專利名稱：：用于預(yù)防或治療帕金森病的(+)-3-羥基嗎啡喃的口服可生物利用前藥的制作方法用于預(yù)防或治療帕金森病的(+)-3-羥基嗎啡喃的口服可生物利用前藥發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及(+)-3-羥基嗎啡喃的口服可生物利用的新型前藥，它有效地用作帕金森病的神經(jīng)保護(hù)劑。
背景技術(shù)：
：世界上約有1億人患帕金森病(PD)，單美國就有80萬人患此病。帕金森病是神經(jīng)元慢性進(jìn)行性退化的結(jié)果，其原因還未完全闡明。雖然帕金森病的主要原因還未知，但是其特征是黑質(zhì)(SN)的多巴胺能神經(jīng)元的退化。黑質(zhì)是低位腦或腦干的一部分，它幫助控制隨意運(yùn)動(dòng)。據(jù)信，由這些神經(jīng)元的損失引起的大腦中多巴胺的缺乏造成可觀察到的疾病癥狀。臨床上，它的主要癥狀表現(xiàn)為休息性震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)徐緩和體位不穩(wěn)的形式。左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑(諸如羅替高汀)、普拉克索、溴隱亭、羅匹尼羅、卡麥角林、培高利特、阿撲嗎啡和利舒脲、抗膽堿藥、NMDA拮抗劑、(3-阻斷劑以及MAO-B抑制劑司來吉蘭和COMT抑制劑恩他卡朋用作緩解運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物。這些藥劑中的大多數(shù)干預(yù)多巴胺和/或膽堿信號(hào)級(jí)聯(lián)并由此針對(duì)癥狀影響帕金森典型運(yùn)動(dòng)障礙。在目前的帕金森病療法中，治療在主要癥狀出現(xiàn)后開始。通常，如果檢測到四種主要癥狀(運(yùn)動(dòng)徐緩、休息性震顫、僵硬和體位不穩(wěn))中的至少兩種并且對(duì)L-多巴有反應(yīng)，那么認(rèn)為帕金森病是臨床上明顯的(Hughes，JNeurolNeurosurgPsychiatry55，1992,181)。不幸地是，帕金森患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙僅在約70-80。/。的黑質(zhì)(SN)多巴胺能神經(jīng)元被不可恢復(fù)地破壞后才變得明顯(Becker等人，JNeurol249，2002,Suppl3:111,40;Homykiewicz,EncyclopaediaofLifeScience2001，1)。那時(shí)，具有持續(xù)效果的治療的可能非常小。因此，希望盡可能早地開始治療。目前的臨床觀察以及解剖學(xué)和遺傳學(xué)上的研究表明，帕金森患者的早期診斷和高風(fēng)險(xiǎn)患者的鑒別是可能的。鑒于此，就有機(jī)會(huì)在更多神經(jīng)元尚且存在時(shí)，而不是在帕金森病的幾種主要運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)時(shí)影響疾病的過程，由此就有機(jī)會(huì)保護(hù)更多數(shù)量的神經(jīng)元?？梢灶A(yù)期的是，在早期給藥有效的神經(jīng)保護(hù)劑會(huì)顯著延遲疾病的發(fā)展過程治療開始得越早，長期持續(xù)地預(yù)防降低生活質(zhì)量的癥狀發(fā)作的機(jī)會(huì)就越高。因此，需要這樣的治療方法，所述方法不僅影響多巴胺能性傳遞和在晚期減輕帕金森病的癥狀，而且在帕金森病早期(很大程度上無運(yùn)動(dòng)癥狀)逆轉(zhuǎn)、預(yù)防或至少明顯地延遲多巴胺能神經(jīng)元消滅(Dawson,NatureNeuroscienceSupplement5，2002，1058)。(+)-3-羥基嗎啡喃((+)-3-HM)及其衍生物已在帕金森病的l-甲基-4-苯基-1,2，3，6-四氫吡啶(旨1)模型中顯示出神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)。在該動(dòng)物模型中，每日注射(+)-3-HM或其類似物顯示，黑質(zhì)致密部中的多巴胺(DA)神經(jīng)元得到保護(hù)并且紋狀體中的DA水平得以恢復(fù)(美國專利公布2005-0256147Al;國際專利公布WO2005/110412;Zhang等人，F(xiàn)ASEBJ.2006Dec.20(14):2496-2511;Zhang等人，F(xiàn)ASEBJ.2005Mar.19(3):395陽397;和Kim等人LifeScience72(2003)1883-1895)。然而，(+)-3-HM及其衍生物僅僅在將其腹膜內(nèi)或由靜脈內(nèi)給藥時(shí)才是有效的。本發(fā)明涉及提供(+)-3-羥基嗎啡喃的新型前藥，當(dāng)它們口服遞送時(shí)有效地用作帕金森病的神經(jīng)保護(hù)劑。發(fā)明概述本發(fā)明的主要目的是提供有效地用作帕金森病的神經(jīng)保護(hù)劑的式(I)的(+)-3-羥基嗎啡喃化合物的新型前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備本發(fā)明的化合物的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療或預(yù)防帕金森病的藥物組合物，其包含作為活性成分的本發(fā)明的化合物。附圖簡要說明由以下本發(fā)明的說明結(jié)合以下的附圖，本發(fā)明的以上目的和其它目的以及特征會(huì)變得明了，所述附圖分別顯示圖1說明實(shí)施例2的化合物在小鼠中的藥物代謝分布；和圖2說明腹膜內(nèi)注射(+)-3-HM和口服給藥實(shí)施例2的化合物對(duì)MPTP誘導(dǎo)的帕金森病動(dòng)物模型的效力。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的制備方法其中，A是直接鍵或氧；R!選自氫、-c(o)ocwo垸基、取代的-c(o)oCwo烷基、-<:(0)0<:1-4垸基-Ar和取代的-C(O)OCw烷基-Ar，其中Ar選自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑垸基、苯并呋喃基、吲哚基、噻唑垸基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基和嘧啶基，所有這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)Z基取代，其中Z獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷氧基、-(CH2)mC(0)OR3、C(0)NR3R4、國CN、-(CH2)nOH、-N02、F、Cl、Br、I、-NR3R4和NHC(0)R3，其中m是0-4，n是0-4，Ro是氫、dv烷基或取代的Q.6烷基，R4逸自Cl6院基、取代的C^6垸基、-CH2Ai^BAr，其中Ar如上定義；并且R2選自Cwo烷基、取代的Cwo垸基、Cwo碳環(huán)、取代的Cw。碳環(huán)、(CH2V苯基和取代的(CH2)n-苯基，其中n是0-4。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是提供式(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽發(fā)明詳述VY、r2HH&(Ia)其中&和R2的意義與以上定義的相同。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供式(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽HHO(Ib)其中R,和R2的意義與以上定義的相同。優(yōu)選的式(I)的化合物是那些化合物，其中&是氫、-C(O)OdV烷基-Ar或取代的-C(O)OCw垸基-Ar，其中Ar是苯基或萘基，它們二者任選地被一個(gè)或多個(gè)Z基取代，其中Z獨(dú)立地選自Cm綜基、Cu4烷氧基、-(CH2)mC(0)OR3、C(0)NR3R4、-CN、-(CH2)nOH、-N02、F、Cl、Br、I、-NR3R4和NHC(0)R3，其中m是0-4，n是0-4，113是氫、d-s烷基或取代的烷基，R4選自cl6垸基、取代的Cw烷基、-CH2Ai^BAr，其中Ar如上定義；并且R2選自Cw。烷基、取代的Cwo烷基、Cwo碳環(huán)、取代的(:3.10碳環(huán)、(CH2)n-苯基和取代的(CH2)n-苯基，其中Il是0-4。如本文中使用的，術(shù)語"烷基"指直鏈或支鏈飽和烴基。本文所用的"垸基"的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和己基。如本文中使用的，術(shù)語"取代的烷基"指直鏈或支鏈飽和烴基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自任選地具有1-3個(gè)氟取代基的d.3垸基、C2.3烯基、C2.3炔基、任選地具有1-3個(gè)氟取代基的Cw垸氧基的取代基取代。如本文中使用的，術(shù)語"碳環(huán)"指由3-7個(gè)碳原子組成的非芳族環(huán)狀烴基或稠合雙環(huán)烴基，該稠合雙環(huán)中各環(huán)指由3-7個(gè)碳原子組成的非芳族環(huán)狀烴基。5-7元環(huán)可以在環(huán)結(jié)構(gòu)中包含雙鍵。示例性的"碳環(huán)"基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)庚基。示例性的"稠合雙環(huán)"基包括但不限于十氫萘基。如本文中使用的，術(shù)語"取代的碳環(huán)"指由3-7個(gè)碳原子組成的非芳族環(huán)狀烴基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自任選地具有1-3個(gè)氟取代基的Cw垸基、C2.3烯基、Cw炔基、任選地具有1-3個(gè)氟取代基的d.2烷氧基、芳基和芳氧基的取代基取代。如本文中使用的，術(shù)語"芳基"指任選地取代的苯環(huán)或指可以通過稠合一個(gè)或多個(gè)任選的取代基獲得的環(huán)體系。任選的取代基的例子包括取代的Cu3垸基、取代的Cw烯基、取代的C2.3炔基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基、任選地具有1-3個(gè)氟取代基的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；㈦s芳?；?、酰氧基和芳酰氧基。所述環(huán)或環(huán)體系可以任選地與任選地具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳環(huán)(包括苯環(huán))、碳環(huán)或雜環(huán)稠合。"芳基"的例子包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、茚滿基、蒽基和菲基以及它們的取代的衍生物。