專利名稱：2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的合成領(lǐng)域，更具體地，涉及一種聯(lián)苯丙氨酸衍生物的化學(xué)合成領(lǐng)域， 特別是指2-酰基氨基-3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法。
2-酰基氨基-3-聯(lián)苯基丙酸，英文名2-acylamino-3-biphenyl-propanoic acid，結(jié)構(gòu)式如式 (I)所示
它是一種化學(xué)中間體，在化工和醫(yī)藥合成領(lǐng)域具有十分廣泛的用途，其拆分后的產(chǎn)物是 合成一些新藥的關(guān)鍵中間體，主要用來(lái)合成多肽或氨基酸類化合物或藥物，如苯乙酰氯樹脂， 三對(duì)甲氧苯基氯乙酰樹脂，抗腫瘤藥物奧曲肽等。
2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的合成過程在文獻(xiàn)Analogs of luteinizing hormone-releasing hormone w池modification in position (黃體激素釋放因子類似物及修正位置，Yabe, Yuichiro等 人，Chemical&PharmaceuticalBulletin, (1976), 24(12)， 3149-57)中有報(bào)導(dǎo)，具體合成路線如
下
背景技術(shù)：
<formula>formula see original document page 5</formula>
此路線存在的缺點(diǎn)為由于試劑選擇性不高，使得反應(yīng)路線較長(zhǎng)，即?；枰诘谌?先脫去，又在第四步中加上；所用物料和試劑較多，操作較為繁瑣，成本較高，收率較低(64%)， 經(jīng)濟(jì)和實(shí)用性不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的就是針對(duì)以上存在的問題與不足，提供一種全新的2-?；被?3-聯(lián)苯 基丙酸的化學(xué)合成方法，該方法路線短，操作簡(jiǎn)便，試劑選擇性高，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)物純度 高，收率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本方面采用的技術(shù)方案如下
該2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其特征在于，包括如下步驟I
其中，X可以是氯、溴、碘、甲磺?；?qū)妆交酋；?br> Rl可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基或苯甲基；優(yōu)選乙基或異 丁基。
HY為酸性物質(zhì)，可以是鹽酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、硫酸、硝酸或磷 酸；優(yōu)選鹽酸。
R2可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、苯甲基或?qū)β缺郊谆?；?yōu)選乙基。 較佳地，在步驟a中，加入反應(yīng)原料(式IV所示化合物與式V所示化合物)后，加入堿 性溶液作為催化劑可以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，得到式VII中間化合物(如下圖所示)，再用所述HY
酸性溶液進(jìn)行滴定，得到式m所示化合物。具體反應(yīng)式如下圖所示<formula>formula see original document page 7</formula>III
其中，所述式VII中間化合物不進(jìn)行單獨(dú)提取，直接用于下面的反應(yīng)。 較佳地，在步驟a中，所述堿性溶液可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或二氮 雜二環(huán)(DBU)溶液。
較佳地，在步驟a中，所述堿所述式IV所示化合物的投料摩爾配比為(1.0~3.0): 1.0。 較佳地，在步驟a中，所述HY酸性物質(zhì)所述式IV所示化合物的投料摩爾配比為
(1.0~5.0): 1.0。
較佳地，在步驟a中，所述式V所示化合物所述式IV所示化合物的投料摩爾配比為
(1.0~2.0): 1.0。
較佳地，在步驟a中，反應(yīng)溫度為-5 50'C。
更佳地，在步驟a中，所述式IV所示化合物與所述式V所示化合物在溶劑(溶劑l)中進(jìn) 行反應(yīng)后制得所述式III所示化合物。
較佳地，在步驟a中，所述溶劑1可以是甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、 氯苯、二氯甲垸、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或正丁醇。
較佳地，在步驟a中，所述溶劑l的質(zhì)量為所述式IV所示化合物投料質(zhì)量的2J0倍。
較佳地，在步驟a中，反應(yīng)時(shí)間為0.5~24小時(shí)。
較佳地，在步驟b中，所述式III所示化合物和式VIa或VIb所示化合物在堿性試劑存在的 條件下進(jìn)行反應(yīng)，獲得式II所示化合物。其中堿性試劑作為催化劑，用于中和反應(yīng)過程中生 成的酸，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行；所述式VIa或VIb所示化合物(即液態(tài)的酰氯或酸酐)可以直接用 作反應(yīng)溶劑。
較佳地，在步驟b中，所述堿性試劑可以是碳酸鈉、碳酸鉀、N-甲基嗎啉、二氮雜二環(huán) (DBU)、 二異丙基乙胺或三正丁胺。
較佳地，在步驟b中，所述堿性試劑所述式III所示化合物的投料摩爾比為(1.(M5.0):
1.0。更佳地，在步驟b中，所述式III所示化合物和所述式VIa或VIb所示化合物在所述堿性試 劑存在的條件下，還可以在溶劑(溶劑2)中進(jìn)行反應(yīng)，獲得所述式II所示化合物。
較佳地，在步驟b中，所述溶劑2可以是N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、甲基叔 丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸或丙 酸。
較佳地，在步驟b中，所述式VIa或VIb所示化合物或者所述溶劑2的質(zhì)量用量是所述式
