步驟(3)中，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇。優(yōu)選地，在步驟(3)中，所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。優(yōu)選地，在步驟(3)中，所述酸為硫酸或鹽酸。優(yōu)選地，在步驟(3)中，在醇類溶劑中升溫回流的時間為3 4小時；加入酸升溫 回流的時間為3 4小時。該方法以噻吩(II)為原料制備2-噻吩甲酸(I)。首先進行溴取代反應，為了最 終得到2-噻吩甲酸(I)，必須在噻吩(II)的2位進行溴取代，因此需要分批投入過溴吡啶 鹽，從而控制溴取代的選擇性，生成需要的2-溴噻吩(III)。溴取代反應在0°C以下進行， 這可以通過干冰或液氮冷卻反應物實現(xiàn)。該制備方法中的皂化反應在醇類溶劑中進行。這是因為，2-(2_噻吩)丙二酸 二乙酯(IV)不溶于堿液，所以皂化反應的速度很慢；而醇類溶劑不但能溶解堿，還能溶解 2-(2_噻吩)丙二酸二乙酯(IV)，因此反應物成為均一的液體，大大提高了反應速度。并且 皂化反應結束后，可以通過減壓蒸發(fā)等方法去除醇類溶劑。各種醇類溶劑都可以在本發(fā)明 中使用，并達到相似的技術效果。優(yōu)選使用各種常用的醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇或正 丁醇，這些醇類溶劑具有廉價易得的優(yōu)點，其中最優(yōu)選使用乙醇。本發(fā)明的原料噻吩可采用下述方法制備氣相硫磺和1，3_ 丁二烯反應，從生成 的反應氣體產物中提取噻吩(參見中國發(fā)明專利CN1420116A)。此外，用乙炔通過加熱至 300°C的黃鐵礦(分解出S)，或與硫化氫在三氧化二鋁存在下加熱至400°C均可制取噻吩。 本發(fā)明所使用的其它物質例如鹵代烴、甲苯、丙二酸二乙酯、醇類溶劑、酸和堿等均為已商 品化的物質，可以很容易地從市場上獲得。本發(fā)明所提供的制備2-噻吩甲酸(I)的方法具有以下優(yōu)點(1)工藝路線簡單， 只需要三步反應就可以得到產物2-噻吩甲酸(I)，產率高；(2)所使用的鹵代烴、氫溴酸、過 溴吡啶鹽和丙二酸二乙酯等物質沒有毒性，不會對生產人員的健康造成危害；(3)所有反 應都不需要在高溫下進行，且不需要加壓以及無水無氧等苛刻條件，反應條件溫和，因此對 設備要求不高，且生產成本低；(4)僅在該方法的最后一步使用酸和堿，且絕大部分酸和堿 在反應中被消耗，三廢排放少，對環(huán)境影響小。本發(fā)明制備方法的反應流程如下
具體實施例方式為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它 們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應當理解為對本發(fā)明的限制。實施例1 :2-溴噻吩(III)的制備
4
向500mL三口燒瓶中投入噻吩(II) (84g、lmol)、四氯化碳(IOOmL)和48%氫溴酸 (SOmL)，用冰鹽浴將上述三種物質的混合物冷卻到_5°C。向上述混合物中分批投入過溴吡 啶鹽(316g、lmol)，在1小時內加完即可，控制反應溫度在0°C以下，使二者在攪拌下反應 3 4小時。反應結束后靜置分層，其中水層用50mL四氯化碳萃取三次，合并有機相，然后分 別用50mL5%亞硫酸氫鈉溶液和50mL水洗滌有機相，各洗滌兩次。常壓蒸餾回收CCl4和少 量噻吩，減壓蒸餾收集42 46°C /13mmHg的餾分，得153. 9g 2-溴噻吩(III)，收率95%。 1HnmrgoomHzADCI3) δ 6. 91, m, δ 6. 69, m, δ 7. 09, IHo實施例2 :2-溴噻吩(III)的制備向500mL三口燒瓶中投入噻吩(II) (84g、lmol)、二氯甲烷(IOOmL)和48%氫溴酸 (SOmL)，用冰鹽浴將上述三種物質的混合物冷卻到-10°C。向上述混合物中分批投入過溴 吡啶鹽(316g、lmol)，在1小時內加完即可，控制反應溫度在0°C以下，使二者在攪拌下反應 3 4小時。反應結束后靜置分層，其中水層用50mL 二氯甲烷萃取三次，合并有機相，然后 分別用50mL5%亞硫酸氫鈉溶液和50mL水洗滌有機相，各洗滌兩次。常壓蒸餾回收二氯甲 烷和少量噻吩，減壓蒸餾收集42 46°C/13mmHg的餾分，得145.8g 2-溴噻吩(III)，收率 90%。1HnmrgoomHzADCI3) δ 6. 91, m, δ 6. 69,1Η, δ 7. 09, IHo實施例3 2-溴噻吩(III)的制備向500mL三口燒瓶中投入噻吩(II) (84g、lmol)、三氯甲烷(IOOmL)和48%氫溴 酸(SOmL)，用冰鹽浴將上述三種物質的混合物冷卻到0°C。