專利名稱：一種制備卡巴匹林鈣的方法
一種制備卡巴匹林鈣的方法技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種精細化工產(chǎn)品制備方法，尤其屬于一種制備卡巴匹林鈣的 方法。背景技術(shù)：
卡巴匹林鈣(Carbasalate Calcium)為阿司匹林衍生物，化學(xué)名為雙-(2-乙 酰氧苯甲酸)脲，最早由荷蘭DSM公司研制開發(fā)成功，商品名為ASCAL， 1974年 由荷蘭衛(wèi)生當(dāng)局批準生產(chǎn)，目前巳載入歐洲藥典第5版(EP5)。由于該產(chǎn)品生 物利用度高、副作用小和水溶性好，療效類同阿司匹林，因而得到廣泛重視， 國外已應(yīng)用于臨床。我國于1990年起開始進口卡巴匹林鈣原料(進口許可證號 X900101)，由北京萬輝制藥廠與荷蘭DSM公司合作生產(chǎn)，制劑品種名為速克痛 (即卡巴匹林鈣散)。在本發(fā)明作出之前，公知技術(shù)制備卡巴匹林鈣主要有下述兩種方法1、 用乙二醇單甲醚做反應(yīng)體系，將阿司匹林、四水硝酸鈣及尿素溶于乙二 醇單甲醚中，攪拌下逐漸加入乙醇氨溶液，絡(luò)合溫度控制在10—2(TC之間，2h 后即可制得卡巴匹林鈣。這種方法存在如下問題乙二醇單甲醚為高毒溶劑， 長期接觸可造成造血系統(tǒng)不可逆的損傷；乙二醇單甲醚沸點高，回收困難，造 成生產(chǎn)成本高；乙二醇單甲醚易吸附在產(chǎn)品上，殘留不易除去，需要用乙醚清 洗，因而存在安全隱患；收率為74.16%，收率較低。2、 將阿司匹林溶于丙酮中，四水硝酸鈣溶于熱乙醇屮，兩者混勻后，加入 尿素、通入氨氣使之形成飽和溶液，攪拌后制得卡巴匹林鈣，收率為90.4%。此 工藝存在問題丙酮為易燃易爆品，生產(chǎn)危險系數(shù)高；丙酮沸點低，回收困難， 生產(chǎn)成本高；用丙酮和乙醇作為混合溶劑，分離難度大，對生產(chǎn)造成一定的困 難。
發(fā)明內(nèi)容為克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明旨在提供一種制備卡巴匹林鈣的 方法，該方法具有工藝簡潔、安全、經(jīng)濟的優(yōu)點。為實現(xiàn)上述目的，木發(fā)明采用了如下技術(shù)方案 一種制備卡巴匹林鈣的方 法，其工藝步驟如下以重量份為單位，將4-6份的甲醇或乙醇溶劑加入溶解釜中，加溫至30—4(TC，依次投入阿司匹林l份、尿素l. l份、硝酸鈣1.05份， 加熱攪拌使之全溶后過濾至反應(yīng)釜中；待濾液降溫至0-5。C后，通入甲醇或乙醇3的氨溶液并攪拌，保持溫度1(TC以下，直至反應(yīng)體系PH值為中性；保持攪拌， 溫升至40-45。C、結(jié)晶離心，干燥后包裝即得成品。如上所述的制備方法，所述硝酸鈣為無水硝酸鈣。如上所述的制備方法，濾液冷卻溫度為3'C。如上所述的制備方法，所述中性pH值為7. 0-8. 0。有益效果與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明主要創(chuàng)新點在于1、原有反應(yīng)采用液一液體系，即，用乙二醇單甲醚來溶解阿斯匹林鈣，并使尿素也溶解于反應(yīng)體系，利用絡(luò)合反應(yīng)所得產(chǎn)物不溶于反應(yīng)體系的機理，獲得產(chǎn)品；而本發(fā)明通過 固一液反應(yīng)，即阿斯匹林鈣以固體形式存在于反應(yīng)體系中，與溶于反應(yīng)體系的 尿素絡(luò)合，生成不溶于反應(yīng)體系的卡巴匹林鈣來制取產(chǎn)品。2、經(jīng)過反復(fù)試驗， 將絡(luò)合溫度控制在30。C-4(TC之間，既解決了固一液體系絡(luò)合反應(yīng)由于溫度過低 不能絡(luò)合的問題，也很好地避免了溫度過高易造成阿斯匹林水解，生成水楊酸， 而得不到產(chǎn)品的現(xiàn)象?？傊景l(fā)明采用甲醇或乙醇為單一溶劑，克服了現(xiàn)有 技術(shù)采用乙二醇單甲醚和乙醇的混合溶劑所帶來安全性差、生產(chǎn)成本高、溶劑 回收困難等問題，具有生產(chǎn)工藝簡潔、生產(chǎn)成本低廉和安全性能好的優(yōu)點，收 率可達95-96%。具體實施方式