III所示化合物的1~50倍。
較佳地，在步驟b中，反應(yīng)溫度為回流溫度；反應(yīng)時(shí)間為l~24hr。
較佳地，在步驟c中，所述式II所示化合物使用堿性試劑進(jìn)行水解，并在溶劑(溶劑3)
中進(jìn)行反應(yīng)，獲得式I所示化合物。
較佳地，在步驟c中，所述堿性試劑可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。 較佳地，在步驟c中，所述堿性試劑所述式II所示化合物的投料摩爾比為(1.0-5.0):
1.0。
較佳地，在步驟c中，所述溶劑3可以是水；或者水和N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲 醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、 氯苯或二氯甲烷的混合溶劑。
較佳地，在步驟c中，所述溶劑3的質(zhì)量用量是所述式II所示化合物的3 50倍。 本發(fā)明的有益效果具體為合成方法路線短，由背景技術(shù)中的四步縮減為三步；操作簡(jiǎn) 便，試劑選擇性高，?；诜磻?yīng)過程中不需要先脫去后加上；生產(chǎn)成本低，用做催化劑的試 劑為可方便獲得的酸和堿；產(chǎn)物純度高，收率高，比現(xiàn)有技術(shù)方法的收率提高了將近30個(gè)百 分點(diǎn)(背景技術(shù)中描述方法收率64%，本發(fā)明收率88%以上)，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)， 具有較大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
具體實(shí)施例方式
為更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明。 關(guān)于步驟a的合成
實(shí)施例l (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-氯甲基聯(lián)苯20.27g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸甲酯 25.33g (lOOmmol)，甲苯115mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至0。C。滴入配好的20%NaOH溶液(含 NaOH 4.0g (lOO.Ommol))，滴畢，保溫3h。保溫畢，滴入水200mL，再保溫lh，保溫畢，
8滴入20%鹽酸溶液(含HC15.47g (150.0mmo1))，保溫lh，靜置，分去水層，得有機(jī)層，減 壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯鹽酸鹽24.80g，產(chǎn)品收率85%。
實(shí)施例2 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-溴甲基聯(lián)苯24.73g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸甲酯 25.33g (lOOmmol)，氯苯180mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至(TC。滴入配好的20%KOH溶液(含 KOH 5.61g (lOO.Ommol))，滴畢，保溫2h。保溫畢，滴入水200mL，再保溫lh，保溫畢， 滴入20%甲酸溶液(含甲酸9.21g (200.0mmo1))，保溫lh，靜置，分去水層，得有機(jī)層， 減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯甲酸鹽26.52g，產(chǎn)品收率88%。
實(shí)施例3 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯草酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-碘甲基聯(lián)苯29.41g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸甲酯 30.40g (120mmo1)，四氫呋喃330mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至-5'C。滴入配好的20%K2CO3溶液
(含K2C03 27.64g (200.0mmol))，滴畢，保溫0.5h。保溫畢，滴入水200mL，再保溫lh， 保溫畢，滴入20%草酸溶液(含草酸13.50g (150.Ommo1))，保溫lh，靜置，分去水層，得 有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯草酸鹽28.53g，產(chǎn)品收率95%。
實(shí)施例4 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯硫酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入對(duì)4-對(duì)甲苯磺?；谆?lián)苯33.84g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨 基乙酸甲酯30.40g (120mmo1)， N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 180mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至0。C。 滴入配好的20%KOH溶液(含KOH U.20g (200.0mmo1))，滴畢，保溫2h。保溫畢，滴入 水200mL，再保溫lh，保溫畢，滴入20%硫酸溶液(含硫酸14.7g (150mmo1))，保溫lh， 靜置，分去水層，得有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯硫酸鹽27.39g， 產(chǎn)品收率90%。