如本文中使用的，術(shù)語"烷氧基"指基-ORa，其中Ra是如上定義的烷基。用于本發(fā)明的烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。如本文中使用的，術(shù)語"芳垸氧基"指基-ORaRb，其中Ra是如上定義的烷基，Rb是如上定義的芳基。如本文中使用的，術(shù)語"芳氧基"指基-ORb，其中Rb是如上定義的芳基。應(yīng)該理解，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和酸加成鹽，諸如鹽酸鹽，三氟乙酸、甲酸、檸檬酸、延胡索酸、延胡索酸一鈉、對(duì)甲苯磺酸、硬脂酸、檸檬酸二鈉、酒石酸、蘋果酸、乳酸、琥珀酸或水楊酸的加成鹽。本發(fā)明的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且可以外消旋形式和旋光形式存在。所有這些化合物和非對(duì)映異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別可用于本發(fā)明的化合物選自(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)_(嗎啡喃_3-基氧)甲基丙基碳酸酯；(+)-環(huán)丙基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-環(huán)戊基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-環(huán)己基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-環(huán)己基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(外庚_4_基(嗎啡喃_3_基氧)甲基碳酸酯；(+)沖氫萘-2-基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)沖氫萘-1-基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-環(huán)戊基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-環(huán)丁基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-2-乙基己基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-異丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-仲丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-環(huán)庚基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)_(嗎啡喃-3-基氧)甲基苯乙基碳酸酯TFA;(+)_(嗎啡喃_3-基氧)甲基l-苯基丙-2-基碳酸酯TFA;(+)-乙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-環(huán)丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-己基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)_(嗎啡喃-3-基氧)甲基戊-2-基碳酸酯TFA;(+)-癸基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-異丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3,3-二甲基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-丙基戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-乙基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-環(huán)己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-環(huán)戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-乙基己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+>戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-甲基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-環(huán)丙烷羧酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3-甲基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-苯基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-l-金剛烷羧斷嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-乙酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3-環(huán)己基丙酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3，5,5-三甲基己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-酒石酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯HC1;(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯甲酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯檸檬酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸一鈉;(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯4-甲基苯磺酸;(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯硬脂酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯檸檬酸二鈉；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(-)-蘋果酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-乳酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯琥珀酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯水楊酸；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯琥珀酸；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯HC1;(+:(+(+:(+(+:(+:(+:(+(+:(+(+(+:(+(+(+(+:(+(+:(+(+(+(+(+(+(+(+:(+:(+(+(+-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯甲酸；新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯檸檬酸；-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸；-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸一鈉；-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯4-甲基苯磺酸;'-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯硬脂酸；'-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯檸檬酸二鈉；新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯L-(+)-酒石酸；'-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯L-(-)-蘋果酸；-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯L-(+)-乳酸；-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯水楊酸；甲酯;:+)-新戊酸[AH節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-己酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-丙基戊酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-乙基丁酸[iV-(芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-環(huán)己酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-環(huán)戊酸[AK芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-乙基己酸[AH芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-丁酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-戊酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-甲基丁酸[AK芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-環(huán)丙垸羧酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-3-甲基丁酸[iV-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-苯基丁酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-l-金剛烷羧酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；和:+)-3，5，5-三甲基己酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯。