專利名稱：一種比阿培南的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化合物的合成方法，具體地說涉及比阿培南的制備方法。
背景技術：
比阿培南，化學名為6-[ [ (4R， 5S， 6S) _2_羧基_6_[ (R) _1_羥乙基]_4_甲基_7_氧代-l-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1， 2_a] [1， 2， 4]三唑-4-鎗內鹽，是一種113 -甲基碳青霉烯類抗生素，臨床廣泛應用于革蘭陰性需氧菌、革蘭陽性需氧菌和厭氧菌引起的急慢性感染，對革蘭陰性菌的活性優(yōu)于亞胺培南，對革蘭陽性菌的活性與亞胺培南相似，對整形手術感染、婦科感染以及耳鼻喉感染均有較好的療效，已經(jīng)在全世界多個國家上市。 文獻中合成比阿培南均以具有通式(I)的化合物為原料脫去保護基而獲得，主要
有兩種方法
(I) 式(I)中R為PhCH2、4-02NPhCH2、3-02NPhCH2、 CH30PhCH2、2，4-(CH30)2PhCH2。 X—為Cl—， CH3S03—。 —種是以鋅粉為還原劑脫除保護基團。文獻(2008年2月13日公開的中國專利申請CN 101121716A ;J. Org. Chem. 63,8145(1998))報道了 ，比阿培南的合成可以由化合物(I)在磷酸鹽緩沖溶液中，以鋅粉為還原劑脫保護基，但是反應結束后都需要經(jīng)大孔吸附樹脂SP-207柱層析純化、濃縮、凍干得產(chǎn)品。 另一種是以水和有機溶劑混合液作為反應介質，通過催化氫化的方法脫去保護基團。文獻(J. of Antibiotics 46,1866(1993) ;92年4月15日公開的歐洲專利EP0480100A2 ;JP7030079B2)報道了，比阿培南可以由式(I)在水和有機溶劑的混合溶液中用磷酸鹽做緩沖劑催化氫化脫去保護基，然后經(jīng)過大孔吸附樹脂離子交換柱層析分離、濃縮、凍干或高壓反滲透膜除去水分得到目標化合物。文獻(2007年3月14日公開的中國專利申請CN1927867A;2007年8月1日公開的中國專利申請CN 101007816A)報道了可以不需要離子交換樹脂柱層析分離，但仍然需要無機鹽緩沖劑以調節(jié)反應過程中的pH值，而且產(chǎn)品要么在-l(TC條件下冷凍析出，要么需要減壓蒸水，濃縮后加入有機溶劑才能析出。由于比阿培南在溶液中長時間保存或者溫度過高都易發(fā)生分解(CN1927867A)，在濃縮過程中有10% 20%的降解，從而影響收率和純度，不利于放大生產(chǎn)。也有文獻(2007年7月11日公開的中國專利申請CN 1995040A)報道了，比阿培南的合成可以水_有機兩相溶劑作為催化氫化的反應介質，使反應中產(chǎn)生的雜質溶于有機相，反應結束后再向水相中加入與水混溶的有機溶劑析出產(chǎn)品。 然而，由于原料具有鎗鹽離子型結構，在一般有機溶劑中難以溶解。同時，原料分 子中又有較大的疏水基團，在水中的溶解度也較小，因此所有以水和有機溶劑混合液作為 反應介質，通過催化氫化脫去保護基團的方法均需要較大量的有機溶劑和水，導致反應設 備的生產(chǎn)能力較低。例如上述文獻在催化氫化時所用的有機溶劑的用量為原料的30 100 倍，水的用量也需要10-50倍。由于使用的溶劑量大，減低了壓力反應釜的生產(chǎn)能力，生產(chǎn)l 公斤產(chǎn)品需要大約300升的壓力反應釜。另外，大量的使用有機溶劑也增加了回收溶劑的 成本，減緩了生產(chǎn)進度，不利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內容
本發(fā)明通過采用在特定的有機溶劑中將中間體催化加氫而提供了一種制備比阿 培南的方法，克服了現(xiàn)有技術中存在的上述缺點和不足，使其更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是提供一種比阿培南的制備方法。