實(shí)施例5 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-氯甲基聯(lián)苯20.27g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯 28.07g (105mmo1)， N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 130mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至0°C。滴入配好 的20。/。KOH溶液(含K0H11.2g (199.6mmo1))，滴畢，保溫4h。保溫畢，滴入水200mL， 再保溫lh，保溫畢，滴入20%鹽酸(含鹽酸5.47g (150mmo1)，保溫lh，靜置，分去水層， 得有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽28.44g，產(chǎn)品收率93%。實(shí)施例6 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-氯甲基聯(lián)苯20.27g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯 28.07g (105mmo1)， N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 130mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至3(TC。滴入配 好的20。/。KOH溶液(含KOH 11.2g (199.6mmo1))，滴畢，保溫4h。保溫畢，滴入水200mL， 再保溫lh，保溫畢，滴入20%鹽酸(鹽酸5.47g (150mmo1)，保溫lh，靜置，分去水層，得 有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽26.61g，產(chǎn)品收率87%。
實(shí)施例7 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-溴甲基聯(lián)苯24.70g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯 28.07g (105mmo1)， N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 160mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至5°C。滴入配好 的20。/。KOH溶液(含K0H11.2g (199.6mmo1))，滴畢，保溫4h。保溫畢，滴入水200mL， 再保溫lh，保溫畢，滴入20%鹽酸(含鹽酸5.47g (15Ommo1))，保溫lh,靜置，分去水層， 得有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽29.05g，產(chǎn)品收率95%。
實(shí)施例8 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯乙酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-甲磺酰基甲基聯(lián)苯26.238 (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸 乙酯32.20g (120mmo1)，甲醇330mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至5。C。滴入配好的20%K2CO3溶液 (含K2C0327.64g (200mmo1))，滴畢，保溫4h。保溫畢，滴入水200mL，再保溫lh，保溫 畢，加入150mL甲苯，保溫lh，靜置，分去水層，滴入20。/。乙酸(含乙酸30.02g(500mmo1))， 靜置，分去水層，得有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯乙酸鹽30.64g， 產(chǎn)品收率9 3%。
實(shí)施例9 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸丙酯酒石酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-氯甲基聯(lián)苯20.27g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸丙酯 42.20g (15Ommo1)，乙醇520mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至2(TC。滴入配好的20%Na2CO3溶液(含 Na2C0331.8g GOOmmol))，滴畢，保溫10h。保溫畢，滴入水200raL，再保溫lh，保溫畢， 加入200mL甲苯，滴入20%酒石酸(含酒石酸75.04g (50Ommo1))，保溫lh，靜置，分去水 層，得有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸丙酯酒石酸酸鹽24.37g，產(chǎn)品收 率68%。實(shí)施例IO (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸丙酯鹽酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-溴甲基聯(lián)苯24.71g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸丙酯 42.20g (150mmo1)， N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 320mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至20°C。滴入配 好的20。/。NaOH溶液(含NaOH8.0g (200mmol))，滴畢，保溫10h。保溫畢，滴入水200mL， 再保溫lh，保溫畢，滴入20%鹽酸(含鹽酸7.3g (200mmo1))，保溫lh，靜置，分去水層， 得有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸丙酯鹽酸鹽23.35g，產(chǎn)品收率73%。