式a)化合物的一般合成方法式(Ia)的化合物可以通過例如以下步驟來制備(i)使(+)-3-羥基嗎啡喃((+)-3-HM)氫溴酸鹽(l)與CbzCl在NaOH水溶液中反應(yīng)，以提供式(2)的(+)-N-17-Cbz-3-羥基嗎啡喃；(ii)在合適的堿諸如碳酸銫、或氫化鈉、或DBU的存在下用碘甲基烷基碳酸酯(3)垸基化所得產(chǎn)物，以獲得式(4)的垸基苯氧基甲基碳酸酯；最后(iii)使所得產(chǎn)物的N-17-Cbz基脫保護(hù)，以獲得式(Ia)的化合物，如反應(yīng)路線1中所示。反應(yīng)路線l其中R2的意義與以上定義的相同。在制備式(Ia)的化合物中用作原料的碘甲基垸基碳酸酯衍生物(3)可以通過常規(guī)方法，例如通過在含有有機(jī)堿諸如吡啶或DMAP的無水乙醚中用醇處理氯甲酸氯甲基酯(5)來制備，以提供相應(yīng)的氯甲基烷基碳酸酯(6)，使所得產(chǎn)物與碘化鈉在適當(dāng)?shù)娜軇┲T如丙酮或乙腈中反應(yīng)，以提供相應(yīng)的碘甲基垸基碳酸酯(3)(見RigelPharmaceuticals,Inc.,US2006/247287Al)，如反應(yīng)路線2中所示。反應(yīng)路線2oci、人ci(5)吡啶R2OH乙醚O、0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>反應(yīng)路線3其中R2的意義與以上定義的相同。式(Ib)的化合物可以通過以下步驟來制備(i)使(+)-3-羥基嗎啡喃氫溴酸鹽(l)與CbzCl在NaOH水溶液中反應(yīng)，以提供式(2)的(+)-N-17-Cbz-3-羥基嗎啡喃；(ii)在合適的堿諸如碳酸銫、或氫化鈉、或DBU的存在下用碘甲基酯(7)烷基化所得產(chǎn)物，以獲得式(8)的苯氧基甲基酯；最后(iii)使所得產(chǎn)物的N-17-Cbz基脫保護(hù)以獲得式(Ib)的化合物，如反應(yīng)路線3中所示。反應(yīng)路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>麗，八。人R2(9)(7)其中R2的意義與以上定義的相同。在制備式(Ib)的化合物中用作原料的碘甲基酯衍生物(7)可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲T如丙酮或乙腈中用碘化鈉處理氯甲基酯(9)以提供相應(yīng)的碘甲基酯(7)來制備，如反應(yīng)路線4中所示(見Bristol-MyersSquibbCompany,US5470845A1)?；蛘?，式(Ib)的化合物的制備可以用反應(yīng)路線5來說明，其中R2的意義與以上定義的相同。在合適的溶劑諸如HMPA中用堿諸如氫化鈉使式(2)的化合物脫質(zhì)子，然后用氯甲基，甲基硫醚垸基化，以提供甲硫基甲基醚(9)。用氯化劑諸如磺酰氯處理式(9)的化合物提供式(10)的氯甲基醚，然后，將其在合適的堿諸如碳酸銫的存在下用羧酸處理，以提供式(8)的苯氧基甲基酯。最后，在氫氣氣氛下使用碳載鈀使所得產(chǎn)物的N-17-Cbz基脫保護(hù)，獲得式(Ib)的化合物。反應(yīng)路線5(10)(8)(，b)形成這些化合物的鹽形式可以如反應(yīng)路線6中所示來達(dá)到。因此，Cbz-保護(hù)的結(jié)構(gòu)(4)的化合物可以在IPA中在Pd/C上進(jìn)行氫化。反應(yīng)混合物可以經(jīng)硅藻土過濾?？梢韵騃PA溶液中加入特定的酸，例如L-(+)-酒石酸(11)。在徹底混合這些成分后(例如，通過在40'C攪拌30分鐘)，可以將IPA替換成EtOAc以便得到更佳的固態(tài)性狀。然后可以過濾該固體并用EtOAc洗滌以得到具有最小限度雜質(zhì)的原料藥諸如(la')。反應(yīng)路線6式(I)的化合物可以含有堿性的官能團(tuán)，因此，通過用合適的酸處理，能形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。合適的酸包括藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸和藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸。代表性的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽(methylnitrate)、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙烯酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、對(duì)氨基水楊酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥苯酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、鞣酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、谷氨酸鹽、丙酸酯十二垸基硫酸鹽(estolate)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)氨基苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)和萘-2-磺酸鹽。本發(fā)明的化合物可以固體或液體形式存在。在固體狀態(tài)下，本發(fā)明的化合物可以晶體形式或非晶體形式或作為它們的混合物存在。對(duì)于晶體形式的本發(fā)明的化合物，熟練的技術(shù)人員會(huì)理解，可以形成藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中溶劑分子在結(jié)晶過程中被包含到晶格中。溶劑化物可以包含非水溶劑，諸如丙酮、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它們可以包含水作為被包含在晶格中的溶劑。其中水是被包含在晶格中的溶劑的溶劑化物通常稱為"水合物"。水合物包括化學(xué)計(jì)量的水合物以及含有不定量水的組合物。本發(fā)明包括所有這些溶劑化物。熟練的技術(shù)人員還會(huì)理解，以晶體形式存在的本發(fā)明的某些化合物，包括它們的各種溶劑化物，可以顯示同質(zhì)多晶(即，以不同的晶體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)的能力)。這些不同的晶體形式通常稱為"多晶型物"。本發(fā)明包括所有這樣的多晶型物。多晶型物具有相同的化學(xué)組成，但是在結(jié)晶固體的堆積(packing)、幾何排列和其它描述性性質(zhì)方面不同。因此，多晶型物可以具有不同的物理性質(zhì)，諸如形狀、密度、硬度、可變形性、穩(wěn)定性和溶解性質(zhì)。多晶型物通常顯示不同的熔點(diǎn)、IR光譜和X射線粉末衍射圖樣，這可以用于鑒別。熟練的技術(shù)人員會(huì)理解，可以例如通過改變或調(diào)節(jié)制備化合物中使用的反應(yīng)條件或試劑來產(chǎn)生不同的多晶型物。例如，溫度、壓力或溶劑的改變可以產(chǎn)生多晶型物。而且，一種多晶型物在某些條件下可以自發(fā)地轉(zhuǎn)化為另一種多晶型物。式(I)的化合物在體內(nèi)經(jīng)歷水解，然后，被轉(zhuǎn)化為其母體化合物，即有效地用作帕金森病的神經(jīng)保護(hù)劑的(+)-3-HM。因此，式(I)的化合物用于治療或預(yù)防帕金森病。本發(fā)明的藥物組合物可以口服、肌內(nèi)或皮下給藥。用于口服給藥的制劑可以采取多種形式，諸如糖漿劑、片劑、膠囊、乳膏和錠劑。糖漿劑通常含有化合物或其鹽在液態(tài)載體例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水中的懸浮液或溶液，任選地含有調(diào)味劑或著色劑。當(dāng)所述組合物是片劑形式時(shí)，可以使用任意一種常規(guī)地用于制備固體制劑的藥物用載體。所述載體的例子包括硬脂酸鎂、白陶土、滑石、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。當(dāng)所述組合物是膠囊形式時(shí)，可以采用任何常規(guī)的膠囊化方法，例如在硬膠囊殼中使用上述載體。當(dāng)將所述組合物制成軟明膠殼膠囊形式時(shí)，可以使用水性樹膠、纖維素、硅酸鹽或油制備任何常規(guī)地用于制備分散液或懸浮液的藥物用載體。用于肌內(nèi)或皮下給藥的制劑可以采取液體形式，諸如溶液劑、混懸劑和乳劑，所述乳劑包含水性溶劑諸如水、生理鹽水和林格氏溶液或親脂性溶劑諸如脂肪油、芝麻油、玉米油和合成脂肪酸酯。優(yōu)選地，針對(duì)具體的患者將所述組合物制成特定的劑型。用于口服給藥的每個(gè)劑量單位合適地含有0.1mg-500mg/kg、優(yōu)選1mg-100mg/kg式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。合適的口服給藥的每日劑量是約0.1mg/kg-3g/kg式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該劑量可以每天或每隔一天給藥1-3次，根據(jù)患者的情況而定。以下提供的實(shí)施例進(jìn)一步描述并舉例說明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例無意限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例除非另外指出，所有原料都得自商業(yè)供應(yīng)商并且未經(jīng)進(jìn)一步純化加以使用。如本文中使用的，用于描述本發(fā)明的方法、路線和實(shí)施例的符號(hào)和慣例與同時(shí)代禾斗學(xué)文獻(xiàn)，例如theJow尸"a/o/Ae爿wen'cawC7zemz'ca/5bc/eW或the/ow"a/C72ew&/r>;中使用的那些一致。在實(shí)施例中使用以下縮寫Hz(赫茲)TLC(薄層色譜法)Tr(保留時(shí)間)RP(反相)MeOH(甲醇)z'-PrOH(異丙醇)TFA(三氟乙酸)TEA(三乙胺)EtOH(乙醇)THF(四氫呋喃)DMSO(二甲基亞砜)EtOAc(乙酸乙酯)DCM(二氯甲烷)HOAc(醋酸)DMF(AUV-二甲基甲酰胺)Ac(乙酰基)CDI(l,l-羰二咪唑)Bn(芐基)HOSu(W-羥基丁二酰亞胺)HOBT(l-羥基苯并三唑)Boc(叔丁氧羰基)mCPBA(間氯過苯甲酸)FMOC(9-芴基甲氧羰基)DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)Cbz(芐氧羰基)NMM(N-甲基嗎啉)HOAt(l-羥基-7-氮雜苯并三唑)TBAF(四正丁基氟化銨)THP(四氫-2H-吡喃-2-基)DMAP(4-二甲基氨基吡啶)HPLC(高壓液相色譜法)BOP(二(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯)；EDCI(l-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亞胺鹽酸鹽)HBTU(O-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四甲基脲六氟磷酸鹽)DBU(1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]H^—碳-7-烯)IPA(2-丙醇)所有提到的乙醚都是二乙基醚；鹽水指飽和的NaCl水溶液。