專利名稱：(R)-(-)-α-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽直接消旋化的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(R)-(-)- a -異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽直接消旋化制得 (±)- a -異丙基-4-氯苯乙酸的方法，(±)- a -異丙基-4-氯苯乙酸再和二乙胺反 應(yīng)，制得(土)-cx-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽，采用優(yōu)勢(shì)誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法， 得到(S)-(+)-cc-異丙基-4-氯苯乙酸，用于制備高效的S-氰戊菊酯。
背景技術(shù)：
(S)-(+)-a-異丙基-4-氯苯乙酸是合成高效的S-氰戊菊酯的中間體，而 (S)-(+》oc -異丙基-4-氯苯乙酸常采用(±)- a -異丙基-4-氯苯乙酸和二乙胺反 應(yīng)，得到(土)-oc-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽，再用優(yōu)勢(shì)誘導(dǎo)結(jié)晶法拆分， 得到(R)-(-)- oc -異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽和(3)-(+)- oc -異丙基-4-氯苯乙酸 二乙胺鹽；而現(xiàn)行工業(yè)化生產(chǎn)中都是將這兩種鹽分別酸化得到(R)-(-)- a -異 丙基-4-氯苯乙酸和(8)-(+)- oc -異丙基-4-氯苯乙酸，(S)-(十)-oc -異丙基-4-氯苯 乙酸用于合成高效的S-氰戊菊酯；(R)-(-)-a-異丙基-4-氯苯乙酸采用下述方 法消旋化再利用
專利US4245116報(bào)導(dǎo)了一種光學(xué)活性oc-異丙基-4-氯苯乙酸在50%的氫 氧化鈉水溶液中，回流條件下消旋化的方法，該方法消旋化不能完全達(dá)到效 果；
專利JP54144332教導(dǎo)了 一種光學(xué)活性a -異丙基-4-氯苯乙酸在沒(méi)有溶劑 存在下，使用200 350。C的溫度消旋化的方法，該方法使用溫度太高，工業(yè)生產(chǎn)難以實(shí)現(xiàn)；
專利JP62164648教導(dǎo)了 一種光學(xué)活性a -異丙基-4-氯苯乙酸在對(duì)曱苯磺 酸存在下，在120 25(TC的溫度消旋化的方法，該方法使用的對(duì)曱苯磺酸價(jià) 格相對(duì)較高，又不能回收再利用；
專利JP62164649教導(dǎo)了一種光學(xué)活性a-異丙基-4-氯苯乙酸在濃碌u酸 下，在120 250。C的溫度消旋化的方法，由于濃碌u酸有炭化性，消旋后的產(chǎn) 物顏色很深；
韓邦友，等(R )-(-)-a-對(duì)氯苯基異戊酸消旋利用的研究[J].農(nóng)藥， 2004，43 ( 9): 397-399報(bào)道了一種在堿性條件下，在二曱基亞砜中回流消旋 化的方法，溶劑的使用，在工業(yè)化過(guò)程中增加成本和對(duì)環(huán)境的污染。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有方法的上述不足，本發(fā)明的目的是提供一種(R)-(-)-a-異丙基 -4-氯苯乙酸二乙胺鹽直接消旋化制得(±)-a-異丙基-4-氯苯乙酸的方法。該 方法可以降低成本，減少污染，更便于工業(yè)化生產(chǎn)。 完成上述發(fā)明任務(wù)的方案是
一種(R)-(-)- oc -異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽直接消旋化制備(± )- a -異 丙基-4-氯苯乙酸的方法；其特征在于，步驟如下
(1) .將(R)-(-)-a-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽加到反應(yīng)瓶中，升溫到熔 融后，蒸出二乙胺和水混合物；
(2) .啟動(dòng)攪拌，繼續(xù)升溫到130~250°C,維持溫度攪拌數(shù)小時(shí)后冷卻；
(3) .向上述反應(yīng)瓶中滴加堿的水溶液，溶解反應(yīng)物，然后加入溶劑萃取， 分層，有機(jī)相減壓蒸餾回收溶劑套用，殘?jiān)鲝U物處理；^喊水溶液轉(zhuǎn)到下步酸化；