實(shí)施例11 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸異丙酯鹽酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-碘甲基聯(lián)苯29.41g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸異丙酯 42.20g (150mmo1)，甲基叔丁基醚(MTBE) 670mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至30°C。滴入配好的 20% 1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]i"^—碳-7-烯(DBU)溶液(含DBU45.67g (300mmo1))，滴畢，保 溫12h。保溫畢，滴入水200mL，再保溫lh，保溫畢，滴入20%鹽酸(含鹽酸18.23g(500mmo1))， 保溫lh，靜置，分去水層，得有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸異丙酯鹽 酸鹽23.99g，產(chǎn)品收率75%。
實(shí)施例12 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸正丁酯硝酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-溴甲基聯(lián)苯24.71g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸正丁酯 44.31g (15Ommo1)， N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 210mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至30。C。滴入配好 的20。/。KOH溶液(含K0H11.2g (200mmo1))，滴畢，保溫15h。保溫畢，滴入水200mL， 再保溫lh，保溫畢，滴入20%硝酸(含硝酸12.60g (200mmo1))，保溫lh，靜置，分去水層， 得有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸正丁酯硝酸鹽27.03g，產(chǎn)品收率75%。
實(shí)施例13 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸異丁酯鹽酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-碘甲基聯(lián)苯29.41g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸異丁酯 59.07g (200mmo1)，甲苯340mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至40。C。滴入配好的20%K2CO3溶液(含 K2C0327.64g (200mmoD)，滴畢，保溫20h。保溫畢，滴入水200mL，再保溫lh，保溫畢， 滴入20%鹽酸(含鹽酸18.23g (500mmo1))，保溫lh，靜置，分去水層，得有機(jī)層，減壓濃 縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸異丁酯鹽酸鹽24.04g，產(chǎn)品收率72%。
實(shí)施例14 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸叔丁酯鹽酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-甲磺?；谆?lián)苯26.23g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸叔丁酯59.07g (200mmoD，甲苯540mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至50。C。滴入配好的20% 1,8-二氮 雜雙環(huán)[5.4.0]^~—碳-7-烯(DBU)溶液(含DBU45.67g GOOmmol))，滴畢，保溫24h。保溫 畢，滴入水200mL，再保溫lh，保溫畢，滴入20%鹽酸(含鹽酸18.23g (50Ommo1))，保溫 lh，靜置，分去水層，得有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸叔丁酯鹽酸鹽 20.03g，產(chǎn)品收率60%。
實(shí)施例15 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸苯甲酯鹽酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-溴甲基聯(lián)苯24.71g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸苯甲酯 39.53g (120mmo1)， N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 300mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至0°C。滴入配好 的20。/。K2CO3溶液(含K2C0327.64g (200mmol))，滴畢，保溫4h。保溫畢，滴入水200mL， 再保溫lh，保溫畢，滴入20%鹽酸(含鹽酸18.23g (50Ommo1))，保溫lh，靜置，分去水層， 得有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸苯甲酯鹽酸鹽32.208，產(chǎn)品收率91%。
實(shí)施例16 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸苯甲酯鹽酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-碘甲基聯(lián)苯29.41g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸苯甲酯 39.53g (120mmo1)，甲苯350mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至O'C。滴入配好的20。/。Na2C03溶液(含 Na2C0321.2g (200mmol))，滴畢，保溫4h。保溫畢，滴入水200mL，再保溫lh，保溫畢， 滴入20%鹽酸(含鹽酸18.23g (50Ommo1))，保溫lh，靜置，分去水層，得有機(jī)層，減壓濃 縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸苯甲酯鹽酸鹽32.55g，產(chǎn)品收率92%，。