除非另外指出，所有的溫度以x:(攝氏度)表示。除非另外指出，所有的反應(yīng)都在惰性氣氛中于室溫下進(jìn)行，并且，除非另外指出，所有的溶劑都是可得到的最高純度。微波反應(yīng)用Biotage微波反應(yīng)器來實(shí)施。用JeolECX-400或JeolJNM-LA300波譜儀記錄&NMR譜?；瘜W(xué)位移以百萬分率(ppm，5單位)表示。偶合常數(shù)以赫茲(Hz)為單位。分裂圖譜描述表觀多重性，被標(biāo)示為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。用Micromass，QuattroLCTripleQuadrupoleTandemMassSpectometer，ESI或Agilent,6110QuadrupoleLC/MS，ESI獲得質(zhì)譜。對(duì)于制備型HPLC，將約100mg于1mLDMSO中的產(chǎn)品注入SunFirePrepCI8OBD5um19xl00腿柱中，使用10min、10%CH3CN-90%CH3CN(于水中)梯度洗脫。使用Merck硅膠60(230-400目)進(jìn)行快速色譜法。大多數(shù)反應(yīng)通過在0.25mmE.Merck硅膠板(60F-254)上進(jìn)行薄層色譜來監(jiān)控，使用5%磷鉬酸酒精溶液或?qū)籽趸郊兹┚凭芤河谧贤夤庀嘛@影。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)分析來測量通透性將(+)-3-HM按10mM的濃度溶解在DMSO中并且在《C時(shí)保存。MDCK細(xì)胞得自ATCC(美國典型培養(yǎng)物保藏中心，CCL-34)。將MDCK細(xì)胞保存在DMEM(具有高葡萄糖的Dulbecco'sMEM)中，其含有1XNEAA(非必需氨基酸)、10mMHEPES、100單位青霉素、0.1mg/ml鏈霉素和8n/。FBS。在細(xì)胞培養(yǎng)箱中于37"C下，將細(xì)胞培養(yǎng)在T-75燒瓶中。MDCK細(xì)胞每周傳代兩次。當(dāng)細(xì)胞卯％融合時(shí)，以lx105細(xì)胞/孔將細(xì)胞涂布到Transwell中。每隔一日給予細(xì)胞新鮮培養(yǎng)基。經(jīng)過5天時(shí)間，細(xì)胞在Transwdl上生長至融合。當(dāng)細(xì)胞達(dá)到融合并且分化時(shí)，它們已準(zhǔn)備好用于轉(zhuǎn)運(yùn)研究。用Millicell-ERS系統(tǒng)電阻表測量TEER(跨上皮細(xì)胞電阻(Transepithelialelectricalresistance))。電極浸在70%乙醇和PBS中15分鐘。然后，用螺絲刀在電壓差計(jì)處調(diào)節(jié)系統(tǒng)，直到該電壓差計(jì)顯示O.O的電壓讀數(shù)，記錄各孔的電阻。使用TEER值大于400Q的MDCK單層細(xì)胞。使用無菌HBSS(Hank's緩沖溶液)洗滌各孔并且將(+)-3-HM在HBSS中稀釋100倍，之后，用200ul測試化合物填充頂上的孔。用1mlHBSS緩沖液填充底外側(cè)的？L。準(zhǔn)備僅用0.1XDMSO處理的孔以調(diào)節(jié)分析。細(xì)胞在37"C培養(yǎng)1小時(shí)。在轉(zhuǎn)運(yùn)期結(jié)束時(shí)，從頂上的孔(150ul)和底外側(cè)的孔(900ul)中除去最終樣品。在相同的條件下操作實(shí)施例的代表性化合物。實(shí)驗(yàn)2HPLC分析和Papp的計(jì)算使用WATERSHPLC系統(tǒng)進(jìn)行HPLC分析。使用ZORBAXEclipseXDB-C18(4.6x250咖，5卿粒徑)。最佳的操作條件如下流動(dòng)相A由具有0.1%三氟乙酸(TFA)的蒸餾7K-乙腈(CAN)(9:l,v/v)組成，流動(dòng)相B是具有0.1XTFA的90X乙腈。所有緩沖液在0.45/M過濾后再使用。在280nm處進(jìn)行UV檢測，或者，在228nm激發(fā)和330nm發(fā)射處進(jìn)行熒光檢測。通過梯度法操縱A和B緩沖液的濃度，總測定時(shí)間是38min。最佳操作條件洗脫梯度0-10min(10-50%)、10-20min(50-90%)、20-25min(90%)、25-27min(卯-10X)、27-38min(10%)。HPLC分析后，通過剩余濃度(/ig/n^)計(jì)算(+)-3-HM和實(shí)施例2的化合物的面積百分率。通過以下方程計(jì)算表觀通透系數(shù)(尸app)(以nm/sec表示)通透性(App)=(受體體積x受體濃度)/(過濾器表面積x反應(yīng)時(shí)間x供體濃度)x107。當(dāng)MDCKApp值對(duì)人吸收百分率作圖時(shí)，觀察到近似S形的關(guān)系(JENNIFERD.IRVINE等人，Jow"a/o/T^arwaceM/zca/5We"cay,Fo/.吸收良好的前藥化合物通常顯示高尸app值，吸收差的化合物通常顯示{氐尸appc已知藥物諸如醋氨酚、地塞米松和酮洛芬的通透性值分別是350、200和200nm/s，顯然對(duì)于分別是94、98和100%的良好口服生物利用度，它們的人吸收值是非常高的。結(jié)果顯示在表1中。表1表明，所有測試化合物的通透性值相比母體分子(+)-3-HM提高了2倍或更多。因?yàn)槌藢?shí)施例56和58的化合物以外，所有測試化合物的通透性值都高于100nm/s，所以預(yù)計(jì)它們具有良好的口服生物利用度。表1(+)-3-HM和本發(fā)明的化合物的表觀滲透系數(shù)(App)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>66162.570166.172131.323203.425203.127234.368101.231223.137135.541230.622624421262064153948732198197實(shí)驗(yàn)3藥代動(dòng)力學(xué)研究雄性Sprague-Dawley大鼠(200230g)購自CharlesRiverLaboratory。在標(biāo)準(zhǔn)的溫度、濕度和光條件下飼養(yǎng)這些動(dòng)物。無限制提供食物和水。給藥前一天，在腹膜內(nèi)注射lmL/kg氯胺酮:賽拉嗪(90:10,v/v)溶液麻醉的情況下，插入頸靜脈插管以供采血。通過口服管伺法以60mg/10ml/kg劑量進(jìn)行口服給藥和/或以10mg/lml/kg劑量進(jìn)行靜脈給藥?？诜?或靜脈給藥本發(fā)明的化合物后，在各個(gè)時(shí)間間隔處采集血液(0.3ml/樣品)到肝素化的試管中，離心。各血漿樣品(~0.21111)立即冷凍，直到分析。通過HPLC(Waters2487)測定給藥(+)-3-HM或?qū)嵤├?的化合物后血漿中母體分子(+)-3-HM的濃度。結(jié)果總結(jié)在表2.1和2.2中。最大血漿濃度(CmJ、達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間(TmJ、消除半衰器(11/2)和零至?xí)r間無窮大范圍內(nèi)血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUQroo)是主要的參數(shù)。總的來說，實(shí)施例2的化合物的口服生物利用度(92.4。/。)明顯高于相同劑量的HM(17.85。/。)。這些結(jié)果表明，實(shí)施例2的化合物具有作為前藥的有利的藥物代謝分布。這樣的藥物代謝分布說明，實(shí)施例2的化合物的口服利用度提高了4倍或更多(表2.2)。表2.1靜脈注射實(shí)驗(yàn)中HM和實(shí)施例2的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。向大鼠靜脈給藥(+)-3-HM或?qū)嵤├?的化合物后測量(+)-3-HM的血漿濃度。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>CL:清除率(單位是流量/重量；mL/hr/kg)是個(gè)體的每單位重量在單位時(shí)間內(nèi)必需清除藥物的血液或血漿的體積。MRT:平均滯留時(shí)間是各藥物分子滯留在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間的算術(shù)平均數(shù)(MRT=A固C/AUC)。表2.2口服給藥實(shí)驗(yàn)中HM和實(shí)施例2的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。向大鼠口服遞送(+)-3-HM或?qū)嵤├?的化合物后測量HM的血漿濃度。<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>實(shí)驗(yàn)4(+)-3-HM和實(shí)施例2的化合物的體內(nèi)效力測量。為了檢驗(yàn)(+)-3-HM和實(shí)施例2的化合物對(duì)MPTP誘導(dǎo)的帕金森動(dòng)物模型的效力，使C57BL6/J每天接受MPTP注射，持續(xù)7天。最后3天，在MPTP注射前30min給藥(+)-3-HM(25mg/kg，i.p.)和實(shí)施例2的化合物(25mg/kg,p.0.)，在最后一次MPTP注射后3天，處死動(dòng)物。在切片機(jī)上將大腦切片，通過ABC法實(shí)施SNpcTH免疫反應(yīng)性。示于圖2中的遍及SNpc的TH-免疫反應(yīng)神經(jīng)元的這些結(jié)果表明，口服給藥實(shí)施例2的化合物比腹膜內(nèi)注射相同劑量的HM對(duì)于對(duì)抗MPTP誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元損失具有更多的保護(hù)作用。實(shí)施例l(+)-N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲基異丙基碳酸酯步驟l:(+)-3-羥基-N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃在室溫下向在1，4-二氧六環(huán)(200mL)禾卩水(200mL)的混合物中的(+)-3-羥基嗎啡喃(HM)氫溴酸鹽(50.0g,154.2mmol)、氫氧化鈉(12.3g,308.4mmol)中滴加Cbz-Cl(24.2mL，169.6mmol)。在室溫下強(qiáng)力攪拌反應(yīng)混合物過夜。反應(yīng)完成后，加入水(200mL)。用乙醚(500mLx2)萃取該混合物。合并的有機(jī)物經(jīng)MgS04干燥、過濾并且真空濃縮。