(4) .將萃取過(guò)后分出的堿水溶液，用酸酸化使PH值《1,然后加入溶劑 萃取，分層，水相分棄；
(5) .有機(jī)相用水洗滌兩次，分凈水；
(6) .將有機(jī)相加到反應(yīng)瓶中，升溫蒸餾脫出溶劑，殘留物為消旋體(士)-a-異丙基-4-氯苯乙酸。
該方法步驟(1).所述的(R)-(-)- a-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽為 2mol(R)-(-)-a-異丙基-4-氯苯乙酸和lmol 二乙胺形成的鹽，并含有5 10% 的水分；所述的數(shù)小時(shí)為1~15小時(shí)；
步驟(3).所述的堿的水溶液選自于堿金屬鹽(如碳酸鉀或碳酸鈉)，或氫 氧化物(如氫氧化鉀或氫氧化鈉等)的水溶液，優(yōu)選氬氧化鈉水溶液；所述 的溶劑選自于烷烴(如己烷、庚烷、環(huán)己烷、石油醚，或芳烴如苯、曱苯或 二曱苯)，或面代烷烴(如二氯曱烷、三氯曱烷或二氯乙烷)，或卣代芳烴(如 氯苯、氟苯、二氯苯，或醚如乙醚、異丙醚或曱基叔丁基醚)；優(yōu)選曱苯。
步驟(4).所述的一種酸選自于鹽酸、硫酸、氬溴酸或磷酸，優(yōu)選鹽酸、 硫酸；所述的溶劑選自于烷烴(如己烷、庚烷、環(huán)己烷或石油醚)，或芳烴 (如苯、曱苯或二甲苯)，或卣代烷烴(如二氯曱烷、三氯曱烷或二氯乙烷)， 或卣代芳烴(如氯苯、氟苯或二氯苯)，或醚(如乙醚、異丙醚或曱基叔丁 基醚)，優(yōu)選曱苯。
步驟(6).所述的升溫蒸餾脫出溶劑是在控制-0.09Mpa真空度下，蒸到內(nèi) 溫120。C時(shí)結(jié)束。
更具體操作步驟是將規(guī)定量的(R)-(-)- oc -異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽投入反應(yīng)瓶中，采用 電熱套加熱升溫，大約在130。C左右，固體熔化后，啟動(dòng)攪拌，繼續(xù)升溫， 同時(shí)有低沸點(diǎn)的物質(zhì)脫出(主要是水和分解二乙胺)當(dāng)釜溫達(dá)到200。C時(shí)， 保持回流，并在200 205。C保溫反應(yīng)3小時(shí)，結(jié)束冷卻至130度，慢慢滴加 含量在30%的液石威，同時(shí)蒸出置換出的二乙胺和水，液石咸滴加結(jié)束后，降溫 至80度以下，將物料加到分液漏斗中，再加入適量水和曱苯萃取，分出堿 水層，用預(yù)配成50°/。的硫酸酸化，使PH值《1,再移入分液漏斗中，加適
量曱苯萃取，分棄水相，有才M目用水洗滌兩次，將有才;i4目加到反應(yīng)瓶中，減
壓脫出曱苯，殘留物即為消旋體(士)-oc-異丙基-4-氯苯乙酸，比旋光度[cc]d20 =0，收率99%。
本發(fā)明采用(R)-(-)- oc -異丙基斗氯苯乙酸二乙胺鹽直接消旋化制備(± )-a-異丙基-4-氯苯乙酸的方法，可以降低成本，減少污染，更便于工業(yè)化生 產(chǎn)。


圖1為本發(fā)明方法的工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的解釋和描述。 實(shí)施例1，將600g[930/0，含6.5%水分，比旋光度[(X]d20 -3.1。(曱醇)， 1.12mol]的(RH-)-ot-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽投入1000ml反應(yīng)瓶中，采 用電熱套加熱升溫，大約在130。C左右，固體熔化后，啟動(dòng)攪拌，繼續(xù)升溫， 同時(shí)有低沸點(diǎn)的物質(zhì)脫出(主要是水和分解二乙胺)當(dāng)釜溫達(dá)到200。C時(shí)， 保持回流，并在200 205。C保溫反應(yīng)3小時(shí)，結(jié)束冷卻至130。C，慢慢滴加含量在30%的液石成300g(30%,2.25mol),同時(shí)蒸出置換出的二乙胺和水(共 計(jì)蒸出153.3g),液石威滴加結(jié)束后，降溫至80。C以下，將物料加到2000ml 分液漏斗中，再加入水750ml和曱苯200ml萃取，分出堿水層，用預(yù)配成 50%的硫酸230g(50。/o,1.15mol)酸化，使PH值《1，再移入分液漏斗中，加 適量1200ml曱苯萃取，分棄水相，有機(jī)相用水200ml/次洗滌兩次，將有機(jī) 相加到反應(yīng)瓶中，減壓脫出曱苯，在控制-0.09Mpa真空度下，蒸到內(nèi)溫120 。C時(shí)結(jié)束，殘留物即為消旋體(± )- a-異丙基-4-氯苯乙酸476g，含量99.2%, 收率99%,熔點(diǎn)85 88。C，比旋光度
02()=+0.1。(曱醇)。