向上述混合物中分批投入過溴 吡啶鹽(3168、1!1101)，在1小時內加完即可，控制反應溫度在01以下，使二者在攪拌下反應 3 4小時。反應結束后靜置分層，其中水層用50mL三氯甲烷萃取三次，合并有機相，然后 分別用50mL5%亞硫酸氫鈉溶液和50mL水洗滌有機相，各洗滌兩次。常壓蒸餾回收三氯甲 烷和少量噻吩，減壓蒸餾收集42 46°C/13mmHg的餾分，得142.5g 2-溴噻吩(III)，收率 88%。1HnmrgoomHzADCI3) δ 6. 91, m, δ 6. 69,1Η, δ 7. 09, IHo實施例4 2-(2-噻吩)丙二酸二乙酯(IV)的制備向500mL三口燒瓶中投入丙二酸二乙酯(42mL、0. 28mol)和鈉(4. 6g、0. 2mol)，緩 慢升溫至90°C，攪拌反應2小時，然后再升溫至100°C，攪拌反應50min后冷卻至室溫。滴加 2_溴噻吩(III) (25.9g、0. 16mol)的甲苯(200mL)溶液，滴加完畢，將反應液升溫至110°C 反應8小時。反應結束后冷卻至室溫，緩慢加入200mL水，攪拌30min，靜置分層，水層用 SOmL的乙酸乙酯萃取2次，合并萃取相，用無水硫酸鈉干燥6小時。干燥后抽濾該萃取相， 濾液減壓蒸干溶劑得36.4g2-(2-噻吩)丙二酸二乙酯(IV)，收率94%。1HnmRGOOMHz, CDCl3) δ 6. 60 6. 913Η, δ 4. 441Η, δ 4. 124Η, δ 1. 306Η。實施例5 2-(2-噻吩)丙二酸二乙酯(IV)的制備向500mL三口燒瓶中投入丙二酸二乙酯(42mL、0. 28mol)和鎂(4. 8g、0. 2mol)，緩 慢升溫至90°C，攪拌反應2小時，然后再升溫至100°C，攪拌反應50min后冷卻至室溫。滴加 2_溴噻吩(III) (25.9g、0. 16mol)的甲苯(200mL)溶液，滴加完畢，將反應液升溫至120 °C 反應6小時。反應結束后冷卻至室溫，緩慢加入200mL水，攪拌30min，靜置分層，水層用 SOmL的乙酸乙酯萃取2次，合并萃取相，用無水硫酸鈉干燥6小時。干燥后抽濾該萃取相， 濾液減壓蒸干溶劑得34. 8g 2-(2_噻吩)丙二酸二乙酯(IV)，收率90%。1HNMRG(K)MHz, CDCl3) δ 6. 60 6. 913Η, δ 4. 441Η, δ 4. 124Η, δ 1. 306Η。
實施例6 2-(2-噻吩)丙二酸二乙酯(IV)的制備向500mL三口燒瓶中投入丙二酸二乙酯(42mL、0. 28mol)和乙醇鈉(13. 6g、 0. 2mol)，緩慢升溫至90°C，攪拌反應2小時，然后再升溫至100°C，攪拌反應50min后冷卻 至室溫。滴加2-溴噻吩(III) (25.9g、0. 16mol)的甲苯(200mL)溶液，滴加完畢，將反應液 升溫至100°C反應7小時。反應結束后冷卻至室溫，緩慢加入200mL水，攪拌30min，靜置 分層，水層用SOmL的乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥6小時。干燥后 抽濾該萃取相，濾液減壓蒸干溶劑得34. Og 2-(2_噻吩)丙二酸二乙酯(IV)，收率88%。 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 6. 60 6. 913Η, δ 4. 441Η, δ 4. 124Η, δ 1. 306Η。實施例7 2-噻吩甲酸(I)的制備向500mL三口燒瓶中投入2-(2_噻吩)丙二酸二乙酯(IV) (29g、0. 12mol)、氫氧 化鉀(20. 2g、0. 36mol)和乙醇(200mL)，升溫回流反應3 4小時。冷卻，減壓蒸干溶劑， 加入4mol/L鹽酸(120mL、0. 48mol)升溫回流反應3 4小時。冷卻，用IOOmL乙酸乙酯萃 取3次，合并有機相，用SOmL飽和鹽水洗滌有機相2次，然后用無水硫酸鈉干燥6小時。抽 濾，減壓蒸干溶劑，用IOOmL水重結晶得14. 3g2-噻吩甲酸(I)，收率93%。1HNMR(400MHz， CDCl3) δ 7. 04,1Η, δ 7. 60，1Η，δ 7. 76，1Η，δ 11. 0, IH0實施例8 2-噻吩甲酸(I)的制備向50011^三口燒瓶中投入2-(2-噻吩)丙二酸二乙酯(IV) (29g、0. 12mol)、氫氧化 鈉(14. 4g、0. 36mol)和異丙醇(200mL)，升溫回流反應3 4小時。冷卻，減壓蒸干溶劑， 加入30%硫酸(140mL、0. 48mol)升溫回流反應3 4小時。冷卻，用IOOmL乙酸乙酯萃取 3次，合并有機相，用SOmL飽和鹽水洗滌有機相2次，然后用無水硫酸鈉干燥6小時。抽 濾，減壓蒸干溶劑，用IOOmL水重結晶得13. 9g2-噻吩甲酸(I)，收率90%。1HNMR(400MHz， CDCl3) δ 7. 04,1Η, δ 7. 60，1Η，δ 7. 76，1Η，δ 11. 