在高真空下靜置，得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(57.7g,99W)。不進(jìn)行進(jìn)一步純化，該化合物用于下一步驟。'H畫R(400MHz，CDC13)S7.39-7.31(m,5H)、6.70-6.91(m,1H)、6.77(d，J=2.4Hz，1H)、6.65-6.61(m，1H)、5.18-5.13(m,2H)、4.36(brd,J=42.0Hz，1H)、3.94-3.83(m,1H)、3.12-3.03(m，1H)、2.72-2.57(m,2H)、2.32(d，J=11.2Hz，1H)、1.71-1.24(m，9H)、U1-1.02(m，1H)。顧+378。步驟2:(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲基異丙基碳酸酯在室溫下向在丙酮(450mL)中的(+)-3-羥基-iV-(芐氧羰基)嗎啡喃(33.0g:87.4mmol)和碳酸銫(28.5g,87.4mmol)加入碘甲基異丙基碳酸酯(21.3g，87.4mmol)(見RigelPharmaceuticals,Inc.US2006/247287Al，Appl.;US2006-381215(2006/05/02))。在室溫下強(qiáng)力攪拌反應(yīng)混合物過夜。然后，通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去丙酮。向剩余物中加入飽和的NaHC03溶液。用EtOAc(300mLx2)萃取該混合物。合并的有機(jī)物用17VHC1溶液(300mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并且在真空下濃縮，以提供為黃色膠質(zhì)的標(biāo)題化合物(42.0g,97%)。D27+112.0。(c=1.0，MeOH);IR(KBr)vmax2931,1754,1695,1496,1422,1270，1234，1218，1185，1044cm";NMR(400顧z，CDC13)57.39-7,32(m,5H),7.03(t，J=8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.88(dd，J=8.4,2.4Hz,1H)，5.75和5.70(ABq，J=6.8Hz,2H),5.21-5.09(m,2H),4.93(m，1H),4.37(brd，J=43.2Hz,1H)，3.96-3.84(m，1H)，3.17-3.05(m，1H)，2,76-2.56(m,2H)，2.34(d,J=10.8Hz，1H)，1.72-1.43(m，6H)，1.43-1.26(m,9H),1.08-0.99(m，1H);"CNMR(400MHz，CDC13)S155.8，155.4，153.7，140.8:136.9，130.9，130.7，129.3，129.2，128.4，127.9，127.8,114,0，113.4，88.6，72.966.9，49.8,43,7，41.5，38.3，37.6，36.4，31.3，26.4，26.3,22.3,22.0,21.7。MH+494。在室溫下在10%Pd/C(6.3g)上于EtOH(250mL)中使來自實(shí)施例1的(+)-異丙基[AH芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲基碳酸酯(42.0g,84.1讓ol)進(jìn)行氫化(球形瓶)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并且用EtOH(400mL)洗滌。合并的EtOH溶液在真空下濃縮。通過制備型反相HPLC進(jìn)一步純化剩余物以提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(5.82g，19%)。D27+27.9°(c=1.0，MeOH);IR(KBr)vmax2980,2929,2856，1753,1610，1496，1271，1218，1112,1045cm-1;!HNMR(400MHz，CDC13)57.06(d,J=8.4Hz,IH)，6.94(d，J=2.6Hz,IH),6.87(dd，J=8.4，2.6Hz，IH)，5.77和5.71(ABq，J=6.4Hz，2H)，4.93(m，IH),3,16-3.05(m,2H)，2.94-2.54(m,4H),2.29(d,J=11.9Hz，IH),1.78-1.74(m,IH),1.66-1.50(m,3H),1.41-1.20(m,IOH)，1.07-0.99(m，IH);13CNMR(400MHz，CDC13)5155.6,153.7,141.8，132.2,128.8,113,9,113.1，88.7,72.6,65.9，50.9,46.8，42.2，38.9,38.2，36.8,33.1,26.7,26.6,22.0,21,7。MH+360。通過重復(fù)實(shí)施例1和實(shí)施例2的方法獲得以下實(shí)施例3-42的化合物。實(shí)施例3(+)_(嗎啡喃_3_基氧)甲基丙基碳酸酯實(shí)施例2(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯NMR(400MHz,CDC13)S7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=2.0Hz:IH)，6.88(dd,J=8.4，2.4Hz，IH)，5.77和5.72(ABq，J=6.4Hz，2H),4.14(t:6.6Hz，2H)，3.14-3.04(m,2H)，2.84-2.57(m,4H)，2.36-2.22(m,2H):1.82-1.61(m,5H)，1.51-1,49(m,2H)，1.40-1.30(m,2H)，1.05-0.卯(m，4H)。MH+360。實(shí)施例4(+)-環(huán)丙基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯o力NMR(400MHz,CDC13)S7.05(d,J=8.4Hz,IH)，6.94(d,J=2.4Hz，1H),6.83(dd，J=8.4,2.4Hz，1H),5.78和5.73(ABq,J=6.4Hz，2H),4.01(d，J=9.2Hz,2H),3.16-3.08(m,2H),2.80-2.54(m,4H),2.28(d，J=13.2Hz，1H):1.81-1.76(m，IH)，1.66-1.50(m，3H),1.42-1.26(m,4H)，1.20-UO(m,1H),1.09-1.00(m,1H),0.60(m，2H),0.32(m，2H)。MH+372。實(shí)施例5(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲基環(huán)戊基碳酸酯'HNMR(300MHz，CDC13)57.39—7.32(m，5H)，7.03(t，J=8.4Hz，1H)，6.96(s，1H),6.88(dd，J=8.4，2.4Hz,1H),5.75和5.70(ABq,J=6.4Hz,2H)，5.16-5.05(m,3H)，4.37(brd,J=43,2Hz，1H),3,96-3,84(m,1H)，3.17-3.05(m，1H),2.76-2.56(m,2H)，2.32(d，J=10.8Hz，1H),1.98-1.51(m，13H),1.50-1.25(m，4H),1.08-0.99(m,1H)。MH+520。實(shí)施例6(+)-環(huán)戊基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯。v。丫。^^HNMR(400MHz,CDC13)S7.05(d，J=8.4Hz,1H),6.94(d，J=2.4Hz:1H)，6.83(dd，J=8.4,2.4Hz，1H)，5.76和5.71(ABq,J=6.4Hz，2H):5.15-5,09(m，1H)，3.14-3.09(m,2H),2.81-2.60(m，4H)，2.30-2.27(m，1H):1.89-1.49(m,11H),1,49-1.26(m，5H),1.09-1.01(m,1H)。MH+386。實(shí)施例7(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧l甲基環(huán)己基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.39-7.32(m，5H),7.03(t,J=8.4Hz，1H),6.96(s，IH)，6.88(dd，J=8.4,2.4Hz，IH)，5.77和5.72(ABq,J=6.4Hz,2H),5.18-5.13(m，2H)，4.70-4,63(m，IH)，4.37(brd,J=43.2Hz,1H),3.96-3.84(m，IH)，3.15-3.05(m,1H),2.76-2,56(m，2H),2.34(d,J=10.8Hz，IH)，1.94-1.91(m,2H),1.77-1.37(m，IOH)，1.35-1.20(m，7H),1.09-0.99(m,IH)。MH+534。實(shí)施例8(+)-環(huán)己基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.05(d，J=8.4Hz,IH)，6.94(d，J=2.4Hz:IH)，6.83(dd，J=8.4，2.4Hz，IH)，5.77和5.72(ABq,J=6.4Hz，2H):4.70-4.64(m，IH)，3.16-3.10(m，2H)，2.81-2.58(m，4H),2,30-2.28(m,1H):1.92-1.24(m,18H)，1.09-1.01(m,IH)。MH+400。實(shí)施例9(+)-環(huán)己基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯NMR(400MHz，CDC13)S7.05(d，J=8.4Hz,1H)，6,94(d，J=2.4Hz:1H),6.83(dd，J=8.4,2.4Hz，1H),5.76和5.72(ABq,J=6.4Hz,2H)，3,99(dJ=6.4Hz)，3.16-3.08(m,2H),2.80-2.54(m，4H),2.30(d,J=12.8Hz，1H):1.75-1.64(m,8H)，1.51-U3(m,9H),1.11-0.93(m,3H)。MH+414。實(shí)施例10(+)-庚-4-基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.05(d，J=8.4Hz，1H)，6.94(d，J=2.8Hz:1H)，6.86(dd，J=8.4,2,8Hz,1H),5.75和5.72(ABq，J=7.6Hz,2H):4.80-4.76(m，1H),3.16-3.04(m,2H)，2.78-2.52(m，4H)，2.28(d,J=12.0Hz:1H)，1.82-1,72(m,1H)，1.70-1.46(m,8H),1.44-1.24(m,7H)，1.12-0.98(m:2H),0.91(t,J=7.2Hz，6H)。MH+416。