實(shí)施例17 (2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸苯甲酯鹽酸鹽的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入4-對(duì)甲苯磺酰基甲基聯(lián)苯33.84g (lOOmmol)， N-(二苯基甲烯基)氨基 乙酸苯甲酯39.53g (120mmo1)，甲苯500mL，加畢，調(diào)節(jié)內(nèi)溫至(TC。滴入配好的20% 1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]"l"^一碳-7-烯(DBU)溶液(含DBU45.67g GOOmmol))，滴畢，保溫4h。 保溫畢，滴入水200mL，再保溫lh，保溫畢，滴入20%鹽酸(含鹽酸18.23g (50Ommo1))， 保溫lh，靜置，分去水層，得有機(jī)層，減壓濃縮至干，得2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸苯甲酯鹽 酸鹽31.85g，產(chǎn)品收率90%。
關(guān)于步驟b的合成
實(shí)例18 (2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽30.58g(100mmo1)，甲苯220mL，乙酸酐12.25g (120mmol)，在20 30。C時(shí)滴加入三乙胺10,62g (105mmol)，滴畢，加熱回流， 回流3h，減壓濃縮甲苯至干，加入300mL水，攪拌lh，過濾，得濾餅并烘干，得2-乙酰氨 基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯26.47g，收率85%。
實(shí)例19 (2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯的合成)
在千凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽30.58g(100mmo1)，乙酸100mL， 乙酰氯9.42g (120mmo1)，在20 30。C時(shí)滴加入三乙胺10.62g (105mmo1)，滴畢，加熱回流， 回流3h，減壓濃縮乙酸至干，加入300mL水，攪拌lh，過濾，得濾餅并烘干，得2-乙酰氨 基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯28.65g,收率92%。
實(shí)例20 (2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽30.58g(100mmo1),乙酰氯78.49g
(lOOOmmol)，在20~30°C時(shí)滴加入二異丙基乙胺二異丙基乙胺(DIEPA)13.57g (105mmo1)， 滴畢，加熱回流，回流lh，減壓濃縮乙酰氯至干，加入300mL水，攪拌lh，過濾，得濾餅 并烘干，得2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯28.65g，收率92%。
實(shí)例21 (2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽30.58g(100mmo1),乙酸酐81.67g
(80Ommo1)，在20 30。C時(shí)滴加入二異丙基乙胺二異丙基乙胺(DIEPA)12.93g (lOOmmol)， 滴畢，加熱回流，回流4h，減壓濃縮乙酸酐至干，加入300mL水，攪拌lh，過濾，得濾餅 并烘干，得2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯27.40g，收率88%。
實(shí)例22 (2-丙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯鹽酸鹽29.18g(100mmo1)，甲苯400mL, 乙酸酐13.01g (lOOmmol)，在20 30。C時(shí)滴加入N-甲基嗎啉30.35g (30Ommo1)，滴畢，加 熱回流，回流5h，減壓濃縮甲苯至干，加入300mL水，攪拌5h，過濾，得濾餅并烘干，得 2-丙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯28.02g，收率90%。
實(shí)例23 (2-異丙基甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸丙酯的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸丙酯鹽酸鹽3L98g (lOOmmol)，四氫呋喃 400mL， 2-異丙酰氯21.31g (200mmo1)，在20 30。C時(shí)滴加入K2C03 41.46g (30Ommo1)，滴畢，加熱回流，回流15h，減壓濃縮甲苯至干，加入300mL水，攪拌lh，過濾，得濾餅并烘 干，得2-異丙基甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸丙酯30.04g，收率85%。
實(shí)例24 (2-丁甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸叔丁酯的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸叔丁酯鹽酸鹽33.39g (lOOmmol)，乙酸乙酯 1854mL，丙酸酐23.73g (150mmo1)，在20 30。C時(shí)滴加入Et3N 151.79g (1500mmol)，滴畢， 加熱回流，回流24h，減壓濃縮乙酸乙酯至干，加入300mL水，攪拌lh，過濾，得濾餅并烘 干，得2-丁甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸叔丁酯30.50g，收率83%。
實(shí)例25 (2-苯甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽30.58g (lOOmmol)，四氫呋喃 1000mL，苯甲酸酐45.25g (200mmo1)，在20 30。C時(shí)滴加入Na2C03 53.00g (500mmoD，滴 畢，加熱回流，回流15h，減壓濃縮四氫呋喃至干，加入300mL水，攪拌lh，過濾，得濾餅 并烘干，得2-苯甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯31.00g，收率80%。