本發(fā)明是通過如下技術方案而實施的。 本發(fā)明提供了一種比阿培南的制備方法，它包括采用非質子型極性有機溶劑作為
反應媒介，將式(II)化合物在催化劑作用下催化氫化，從而得到比阿培南，
(II)這里，式(II)中的&為可催化氫化的羧基保護基團，非限定性地，為式(III);在 式(III)中，R2為硝基或C1-C4烷氧基，n為0至5 ;優(yōu)選地，為PhCH2、4-02NPhCH2、3_02NPhCH2、 CH3OPhCH2 、 2 ， 4- (CH30) 2PhCH2 ;
H2C"|" 式(II)中的Xi為帶負電荷的離子，非限定地，選自Cl—， CH3S03—或CF3COO—。
在本發(fā)明的制備方法中，所述非質子型極性有機溶劑，非限定性地，選自下列溶劑 中的一種或兩種以上的混合物甲酰胺、N， N- 二甲基甲酰胺、N， N- 二甲基乙酰胺、N-甲基 吡咯烷酮、l，3-二甲基咪唑啉酮，二甲亞砜、環(huán)丁砜。在本發(fā)明的制備方法中，優(yōu)選地，所述 非質子型極性有機溶劑的用量為式(II)化合物重量的1 10倍，優(yōu)選2 5倍。
在本發(fā)明的制備方法中，所述催化劑非限定性地為含鈀或含鉑化合物，任選地為 氫化反應的含鈀或含鉑的有機物或者無機物，優(yōu)選地，為鈀碳、鈀沸石、鉬碳或者二氧化鉑中的一種。在本發(fā)明的制備方法中，優(yōu)選地，催化劑用量為通式(I)的化合物的重量的2 50%，優(yōu)選5 30%。 在本發(fā)明的制備方法中，優(yōu)選地，催化氫化反應的壓力為1 10Kg/ci^，反應時間 為0. 5 10h，反應溫度為(TC 80。C，優(yōu)選20°C 40°C。 在本發(fā)明的比阿培南制備方法中，在上述氫化反應結束后，進一步包括如下步 驟 (i)將反應混合物加入水中，優(yōu)選地，水的用量為非質子型極性有機溶劑重量的 1 20倍，更優(yōu)選地，為5 12倍； (ii)過濾步驟(i)所得的混合物，然后再向所得的濾液中加入可與水混溶的有機 溶劑，非限定性地，選自四氫呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、或叔丁醇，其用量為水 的重量的1 10倍，優(yōu)選3 5倍； (iii)使水相中的產(chǎn)品形成結晶，然后過濾，干燥即可得到高純度的比阿培南。
更具體地說，本發(fā)明提供了一種比阿培南的制備方法，以需要脫去保護基的、具有 通式(II)的化合物為原料，在非質子型極性有機溶劑中以含鈀或含鉑化合物為催化劑，與 4進行氫化反應，脫除保護基，然后從反應物中收集比阿培南。 本發(fā)明的比阿培南制備方法，比阿培南的收率可達72%以上，純度達98. 0%以上。 本發(fā)明具有如下優(yōu)點 1.由于原料在非質子型極性有機溶劑中的溶解度很大，需要的反應溶劑量很小， 大大提高了氫氣加壓釜的生產(chǎn)能力。按照本發(fā)明的方法，一個10 20升的壓力反應釜就 可以生產(chǎn)1公斤比阿培南產(chǎn)品，而按照已有的文獻方法，則需要約300升的壓力反應釜才能 生產(chǎn)l公斤產(chǎn)品。 2.操作簡單，不需要緩沖溶劑，不需要樹脂柱層析分離純化，不需要特殊設備，產(chǎn) 物容易分離。反應結束后可以直接將反應混合物加入水中，過濾，然后再向水相中加入與水 互溶的有機溶劑，就可以直接沉淀得到想要的高純度的產(chǎn)品，不需要低溫結晶，也避免了冷 凍干燥或者高壓反滲透膜除水的步驟，使工藝步驟大為簡化，而且有機溶劑和催化劑均可 回收使用，大大降低了工業(yè)生產(chǎn)成本，非常有利于工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。 3.收率高。本方法制備比阿培南的收率穩(wěn)定在70%以上，比文獻公開的催化氫化 去保護基的方法提高10 15%。