實(shí)施例11(+)沖氫萘-2-基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯'HNMR(300MHz,CDC13)57.04(d，J=8,4Hz,1H),6.93(s，1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H)，5.76-5.69(m，2H),4.65-4.61(m,1H),3.19-3.07(m，2H)，2.76-2.65(m,4H)，2.28(d,J=12.9Hz,1H)，1.75-1.64(m,8H)，1.51-1.13(m，15H)，1.11-0.93(m,2H)。MH+454。實(shí)施例12(+)-N-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧甲基十氫萘-l-基碳酸酯'HNMR(300MHz,CDC13)S7.36-7.32(m，，5H)，7.07-6.98(m，1H),6.95(s,1H),6.87(dd，J=8.3Hz,2.4Hz,1H),5.73-5.71(m,2H)，5.15-5.12(m，2H)，4.71(m，1H),4.40-4.30(d,J=29.4Hz，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.72-2.56(m,2H)，2.31-2.28(m，1H),2.18-2.01(m，1H),1.98-1,26(m，24H)，1.11-1.00(m,1H)。MH+588。實(shí)施例13(+)沖氫萘-l-基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>'HNMR(300MHz,CDC13)57.05(d，J=8.4Hz，IH),6.93(d,J=2,7Hz:IH)，6.87(dd,J=8.4,2.7Hz,IH)，5.77-5.70(m,2H)，4.71-4.68(m，IH)，3.09-3.08(m,2H)，2.77-2,59(m,4H),2.01-2.17(m,IH),1.82-1.64(m,8H):1.64-1.18(m，15H),1.11-0.93(m,2H)。MH+454。實(shí)施例14(+)-[N-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧甲基環(huán)戊基甲基碳酸酯NMR(400MHz,CDC13)S7.40-7.30(m，5H),7.03-6.99(m,IH),6.96(d，J=2.4Hz，IH),6.87(dd，J=8.4，2.4Hz,IH)，5.73(m，2H)，5.16-5.11(m,2H),4.41-4,31(m，IH)，4.06(d,J=7.2Hz，2H),3,98-3.82(m,IH)，3.16-3.03(m,IH),2.71-2.58(m,2H)，2.38-2.31(m，IH)，2.27-2.20(m,IH),1.80-1,42(m:IIH)，1.38-1.21(m，6H),1.05-0.98(m，IH)。MH+534。實(shí)施例15(+)-環(huán)戊基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFANMR(400MHz,CDC13)S9.08(brs,IH),7.12(d，J=8.4Hz,IH):6.96-6.92(m,2H),5.76和5.71(ABq,J=6.8Hz,2H),4,06(d,J=7.2Hz,2H):3.68(m，IH),3.22-3.09(m，3H)，2.85-2.70(m，IH)，2.39-2.30(m，IH):2.28-2.21(m,IH)，2.11-2.05(m,IH)，1.96-1.89(m,IH),1.79-1.39(m,12H):1.30-1.20(m，3H)，1.07-0.98(m，IH)。MH+400。實(shí)施例16(+HN-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲基環(huán)丁基甲基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.40-7.28(m,5H),7.03-6.99(m，IH),6.95(d,J=2.8Hz,IH),6.87(dd，J=8.4，2.4Hz，IH),5.75和5.71(ABq，J=6.4Hz,2H),5.18-5.08(m，2H)，4.44-4.28(m，IH),4.14(d，J=6.8Hz,2H),3.88-3.81(m，IH)，3.15-3.03(m，IH)，2.72-2.58(m，2H)，2.37-2.29(m,IH),2.10-2.02(m，2H),1.93-1.76(m,4H)，1.74-1.42(m,6H),1.38-1.20(m,4H),1.05-0.98(m,IH)。MH+520。實(shí)施例17(+)-環(huán)丁基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.00(brs,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H):6.95-6.92(m，2H)，5.76和5.71(ABq,J=6.8Hz,2H),4.15(d,J=6.8Hz,2H):3.70(m，IH)，3,23-3.09(m，3H)，2.82-2.61(m，2H)，2.37-2,32(m,1H):2.12-2.02(m，IH)，1.97-1.76(m，5H)，1.68-1.62(m,1H),1.57-1.34(m，5H)1.31-1.20(m,IH)，1.09-1.01(m,IH)。MH+386。實(shí)施例18(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲基2-乙基己基碳酸酯&NMR(400MHz,CDC13)S7.40-7.29(m,5H)，7.02(d,J=8.0Hz,IH)，6.95(d，J=2.0Hz，1H),6.87(dd，J=8.4,2.4Hz,IH)，5.75和5.71(ABq，J=6.4Hz，2H)，5.18-5.07(m,2H),4.44-4.28(m，1H),4.13-4.05(m，2H)，3.98-84(m,1H),3.14-3.03(m,IH)，2.74-2.56(m，2H),2.35-2.31(m，1H),1.71-1.41(m:7H),1.39-1.21(m，IIH)，1.07-0.98(m，IH)，0.89-0.85(m，6H)。MH+564。實(shí)施例19(+)-2-乙基己基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA，^TFA'HNMR(400MHz，CDC13)S9.03(brs，1H)，7.12(d,J=8.0Hz，1H),6.99-6.92(m，2H),5.76和5.71(ABq，J=6.8Hz，2H)，4.13-4.05(m，2H)，3.71(m,1H),3.24-3.11(m，3H)，2.76(m,1H),2.35(d，J=14.0Hz,1H),2.08(d，J=12.4Hz，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.68-1.26(m,16H),1.09-1.00(m，1H),0,89-0.84(m，6H)。MH+430。實(shí)施例20(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲基丁基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.40-7.28(m，5H),7.04-6.98(m，1H)，6.95(d，J=2.0Hz，1H),6.87(dd，J=8.4,2.4Hz,1H),5.75和5.71(ABq，J=6.4Hz,2H),5.18-5.08(m，2H),4.41-4.28(m,1H),4.17(t，J=6,4Hz，2H),3.96-3.76(m,1H)，3.15-3,03(m，1H)，2.72-2.55(m,2H),2.35-2.30(m，1H),1.72-1.44(m，7H),1.41-1.19(m,6H),1.08-0.96(m，1H)，0.92(t，J=7.2Hz,3H)。MH+508。實(shí)施例21(+)-丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFANMR(400MHz，CDC13)58.84(brs,1H),7.12(d，J=8.4Hz,1H)，6,99-6.93(m,2H),5.76和5.71(ABq，J=6.4Hz,2H),4.19(t,J=6.4Hz，2H)，3.76(m，1H),3.24-3,08(m，3H),2.77(m,1H),2.35(d,J=13.6Hz,1H),2.06(d，J=12.0Hz,1H)，1.96國1.卯(m，1H),1.69-1.51(m，3H)，1.49-1.34(m,7H),1.26-1.20(m,1H),1.10-1.00(m，1H)，0.92(t，J=7.2Hz，3H)。MH+374。實(shí)施例22(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲基異丁基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)57.39-7.29(m,5H)，7.08-6.98(m，1H)，6.96(s，1H),6.87(dd,J=8.4,2,4Hz，1H)，5.75和5.72(ABq,J=6.4Hz，2H)，5.16-5.11(m,2H)，4.41-4.31(m，1H),3.95(d，J=6.4Hz,2H)，3.86-3.77(m,1H),3.13-3.03(m，1H),2.75-2.55(m,2H),2.36-2.30(m,1H)，2.04-1.92(m，1H)，1,72-1.45(m，5H)，1.39-1.21(m,4H)，1.10-0.99(m，1H)，0,93(d,J=6.8Hz,6H)。MH+508。實(shí)施例23(+)-異丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.03(brs，1H)，7,12(d，J=8.4Hz,1H),6.99-6.93(m,2H)，5.76和5,72(ABq，J=6.8Hz,2H)，3.96(d，J=6.4Hz，2H)，3.71(m,1H)，3.24-3.10(m,3H)，2.76(m，1H)，2.35(d,J=13.6Hz，1H),2.08(d,J=13.2Hz,1H)，2.04-1.90(m，1H),1.68-1,65(m,1H),1.58-1.36(m,6H),1.29-1.23(m，1H)，1.09-1.03(m,1H)，0.93(d，J=7.2Hz，6H)。MH+374。實(shí)施例24(+HN-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧I甲基仲丁基碳酸酯NMR(400MHz，CDC13)57.38-7.27(m,5H)，7.02(t，J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.87(dd,J=8.4，2.4Hz,1H)，5.75和5.71(ABq,J=6.8Hz，2H),5.14-5.08(m,1H)，4.79-4.71(m，1H)，4.41-4,30(m，1H)，3.93-3.72(m,1H),3.14-3.04(m,1H)，2.72-2.55(m,2H)，2.36-2.30(m，1H)，1.74-1.44(m,8H)，1.40-1.28(m,4H),1.27(d，J=6.4Hz，3H),1.08-0.95(m,1H),0.91(t,J=7.6Hz，3H)。