實(shí)例26 (2-對(duì)氯苯甲酰氨基-3-憤苯-4-基)丙酸苯甲酯的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸苯甲酯鹽酸鹽35.39g (lOOmmol)， N,N-二甲 基甲酰胺(DMF)500mL，對(duì)氯苯甲酰氯35.00g(200mmo1)，在20 30。C時(shí)滴加入三乙胺20.24g (200mmo1)，滴畢，加熱回流，回流10h，減壓濃縮N，N-二甲基甲酰胺(DMF)至干，加入 300mL水，攪拌lh，過濾，得濾餅并烘干，得2-對(duì)氯苯甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸苯甲酯 41.14g，收率85%。
關(guān)于步驟c的合成
實(shí)施例27 (2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯31.14g (lOOmmol)，甲苯72mL， 水156mL，加入NaOH 4.8g(120mmo1)，并升溫，于6(TC保溫反應(yīng)3h，保溫畢，滴入HC1 4.74g (13Ommo1)，滴畢，于20 3(TC保溫，析出大量固體，保溫2h，過濾，濾餅烘干，得2-乙酰 氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸26.92g，收率95%。
實(shí)施例28 (2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯31.14g (lOOmmol)，水218mL，加入NaOH4.8g(120mmo1)，并升溫，于60。C保溫反應(yīng)3h，保溫畢，滴入HC1 4.74g (130mmo1)， 滴畢，于20 3(TC保溫，析出大量固體，保溫2h，過濾，濾餅烘干，得2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸27.20g，收率96%。
實(shí)施例29 (2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯31.14g (lOOmmol)，甲苯72mL， 水156mL，加入NaOH4.12g (103mmo1)，并升溫，于6(TC保溫反應(yīng)3h，保溫畢，滴入HC1 4.74g (130mmo1)，滴畢，于20 3(TC保溫，析出大量固體，保溫2h，過濾，濾餅烘干，得 2-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸25.22§，收率89%。
實(shí)施例30 (2-丙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-丙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯31.14g (lOOmmol)，甲醇54.8mL， 水50mL，加入KOH5.61g(100mmo1)，并升溫，于IO(TC保溫反應(yīng)lh，保溫畢，滴入HC14.38g (120mmo1)，滴畢，于20 30。C保溫，析出大量固體，保溫2h，過濾，濾餅烘干，得2-丙酰 氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸26.17g，收率88%。
實(shí)施例31 (2-異丙基甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-異丙基甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸丙酯35.35g (lOOmmol)，正丙醇 706.3mL，水1200mL，加入K2C03 69.1g (500mmo1)，并升溫，于70。C保溫反應(yīng)8h，保溫畢， 滴入HC1 36.46g (lOOOmmol)，滴畢，于20-30"C保溫，析出大量固體，保溫2h，過濾，濾 餅烘干，得2-異丙基甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸28.65g，收率92%。
實(shí)施例32 (2-丁酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基兩酸的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-丁酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸叔丁酯36.75g (lOOmmol)， N,N-二甲基 甲酰胺(DMF) 150mL，水300mL，加入KOH 8.42g (15Ommo1)，并升溫，于80。C保溫反 應(yīng)24h，保溫畢，滴入HC16.56g (18Ommo1)，滴畢，于20 30。C保溫，析出大量固體，保溫 2h，過濾，濾餅烘干，得2-丁酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸28.34g，收率91%。
實(shí)施例33 (2-苯甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-苯甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸乙酯38.75g(100mmo1)，氯苯150mL， 水300mL，加入KOH 11.22g (200mmo1)，并升溫，于l(TC保溫反應(yīng)20h，保溫畢，滴入HC18.02g (220mmol)，滴畢，于20 30。C保溫，析出大量固體，保溫2h，過濾，濾餅烘干，得 2-苯甲酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸32.35g，收率90%。
實(shí)施例34 (2-對(duì)氯苯甲酰胺基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸的合成)
在干凈的燒瓶?jī)?nèi)，加入2-對(duì)氯苯甲酰胺基4-(聯(lián)苯-4-基)丙酸苯甲酯48.40g (lOOmmol)，氯苯 150mL，水300mL，加入Na2C03 31.80g (300mmo1)，并升溫，于60。C保溫反應(yīng)10h，保溫 畢，滴入HC123.70g (65Ommo1)，滴畢，于20 3(TC保溫，析出大量固體，保溫2h，過濾， 濾餅烘干，得2-對(duì)氯苯甲酰胺基4-(聯(lián)苯-4-基)丙酸36.63g，收率93%。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種全新的2-酰基氨基-3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法。該方法 路線短，操作簡(jiǎn)便，試劑選擇性高，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)物純度高，收率高，適合大規(guī)模工業(yè)化 生產(chǎn)，具有較大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