本發(fā)明制備方法所涉及的反應(yīng)路線如下O O卡巴匹林鈣的制備實施例1(1) 將300kg的甲醇抽入500L溶解釜中，攪拌，溫度加至35t:，依次投入 阿司匹林50kg、尿素10.5kg、無水硝酸鈣25kg，保i^攪拌40分鐘使之全溶， 壓濾至2000L的結(jié)晶釜中。結(jié)晶釜通冷卻水降溫至0-5°C。(2) 保持溫度0-5t:的條件下開始通入氨氣并攪拌，使反應(yīng)體系的PH值為 7.5左右，反應(yīng)體系溫度不超過1(TC。(3) 保持攪拌，放出冷卻水，力卩35'C左右熱水打循環(huán)升溫，使結(jié)晶釜中溫 度為35t:。保持結(jié)晶5小時后，放料進離心機甩濾，保持離心30分鐘。(4) 將已經(jīng)甩干的物料用12目篩網(wǎng)打顆粒，進雙錐干燥機，梯度升溫，溫 度5CTC5小時進行真空干燥?？刂扑衷贠. 1%以內(nèi)。烘干物料冷卻到室溫，在 相對濕度《45%的環(huán)境下包裝，收率為95%。實施例2(1) 將250kg的乙醇抽入500L溶解釜中，攪拌，溫度加至35"C，依次投入 阿司匹林50 kg、尿素IO. 5kg、無水硝酸鈣25kg，保溫攪拌40分鐘使之全溶， 壓濾至2000L的結(jié)晶釜中。結(jié)晶釜通冷卻水降溫至0-5°C。(2) 保持溫度0-5'C的條件下開始通入氨氣并攪拌，使反應(yīng)體系的PH值為 7.5左右，反應(yīng)體系溫度不超過1(TC。(3) 保持攪拌，放出冷卻水，加35。C左右熱水打循環(huán)升溫，使結(jié)晶釜中溫 度為45。C。保持結(jié)晶5小時后，放料進離心機甩濾，保持離心30分鐘。(4) 將已經(jīng)甩干的物料用12目篩網(wǎng)打顆粒，進雙錐干燥機，梯度升溫，溫 度50°C5小時進行真空干燥?？刂扑衷贠. 1%以內(nèi)。烘干物料冷卻到室溫，在 相對濕度《45%的環(huán)境下包裝，收率為96%。
權(quán)利要求
1、一種制備卡巴匹林鈣的方法，其工藝步驟如下以重量份為單位，將4-6份的甲醇或乙醇溶劑加入溶解釜中，加溫至30-40℃，依次投入阿司匹林1份、尿素1.1份、硝酸鈣1.05份，加熱攪拌使之全溶后過濾至反應(yīng)釜中；待濾液降溫至0-5℃后，通入甲醇或乙醇的氨溶液并攪拌，保持溫度10℃以下，直至反應(yīng)體系PH值為中性；保持攪拌，溫升至40-45℃、結(jié)晶離心，干燥后包裝即得成品。
2、 如權(quán)利要求l所述的制備卡巴匹林鈣的方法，其特征是所述硝酸鈣為 無水硝酸鈣。
3、 如權(quán)利要求l所述的制備卡巴匹林鈣的方法，其特征是所述濾液冷卻 溫度為3°C。
4、 如權(quán)利要求1所述的制備卡巴匹林鈣的方法，其特征是所述中性pH值為7.0-8.0。
全文摘要
一種制備卡巴匹林鈣的方法，步驟如下以重量份為單位，將4-6份的甲醇或乙醇溶劑加入溶解釜中，加溫至30-40℃，依次投入阿司匹林1份、尿素1.1份、硝酸鈣1.05份，加熱攪拌使之全溶后過濾至反應(yīng)釜中；待濾液降溫至0-5℃后，通入甲醇或乙醇的氨溶液并攪拌，保持溫度10℃以下，直至反應(yīng)體系pH值為中性；保持攪拌，溫升至40-45℃、結(jié)晶離心，干燥后包裝即得成品。本發(fā)明以甲醇或乙醇為單一溶劑，克服了現(xiàn)有技術(shù)采用乙二醇單甲醚和乙醇的混合溶劑所帶來安全性差、生產(chǎn)成本高、溶劑回收困難等問題，具有生產(chǎn)工藝簡潔、生產(chǎn)成本低廉和安全性能好的優(yōu)點，收率可達95-96％。
文檔編號C07C275/00GK101575305SQ20091009917
公開日2009年11月11日 申請日期2009年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月1日
發(fā)明者馮永勝, 郭小忠, 郭水林 申請人:浙江圣效化學(xué)品有限公司