實(shí)施例2，將600g[93%，含6.5°/。水分，比旋光度[cc]d20 -3.1°(曱醇)， 1.12mol]的(R)-(-)-a-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽(2: 1 )投入1000ml反應(yīng)瓶 中，采用電熱套加熱升溫，大約在130。C左右，固體熔化后，啟動(dòng)攪拌，繼 續(xù)升溫，同時(shí)有低沸點(diǎn)的物質(zhì)脫出(主要是水和分解二乙胺)當(dāng)釜溫達(dá)到150 。C時(shí)，保持回流，并在150 155。C保溫反應(yīng)15小時(shí)，結(jié)束冷卻至130。C，慢 慢滴加含量在30%的液石威300g(30%,2.25mol),同時(shí)蒸出置換出的二乙胺和 水(共計(jì)蒸出147.5g),液石咸滴加結(jié)束后，降溫至80°C以下，將物料加到2000ml 分液漏斗中，再加入水750ml和曱苯200ml萃取，分出堿水層，用預(yù)配成 50%的硫酸230g(50。/。，1.15mol)酸化，使PH值《1，再移入分液漏斗中，加 適量1200ml甲苯萃取，分棄水相，有機(jī)相用水200ml/次洗滌兩次，將有機(jī) 相加到反應(yīng)瓶中，減壓脫出曱苯，在控制-0.09Mpa真空度下，蒸到內(nèi)溫120 。C時(shí)結(jié)束，殘留物即為消旋體(± )- cx -異丙基-4-氯苯乙酸475g,含量98.9%, 收率99%，熔點(diǎn)86 88。C，比旋光度[cc ]D20=-0.2° (曱醇)。
實(shí)施例3，將600g[93。/o,含6.5%水分，比旋光度[cc]d20 -3.1。(曱醇)，1.12mol]的(R)-(-)-a-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽(2: 1 )投入1000ml反應(yīng)瓶 中，采用電熱套加熱升溫，大約在130。C左右，固體熔化后，啟動(dòng)攪拌，繼 續(xù)升溫，同時(shí)有低沸點(diǎn)的物質(zhì)脫出(主要是水和分解二乙胺)當(dāng)釜溫達(dá)到180 。C時(shí)，保持回流，并在180 190。C保溫反應(yīng)6小時(shí)，結(jié)束冷卻至130。C,慢 慢滴加含量在30%的液石咸300g(30%，2.25mol),同時(shí)蒸出置換出的二乙胺和 水(共計(jì)蒸出149.2g),液4^滴加結(jié)束后，降溫至80°C以下，將物料加到2000ml 分液漏斗中，再加入水750ml和曱苯200ml萃取，分出堿水層，用預(yù)配成 50%的硫酸230g(50。/o,1.15mol)酸化，使PH值《1，再移入分液漏斗中，加 適量1200ml曱苯萃取，分棄水相，有機(jī)相用水200ml/次洗滌兩次，將有機(jī) 相加到反應(yīng)瓶中，減壓脫出曱苯，在控制-0.09Mpa真空度下，蒸到內(nèi)溫120 。C時(shí)結(jié)束，殘留物即為消旋體(±)- a -異丙基-4-氯苯乙酸476.3g，含量99.1%, 收率99%,熔點(diǎn)85 88。C，比旋光度["]02()=0。(曱醇)。
實(shí)施例4，將600g[93。/。，含6.5%水分，比旋光度[a]o20 -3.1°(曱醇)， 1.Umol]的(RH-)-ot-異丙基4-氯苯乙酸二乙胺鹽U: 1)投入1000ml反應(yīng)瓶 中，采用電熱套加熱升溫，大約在130。C左右，固體熔化后，啟動(dòng)攪拌，繼 續(xù)升溫，同時(shí)有低沸點(diǎn)的物質(zhì)脫出(主要是水和分解二乙胺)當(dāng)釜溫達(dá)到245 。C時(shí)，保持回流，并在245-250。C保溫反應(yīng)1小時(shí)，結(jié)束冷卻至130。C，慢 慢滴加含量在30%的液堿300g(30%,2.25mol),同時(shí)蒸出置換出的二乙胺和 水(共計(jì)蒸出161.8g )，液堿滴加結(jié)束后，降溫至80°C以下，將物料加到2000ml 分液漏斗中，再加入水750ml和甲苯200ml萃取，分出堿水層，用預(yù)配成 50%的硫酸230g(50。/。,U5mol)酸化，使PH值《1，再移入分液漏斗中，加 適量1200ml曱苯萃取，分棄水相，有機(jī)相用水200ml/次洗滌兩次，將有機(jī)相加到反應(yīng)瓶中，減壓脫出曱苯，在控制-0.09Mpa真空度下，蒸到內(nèi)溫120 。C時(shí)結(jié)束，殘留物即為消旋體(± )- a -異丙基-4-氯苯乙酸475.5g，含量99.4%， 收率99%，熔點(diǎn)85 87。C，比旋光度