0, IH0實施例9 2-噻吩甲酸(I)的制備向50011^三口燒瓶中投入2-(2-噻吩)丙二酸二乙酯(IV) (29g、0. 12mol)、氫氧化 鈉(14. 4g、0. 36mol)和正丁醇(200mL)，升溫回流反應3 4小時。冷卻，減壓蒸干溶劑， 加入30%硫酸(140mL、0. 48mol)升溫回流反應3 4小時。冷卻，用IOOmL乙酸乙酯萃取 3次，合并有機相，用SOmL飽和鹽水洗滌有機相2次，然后用無水硫酸鈉干燥6小時。抽 濾，減壓蒸干溶劑，用IOOmL水重結晶得13. Ig2-噻吩甲酸(I)，收率85%。1HNMR(400MHz， CDCl3) δ 7. 04,1Η, δ 7. 60，1Η，δ 7. 76，1Η，δ 11. 0, IH0需要聲明的是，上述發(fā)明內容及具體實施方式
意在證明本發(fā)明所提供技術方案的 實際應用，不應解釋為對本發(fā)明保護范圍的限定。本領域技術人員在本發(fā)明的精神和原理 內，當可作各種修改、等同替換、或改進。本發(fā)明的保護范圍以所附權利要求書為準。
權利要求
一種2 噻吩甲酸(I)的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟(1)用鹵代烴和氫溴酸作為溶劑溶解噻吩(II)，冷卻到 10～0℃，分批投入過溴吡啶鹽，在0℃以下攪拌，萃取、洗滌、蒸餾得到2 溴噻吩(III)；(2)丙二酸二乙酯和堿金屬在90℃反應，升溫至100℃反應得鹽，然后冷卻至室溫，滴加2 溴噻吩的甲苯溶液，滴畢升溫至100～120℃反應，萃取，減壓蒸餾得2 (2 噻吩)丙二酸二乙酯(IV)；以及(3)2 (2 噻吩)丙二酸二乙酯先在堿性條件，醇類溶劑中升溫回流進行皂化反應，蒸除溶劑，加入酸升溫回流脫羧，溶劑萃取、洗滌、干燥、蒸干重結晶得2 噻吩甲酸(I)。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鹵代烴為二氯甲烷、三氯甲烷或 四氯化碳。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述氫溴酸的濃度為 48wt. %。
4.根據權利要求1、2或3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，在0°C以下攪 拌的時間為3 4小時。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述堿金屬為鎂、鈉、 鉀或乙醇鈉。
6.根據權利要求1或5所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，丙二酸二乙酯和 堿金屬在90°C反應的時間為2 3小時，升溫至100°C反應的時間為40 60分鐘，滴加完 2-溴噻吩的甲苯溶液后升溫至100 120°C反應的時間為6 8小時。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述醇類溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇、正丁醇。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述堿為氫氧化鈉或 氫氧化鉀。
9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述酸為硫酸或鹽酸。
10.根據權利要求1、7、8或9所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，在醇類溶劑 中升溫回流的時間為3 4小時；加入酸升溫回流的時間為3 4小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2-噻吩甲酸(I)的制備方法，所述制備方法包括如下步驟用鹵代烴和氫溴酸作為溶劑溶解噻吩(II)，冷卻到-10～0℃，分批投入過溴吡啶鹽，在0℃以下攪拌，萃取、洗滌、蒸餾得到2-溴噻吩(III)；丙二酸二乙酯和堿金屬在90℃反應，升溫至100℃反應得鹽，然后冷卻至室溫，滴加2-溴噻吩的甲苯溶液，滴畢升溫至100～120℃反應，萃取，蒸餾得2-(2-噻吩)丙二酸二乙酯(IV)；以及2-(2-噻吩)丙二酸二乙酯先在堿性條件，醇類溶劑中升溫回流進行皂化反應，蒸除溶劑，加入酸升溫回流脫羧，溶劑萃取、洗滌、干燥、蒸干重結晶得2-噻吩甲酸(I)。本發(fā)明具有工藝路線簡單、產率高的特點。
文檔編號C07D333/40GK101906092SQ20091014397
公開日2010年12月8日 申請日期2009年6月4日 優(yōu)先權日2009年6月4日
發(fā)明者劉正俊, 朱金林, 沈大冬 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