MH+508。實(shí)施例25(+)-仲丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFANMR(400MHz，CDC13)S8.83(brs,1H),7.12(d,J=8.0Hz，1H):6.99-6.93(m，2H)，5.76和5.71(ABq，J=6.4Hz,2H),4.75(m，1H),3.71(m:1H)，3.24-3.08(m,3H),2.78(m，1H),2.35(d,J=14.0Hz,1H),2.06(d，J=12.0Hz，1H),1.96-1.90(m，1H),1.70-1.33(m，8H)，1.27(d，J=6.4Hz,3H):1.25-1.23(m，1H),1.10-0.96(m,1H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。MH+374。實(shí)施例26(+)-N-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧l甲基環(huán)庚基碳酸酯JHNMR(400MHz，CDC13)S7.38-7.28(m，5H)，7.02(t，J=8,8Hz，1H):6.95(s，1H)，6.87(dd,J=8.4,2.4Hz，1H),5.74和5.70(ABq,J=6.8Hz，2H):5.20-5.11(m,2H),4.86-4.80(m,1H)，4.41-4.30(m，1H),3.95-3.82(m，1H):3.13-3.03(m，1H),2.71-2.58(m，2H),2.35-2.31(m,1H)，2.00-1.92(m，2H):1,76-1.60(m，6H)，1.57-1.34(m，9H)，1.32-1.21(m，4H),1.07-1.01(m，1H)。MH+548。(+)-環(huán)庚基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA^TFAJHNMR(400MHz，CDC13)S9.30(brs,1H),7.12(d,J=8.4Hz，1H),6.96-6.93(m,2H),5.76和5.71(ABq,J=6,8Hz，2H)，4.88-4.81(m,IH)，3.62(m，IH)，3.17-3.06(m,3H),2.85-2.72(m，2H)，2.35(d，J=13.6Hz，IH)，2.08(d,J=12.0Hz,1H),2,01-1.88(m，3H)，1.77-1,65(m,5H),1.58-1.36(m,IOH)，1.35-1.21(m，IH)，1.07-1.03(m，IH)。MH+414。實(shí)施例28(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧l甲基苯乙基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.38-7.19(m,IOH)，7.09-7.00(m，IH)，6.94(s,IH)，6.86(dd，J=8.4，2.4Hz，1H),5.75禾口5.71(ABq,J=6.8Hz,2H)，5.17-5.12(m，2H),4.46-4.31(m,3H),3.92-3.84(m，1H),3.29-3.05(m,1H),2.99(t，J=7.2Hz，2H)，2.74-2.60(m,2H),2.35-2,29(m,1H),1.74-1.43(m,5H),1,40-1.22(m，4H),1.10-0.98(m,IH)。MH+556。實(shí)施例29(+H嗎啡喃-3-基氧)甲基苯乙基碳〈^TFA酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.11(brs，1H)，7.36-7.18(m,5H),7.13(d，J=8.4Hz,1H)，6.98-6.92(m,2H)，5.76和5.71(ABq，J=6.8Hz，2H),4.39(t，J=7.2Hz，2H)，3.65(m，1H),3.29-3.05(m，3H)，2.99(t，J=7.2Hz，2H)，2.84-2.73(m,1H)，2.35(d,J=13.2Hz,1H)，2.03(d，J=13.2Hz,1H),1.95-1.87(m，1H)，1.69-1.36(m，6H)，1.30-1.21(m,1H),1.10-1.01(m，1H)。MH+422。實(shí)施例30(+)-N-(芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲基l-苯基丙-2-基碳酸酯'H顧R(400MHz，CDC13)57.39-7.33(m，6H)，7.25-7.17(m,4H)，7.03(t，J=8.8Hz，1H)，6.95(d,J=2.4Hz，1H),6.86(dd，J=8.4，2.4Hz,1H)，5.72和5.68(ABq，J=6.8Hz,2H)，5.16-5.11(m,2H),5.04-4.97(m，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.96-3.84(m,1H),3.15-2,98(m,2H),2.81-2,76(m,1H),2.73-2.56(m:2H),2.35-2.32(m，1H)，1.73-1.45(m，4H),1.40-1.30(m，5H)，1.28(d，J=6.4Hz，3H)，1.09-1.01(m,1H)。MH+570。實(shí)施例31(+)-(嗎啡喃-3-基氧)甲基l-苯基丙-2-基碳酸酯TFATFA'HNMR(400MHz，CDC13)59.33(brs,1H),7.28-7.16(m,5H),7.12(dJ=8.2Hz，1H),7.08-7.01(m，1H),6.96-6.90(m,2H)，5.73和5.68(ABq,J=6.4Hz,2H)，5.08-4.98(m，1H),3.63(m，1H),3.20-2.98(m，4H)，2.82-2.73(m:1H),2.34(d，J=13.6Hz，1H),2.09(d，J=12.8Hz,1H),1.95-1.88(m,1H):1.69-1.36(m，7H),1.29(d，J=5,6Hz，3H)，1.28-1.22(m,1H),1.10-1.01(m:1H)。應(yīng)+436。實(shí)施例32(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧I甲基乙基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.39-7.32(m,5H)，7.05-7.01(m,1H),6.96(s,1H)，6.88(dd,J=8.4,2.4Hz，1H)，5.77和5.72(ABq,J=6.4Hz，2H)，5.17-5.12(m,2H)，4.44-4.32(m,1H)，4.24(q，J=6,8Hz，2H),3.96-3.83(m，1H)，3.16-3.04(m,1H)，2.76-2.56(m，3H),2.38-2.31(m,1H),1.73-1.49(m，5H),1.44-1.33(m,3H)，1.32(t，J=6.8Hz，3H)，1.29-1.23(m，1H)，1.09-1.00(m,1H)。MH+480。實(shí)施例33(+)-乙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)58.93(brs，1H)，7.13(d,J=8.4Hz,1H)，6.98-6.94(m,2H),5.78和5.73(ABq,J=6.8Hz，2H),4.25(q，J=7.2Hz,2H)，3.67(m，1H)，3.23-3.06(m,3H),2.78(m，1H)，2.36(d，J=13.6Hz,1H)，2.05(d，J=12.4Hz,1H),1.95-1.86(m,1H),1.70-1.36(m,6H),1,32(t,J=7.2Hz，3H),1.29-1.23(m，1H)，1.11-1.00(m,1H)。MH+346。實(shí)施例34(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧I甲基甲基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.39-7.31(m，5H),7.05-7.01(m，1H),6.96(s,1H),6.87(dd，J=8,4,2.4Hz，1H)，5.78和5.73(ABq,J=6.4Hz,2H),5.17-5.12(m，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.96-3.84(m，1H),3.83(s,3H),3.14-3.05(m，1H),2.77-2.56(m，1H)，2.35-2,32(m，1H),1.72-1.46(m,6H),1.42-1.21(m,5H),1,09國0.卯(m，1H)。MH+466。實(shí)施例35(+)-甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFANMR(400MHz,CDC13)58.92(brs,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H):6.97-6.94(m,2H),5.78和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H),3.83(s,3H)，3.67(m:IH)，3.24-3.06(m,3H),2.78(m，1H),2.36(d，J=13.2Hz,1H),2.04(d,J=12.0Hz,1H),1.95-1.86(m,1H),1.70-1.36(m,6H),1.32-1,20(m，1H):1.11-1.00(m，IH)。MH+332。實(shí)施例36(+)-[N-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧I甲基環(huán)丁基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.40-7.29(m，5H)，7.05-7,00(m，1H),6,96(s，1H),6.87(dd,J=8.4，2.8Hz，IH)，5.75和5.70(ABq,J=6.4Hz,2H),5.17-5.12(m，2H),5.00-4.92(m，IH)，4.42-4.31(m，IH)，3.96-3.82(m，1H),3.16-3.03(m，IH)，2.76-2.56(m,2H),2.45-2.31(m，3H)，2.25-2.08(m，2H),1.88-1.76(m,1H),1.73-1.45(m,6H)，1.42-1.22(m,4H),1.08-1.00(m，IH)。o"MH+506。實(shí)施例37(+)-環(huán)丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA^VfaV\3o^'HNMR(400MHz,CDC13)S9.38(brs,1H),7.12(d，J=8.2Hz，1H),6.97-6.93(m，2H),5.76禾口5.71(ABq，J=6.4Hz,2H)，5.00-4.92(m，1H),3.62(m，1H),3.21-3.04(m，3H)，2.74(m,1H),2.46-2.31(m，4H),2.25-2,07(m,4H):1.99-1.77(m，2H)，1.71-1,35(m，5H),1.32-1.21(m,1H),UO隱l.OO(m，1H)。