需要說(shuō)明的是，在本發(fā)明中提及的所有文獻(xiàn)在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文 獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，以上所述的是本發(fā)明的具體實(shí)施例及所運(yùn)用的技 術(shù)原理，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改 而不背離本發(fā)明的精神與范圍，這些等價(jià)形式同樣落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種如式I所示的2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其特征在于，包括如下步驟其中，X是氯、溴、碘、甲磺?；?qū)妆交酋；?；R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基或苯甲基；HY為鹽酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、硫酸、硝酸或磷酸；R2是甲基、乙基、丙基、異丙基、苯甲基或?qū)β缺郊谆?br> 2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其特征在于所述Rl優(yōu)選乙基或異丁基；HY優(yōu)選鹽酸；R2優(yōu)選乙基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其特征在于在 步驟a中，堿性溶液是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或二氮雜二環(huán)溶液；所述 堿式IV所示化合物的投料摩爾配比為(1.0 3.0) : 1.0。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其特征在于所述 HY酸性物質(zhì)式IV所示化合物的投料摩爾配比為(1.0~5.0) : 1.0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其特征在于在 步驟a中，反應(yīng)溫度為-5 5(TC。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其特征在于在步驟 b中，式III所示化合物和式VIa或VIb所示化合物在堿性試劑存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，獲得式II所示化合物；所述堿性試劑是碳酸鈉、碳酸鉀、N-甲基嗎啉、二氮雜二環(huán)、二異丙基乙胺或三正丁胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其特征在于在步驟 b中，所述堿性試劑所述式III所示化合物的投料摩爾比為(1.0-15.0) : 1.0。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其特征在于所 述式III所示化合物和所述式VIa或VIb所示化合物在所述堿性試劑存在的條件下，還可 以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，獲得所述式II所示化合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的2-酰基氨基-3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其特征在于在步驟 b中，所述有機(jī)溶劑是N， N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、氯苯、 二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸或丙酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求l或9所述的2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其特征在于在 步驟b中，式VIa或VIb所示化合物或者所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量是式III所示化合物的 1~50倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-?；被?3-聯(lián)苯基丙酸的化學(xué)合成方法，其反應(yīng)方程式如右所示，其中X是氯、溴、碘、甲磺?；?qū)妆交酋；?；R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基或苯甲基；HY為鹽酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、硫酸、硝酸或磷酸；R2是甲基、乙基、丙基、異丙基、苯甲基或?qū)β缺郊谆?。較佳地，所述R1優(yōu)選乙基或異丁基；HY優(yōu)選鹽酸；R2優(yōu)選乙基。本發(fā)明路線短，操作簡(jiǎn)便，試劑選擇性高，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)物純度高，收率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
文檔編號(hào)C07C233/51GK101555211SQ200910098708
公開日2009年10月14日 申請(qǐng)日期2009年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月13日
發(fā)明者位軍輝, 朱國(guó)良, 阮衛(wèi)林, 陳查林 申請(qǐng)人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司