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構成任何限 制。 實施例1 6- [ [ (4R， 5S， 6S) _2_ (4-硝基芐氧羰基)_6_ [ (R) _1_羥乙基]_4_甲基_7_氧 代-l-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1， 2_a] [1， 2， 4] 三唑鎗氯鹽30g(57. 5,1)，加入N， N- 二甲基甲酰胺80ml，攪拌溶解，加入鉑碳8g(5% )， 控制氫氣壓力8Kg/cm2， 3(TC反應2. 5h，將反應混合物加入700ml水中，過濾，濾液中加入 乙醇2500ml ，攪拌lh，過濾，固體用乙醇2 X 30ml洗滌，減壓干燥，得比阿培南白色固體
615. 3g(43. 7mmo1)，收率72. 9%。
元素分析理論值C :51. 42 ;H :5. 18 ;N :15. 99 i式驗值C :51. 48 ;H :5. 27 ;N :15. 87 IR(KBr)cm—1 :3345. 2， 3124. 2， 1750. 7， 1601. 0， 1563. 5 力NMR(D20，內標TMS) : S 1. 23 (3H， d， J = 7. 2Hz) ;1. 28 (3H， d， J = 6. 4Hz);
3. 36-3. 40 (1H， m) ;3. 51 (1H， dd， J = 6. OHz， 2. 8Hz) ;4. 23—4. 30 (2H， m) ;4. 70—4. 75 (2H， m);
4. 94-4. 98 (1H， m) ;5. 02—5. 11 (2H， m) ;9. 00 (1H， S) ;9. 02 (1H， S).
實施例2 6- [ [ (4R， 5S， 6S) _2_ (4_硝基芐氧羰基)_6_ [ (R) _1_羥乙基]_4_甲基_7_氧 代-l-氮雜二環(huán)[3. 2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[l，2_a][l， 2，4]三唑鎗氯鹽30g(57. 5咖01)，加入^甲基吡咯烷酮llOml，攪拌溶解，加入二氧化鉑 3g，控制氫氣壓力4Kg/ci^，35t:反應4h，將反應混合物加入800ml水中，過濾，濾液中加 入丙酮1600ml，攪拌lh，過濾，固體用丙酮2X30ml洗滌，減壓干燥，得比阿培南白色固體 16g (45. 7mmo1)，收率76. 2 % 。
實施例3 6-[[(4R，5S，6S)-2_(4-甲氧基節(jié)氧羰基)_6_[ (R)_1_羥乙基]_4_甲基_7_氧 代-l-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1， 2_a] [1， 2， 4] 三唑鎗氯鹽30g(59. 2mmol)，加入N， N-二甲基乙酰胺90ml，攪拌溶解，加入鈀碳(5%)8g， 控制氫氣壓力6Kg/cm2，室溫反應3h，將反應混合物加入900ml水中，過濾，濾液中加入叔 丁醇2500ml，攪拌lh，過濾，固體用叔丁醇2X30ml洗滌，減壓干燥，得比阿培南白色固體 15. 9g (45. 4mmo1)，收率75.7%。
實施例4 6- [ [ (4R， 5S， 6S) _2_芐氧羰基_6_ [ (R) _1_羥乙基]_4_甲基_7_氧代_1_氮雜二 環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1， 2_a] [1， 2， 4]三唑鎗氯鹽 30g(63mmol)，加入二甲亞砜120ml，攪拌溶解，加入鈀碳(10% )6g，控制氫氣壓力5Kg/cm2， 30°C反應3h，將反應混合物加入1000ml水中，過濾，濾液中加入甲醇3000ml，攪拌lh，過濾， 固體用甲醇2X30ml洗滌，減壓干燥，得比阿培南白色固體17. 3g(49. 5mmo1)，收率78. 6% 。
權利要求