02()=-0.1。(曱醇)。
實(shí)施例5，將實(shí)施例1-4回收的二乙胺水溶液合并，共計(jì)611.8g加到 1000ml的三角瓶中，加入190g (96%)片堿，用玻璃棒攪拌，放熱，置水 中冷卻，待氫氧化鈉全溶后，移入分液漏斗分層，下層的石咸液可以利用，上 層為二乙胺層331g，加到500ml反應(yīng)瓶中，升溫蒸餾，收接53 60。C餾分， 得到二乙胺297g，水分《1。/。，收率>90%。
經(jīng)上述工藝對(duì)(R)-(-)- a-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽消旋后得到(±)-a-異丙基-4-氯苯乙酸，采用蔣木庚，等高效立體選擇性戊菊酯和氰戊菊酯 的合成[J].南京農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)1990, 13(4):110-116的方法，將該酸成鹽后通過(guò) 優(yōu)勢(shì)誘導(dǎo)結(jié)晶法拆分成(S)-(+)和(R)-(-)兩種異構(gòu)體的鹽(見(jiàn)表l):
表l消旋化酸拆分試驗(yàn)結(jié)果
批投入(g)產(chǎn)出.批 號(hào)投入(g)產(chǎn)出
號(hào)R(-) 鹽消旋R(-)鹽 (g)熔點(diǎn) (,C)(甲醇)s(+) 鹽消旋 鹽S(+)鹽 (g)熔點(diǎn) CC)《Idm (甲醇)
1252046127-130-2.8。2153044.5129-132+2.9。
3103545.5130-133-3.0。4103544131-135+3.1。
S103546130-134-3.0。6103546130-134+3.0。
7103545131-135-3.1'8103545131-135+3.1'
9103545.5130-134-3.0'10103546131-135+3.1°
拆分試驗(yàn)的結(jié)果可以看出消旋化得到的(±)- oc -異丙基-4-氯苯乙酸完全 可以循環(huán)消旋利用。
權(quán)利要求
1、一種(R)-(-)-α-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽直接消旋化制備(±)-α-異丙基-4-氯苯乙酸的方法；其特征在于，步驟如下(1).將(R)-(-)-α-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽加到反應(yīng)瓶中，升溫到熔融后，蒸出二乙胺和水混合物；(2).啟動(dòng)攪拌，繼續(xù)升溫到130～250℃，維持溫度攪拌數(shù)小時(shí)后冷卻；(3).向上述反應(yīng)瓶中滴加堿的水溶液，溶解反應(yīng)物，然后加入溶劑萃取，分層，有機(jī)相減壓蒸餾回收溶劑套用，殘?jiān)鲝U物處理；堿水溶液轉(zhuǎn)到下步酸化；(4).將萃取過(guò)后分出的堿水溶液，用酸酸化使PH值≤1，然后加入溶劑萃取，分層，水相分棄；(5).有機(jī)相用水洗滌兩次，分凈水；(6).將有機(jī)相加到反應(yīng)瓶中，升溫蒸餾脫出溶劑，殘留物為消旋體(±)-α-異丙基-4-氯苯乙酸。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)-(-)-a-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽直接消 旋化制備(±)- a -異丙基-4-氯苯乙酸的方法；其特征在于，步驟(l)所述的(R)-(-)- oc -異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽為2mol(R)-(-)- a -異丙基-4-氯苯乙酸和lmol 二乙胺形成的鹽，并含有5 10%的水分；步驟(2)所述的數(shù)小時(shí)為1~15小時(shí)；步驟(3)所述的堿的水溶液選自堿金屬鹽，或堿金屬的氳氧化物的水溶 液；所述的溶劑選自烷烴，或卣代烷烴，或卣代芳烴；步驟(4)所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸或磷酸；所述的溶劑選自烷 烴，或芳烴，或卣代烷烴，或卣代芳烴，或醚；步驟(6)所述的升溫蒸餾脫出溶劑是在控制-0.09Mpa真空度下，蒸到內(nèi)溫 120。C時(shí)結(jié)束。