一種比阿培南的制備方法，包括采用非質子型極性有機溶劑作為反應媒介，將式(II)化合物在催化劑作用下催化氫化，從而得到比阿培南，這里，式(II)中的R1為可催化氫化的羧基保護基團；式(II)中的X1為帶負電荷的離子。F2009100019083C0000011.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，&為式(III)
3. 根據(jù)權利要求2所述的方法，其中R2為PhCH2、4-02NPhCH2、3-02NPhCH2、CH30PhCH2、或2 ，4- (CH30) 2PhCH2。
4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，式(II)中的&選自Cl—， CH3S03—或CF3COO—。
5. 根據(jù)權利要求l所述的方法，其中，所述的非質子型極性有機溶劑選自甲酰胺、N，^二甲基甲酰胺、^^二甲基乙酰胺、^甲基吡咯烷酮、l，3-二甲基咪唑啉酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜中的一種或者兩種以上的混合物。
6. 根據(jù)權利要求5所述的方法，其中，所述非質子型極性有機溶劑用量為式(II)化合物重量的1 10倍。
7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，催化氫化反應壓力為1 10Kg/cm2，反應時間為0. 5 10h。
8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，所述的催化劑為含鈀或含鉑的有機物或無機物。
9. 根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，催化劑為鈀碳、鈀沸石、醋酸鈀、氫氧化鈀、鉬或二氧化鉑中的一種，催化劑的用量為通式(II)的化合物重量的2 50%。
10. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，催化氫化反應的溫度為0°C 80°C。
11. 根據(jù)權利要求1至10中任一權利要求所述的方法，進一步地包括下列步驟(i) 將反應混合物加入水中；(ii) 過濾步驟(i)所得的混合物，然后再向所得的濾液中加入可與水混溶的有機溶劑；(iii) 使水相中的產(chǎn)品形成結晶，然后過濾，干燥即可得到高純度的比阿培南。
12. 根據(jù)權利要求ll所述的方法，其中，步驟(i)中，水的用量為非質子型極性有機溶劑重量的1 20倍；步驟(ii)中，可與水混溶的有機溶劑選自四氫呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、這里，式(II)中的&為可催化氫化的羧基保護基團；式(II)中的&為帶負電荷的離子。異丙醇、正丙醇、或叔丁醇，其用量為水的重量的1 10倍c
全文摘要
本發(fā)明公開一種適于工業(yè)化制備比阿培南的方法，包括以非質子型極性有機溶劑為催化氫化反應的溶劑，在催化劑作用下，與H2進行氫化反應，脫去式(II)化合物的保護基，然后從反應混合物中收集比阿培南。本方法反應溶劑使用量少，大大提高了壓力反應釜的生產(chǎn)能力。反應條件溫和，操作簡單，不需要緩沖劑、不需要離子交換樹脂純化，不需濃縮大量的水溶液，也不需要低溫冷凍結晶，而是利用產(chǎn)品的溶解性直接從水和有機溶劑中沉淀出來，簡化了產(chǎn)品的分離純化操作過程，提高了反應產(chǎn)率，所得產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D477/20GK101768174SQ200910001908
公開日2010年7月7日 申請日期2009年1月7日 優(yōu)先權日2009年1月7日
發(fā)明者張超, 李明驗, 梁隆, 祝華軍, 程志鵬, 羅美明 申請人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司