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的(R)-(-)-a-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽直接消 旋化制備(土)-oc-異丙基-4-氯苯乙酸的方法；其特征在于，步驟(3)所述的堿金屬鹽為碳酸鉀或碳酸鈉； 所述的石威金屬的氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉； 所述的烷烴選自己烷、庚烷、環(huán)己烷、石油醚，或芳烴如苯、曱苯或 二曱苯；所述的卣代烷烴選自二氯曱烷、三氯曱烷或二氯乙烷；所述的卣代芳 烴選自氯苯、氟苯、二氯苯；所述的醚選自乙醚、異丙醚或甲基叔丁基 醚；步驟(4).所述的酸選自鹽酸、碌u酸、氫溴酸或磷酸； 所述的烷烴選自己烷、庚烷、環(huán)己垸或石油醚；所述的芳烴選自苯、 曱苯或二甲苯；所述的卣代烷烴選自二氯甲烷、三氯曱烷或二氯乙烷；所 述的卣代芳烴選自氯苯、氟苯或二氯苯；所述的醚選自乙醚、異丙醚或 曱基叔丁基醚。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的(R)-(-)-a-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽直接消 旋化制備(±)-a-異丙基-4-氯苯乙酸的方法；其特征在于，步驟(3)所述的堿的水溶液為氬氧化鈉水溶液；所述的溶劑為曱苯； 步驟(4)所述的酸為鹽酸或硫酸；所述的溶劑為曱苯。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l-4之一所述的(R)-(-)-ct-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽 直接消旋化制備(土)-cc-異丙基-4-氯苯乙酸的方法；其特征在于，步驟(l)所 述的蒸出二乙胺和水混合物，采用固體氬氧化鈉干燥吸水，分出二乙胺層后，重新蒸餾得到純的二乙胺回用。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的(R)-(-)-a-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽直接消 旋化制備(士)-a-異丙基-4-氯苯乙酸的方法；其特征在于，具體操作步驟是:將規(guī)定量的(R)-(-)- a -異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽投入反應(yīng)瓶中，采用 電熱套加熱升溫，大約在13(TC左右，固體熔化后，啟動(dòng)攪拌，繼續(xù)升溫， 同時(shí)有低沸點(diǎn)的物質(zhì)脫出；當(dāng)釜溫達(dá)到200。C時(shí)，保持回流，并在200-205 。C保溫反應(yīng)3小時(shí)，結(jié)束冷卻至130度；慢慢滴加含量在30%的液堿，同時(shí) 蒸出置換出的二乙胺和水；液石咸滴加結(jié)束后，降溫至80度以下；將物料加 到分液漏斗中，再加入適量水和曱苯萃取，分出堿水層；用預(yù)配成50%的硫 酸酸化，使PH值《1;再移入分液漏斗中，加適量曱苯萃取，分棄水相；有 機(jī)相用水洗滌兩次；將有機(jī)相加到反應(yīng)瓶中，減壓脫出曱苯，殘留物即為消 旋體(土)-a-異丙基-4-氯苯乙酸，比旋光度["]02()=0，收率99%。
全文摘要
(R)-(-)-α-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽直接消旋化的方法(1)將(R)-(-)-α-異丙基-4-氯苯乙酸二乙胺鹽加到反應(yīng)瓶中，升溫到熔融蒸出二乙胺和水混合物；(2)啟動(dòng)攪拌，升溫到130～250℃，維持溫度攪拌數(shù)小時(shí)后冷卻；(3)向反應(yīng)瓶中滴加堿的水溶液溶解反應(yīng)物，然后加入溶劑萃取，分層，有機(jī)相回收溶劑套用，殘?jiān)鼜U物；(4)將萃取過(guò)后分出的堿水溶液，用酸酸化使pH值≤1，然后加入溶劑萃取，分層，水相分棄；(5)有機(jī)相用水洗滌，分凈水；(6)將有機(jī)相加到反應(yīng)瓶中，升溫蒸餾脫出溶劑，殘留物為消旋體(±)-α-異丙基-4-氯苯乙酸。本發(fā)明本發(fā)明采用直接消旋化的方法，可降低成本，減少污染，更便于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C57/00GK101628870SQ200910034798
公開(kāi)日2010年1月20日 申請(qǐng)日期2009年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月8日
發(fā)明者于康平, 李澤方 申請(qǐng)人:江蘇耕耘化學(xué)有限公司