MH+372。實(shí)施例38(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲基己基碳酸酯'HNMR(400MHz,CDC13)57.39-7.28(m，5H),7.03(t,J=8.8Hz，1H):6.96(s，1H),6.88(dd，J=8.4，2.4Hz,1H)，5.77和5.72(ABq，J=6.8Hz,2H):5.21-5.12(m，1H),4.42-4.31(m，1H),4.17(t，J=7.2Hz,2H),3,96-3.84(m:1H)，3.14-3.05(m,1H),2.72-2.57(m,2H),2.36-2.32(m，1H),1.72-1.43(m:7H)，1.43-1.23(m，IIH)，1.05-0.96(m，1H)，0.88(t,J=6.8Hz,3H)。MH+536。o實(shí)施例39(+)-己基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFAoJHNMR(400MHz,CDC13)S9.28(brs,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.00-6.93(m,2H)，5.78和5.74(ABq,J=6,8Hz,2H),4.20(t，J=6.4Hz,2H)，3.65(m,1H),3.25-2.70(m，5H)，2.36(d,J=13.6Hz,1H),2.11(d,J=12,0Hz，1H),1.98-1.88(m,IH)，1.78-1.22(m，14H),1.16-1.01(m，1H),0.88(t，J=7.2Hz,3H)0MH+402。實(shí)施例40(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲基戊-2-基碳酸酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.39-7.31(m,5H),7.03(t，J=8.4Hz，1H):6.96(s，IH)，6.88(dd，J=8.4,2.4Hz，1H),5,76和5.72(ABq,J=6.4Hz，2H):5,17-5.12(m，2H),4.86-4.78(m,1H),4.43-4.31(m，1H),3.95-3.82(m,1H):3.14-3.04(m,IH)，2.72-2.56(m,2H)，2.38-2.32(m,1H),2.20-2.06(m,3H):1.73-1.59(m，3H),1.56-1.43(m,3H)，1.42-1.30(m,4H)，1.26(d,J=6.4Hz:3H),1.08-1.01(m,1H),0.91(t,J=7.2Hz，3H)。MH+522。實(shí)施例41(+)_(嗎啡喃_3_基氧)甲基戊-2-基碳酸酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.33(brs,IH)，7.12(d,J=8.0Hz,IH)，6,89-6.89(m，2H),5.77和5.72(ABq，J=6.8Hz,2H),4.86-4.78(m,IH)，3.61(m,1H),3.22-3.02(m,3H),2.75(m，IH)，2.35(d,J=14,0Hz，1H),2.20-2.06(m，3H),1.98-1.87(m，IH)，1.70-1.33(m，8H)，1.27(d，J=6.4Hz,3H),1.25-1.23(m,1H),1,11-0.95(m,1H),0.91(t,J=7.2Hz，3H)。MH+388。實(shí)施例42(+)-癸基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA}HNMR(400MHz，CDC13)59.09(brs，1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H):6.97-6.93(m，2H)，5.78和5.72(ABq，J=6.8Hz,2H),4.18(t，J=6.8Hz,2H):3.65(m，1H),3.22-3.07(m,3H)，2.80-2.72(m，1H),2.36(d，J=13,6Hz，1H):2.06(d，J=12.4Hz，IH)，1.96-1.88(m,1H),1.71-1.63(m，4H),1.59-1.21(m:19H),1.10-1.01(m，IH)，0.88(t，J=6.4Hz,3H)。MH+458。實(shí)施例43(+)-異丁酸[N-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧I甲酯步驟1:(+)-[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲基甲基硫醚在室溫下向于HMPA(15mL)中的氫化鈉(763mg60%的礦物油分散物，19.1mmol)中加入來自實(shí)施例1的(+)-3-羥基-A「-(芐氧羰基)嗎啡喃(6.00g,15.9mmol)HMPA(50mL)溶液。反應(yīng)混合物攪拌30min，然后滴加氯甲基甲基硫醚(1.60mL,19.1mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下強(qiáng)力攪拌過夜。用EtOAc(500mL)萃取產(chǎn)物。EtOAc層用飽和的NaHC03溶液洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并且在真空下濃縮以提供粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過制備型反相HPLC進(jìn)一步純化以提供為黃色膠質(zhì)的標(biāo)題化合物(1.78g，26%)。MH+438。步驟2:(+)-異丁酸[AK芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯在室溫下向于DCM(40mL)中的(+)-[iV-(芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲基甲基硫醚(1.78g,4.07mmol)中加入硫酰氯(6.1mL，6.11mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去過量試劑和DCM后，在真空下干燥產(chǎn)物以提供為黃色膠質(zhì)的(+)-[W-(芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]氯甲烷。然后，在室溫下將該產(chǎn)物加入攪拌的碳酸銫(1.59g，4.88mmol)和異丁酸(0.45mL，4.88mmol)于丙酮(20mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物過濾并且在真空下濃縮以提供粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過制備型反相HPLC進(jìn)一步純化以提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.844g:43%)。'HNMR(400MHz，CDC13)S7.38-7.33(m，5H)，7.02-6.93(m,3H),5.75(s,2H),5.17-5.12(m,2H),4.36(d,J=43,6Hz,1H),3.94-3.84(m,1H),3.14-3.04(m,1H)，2.72-2.56(m，3H),2.33(d，J=12.0Hz,1H),1.73-1.42(m,6H)，1.39-1.25(m,3H),1.20(d,J=7.2Hz，6H),1.11-1.00(m,1H)。畫+478。實(shí)施例44(+)-異丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯在室溫下在10%Pd/C(600mg)上于EtOH(100mL)中使來自實(shí)施例44的(+)-異丁酸[AK芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯(4.12g，8.63mmol)進(jìn)行氫化(球形瓶)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并且用EtOH(300mL)洗滌。合并的EtOH溶液在真空下濃縮。通過反相制備型HPLC進(jìn)一步純化剩余物以提供為淺黃色膠質(zhì)的標(biāo)題化合物(l.llg，37%)。^NMR(400MHz,CDC13)S7.05(d,J=8.4Hz，1H)，6.93(d,J=2.8Hz,1H)，6,83(dd，J=8.4，2.8Hz，1H)，5.76和5.74(ABq,J=6.8Hz，2H)，3.15-3.06(m，2H)，2.77-2.67(m，2H),2.63-2.55(m，2H)，2.28(d，J=13.2Hz,1H)，1.79-1,74(m，1H)，1.66-1.50(m，3H),1.39-1.26(m，5H)，1.18(d，J=6.8Hz，6H),1.05-1.01(m，1H)。MH+344。實(shí)施例45(+)-新戊酸N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲酯步驟1:(+)-新戊酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯1的(+)-3-羥基-7V-(芐氧羰基)嗎啡喃(12.0g，31.8mmol)和碳酸銫(11.4g，35.0mmol)中加入新戊酸碘甲酯(8.46g，35.0謹(jǐn)ol)(見Bristol-MyersSquibbCompany,US5470845Al(1995/11/28)，Appl.;US1994-266843(1994/07/05))。反應(yīng)混合物在室溫下強(qiáng)力攪拌過夜。然后，通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去丙酮。向剩余物中加入飽和的NaHC(V溶液。用EtOAc(150mLx2)萃取該混合物。合并的有機(jī)物用WHC1溶液(100mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并且在真空下濃縮以提供粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過制備型反相HPLC進(jìn)一步純化以提供為黃色膠質(zhì)的標(biāo)題化合物(13.2g，84%)。&NMR(400MHz，CDC13)57.39-7.32(m，5H),7.02(t，J=8.8Hz,1H)，6.97(s,1H)，6.84(dd，J=8.4，2.4Hz,1H)，5.76和5.72(ABq，J=6.4Hz,2H)，5.20-5.09(m，2H)，4.37(brd,J=43.6Hz,1H),3.95-3.84(m,1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.72-2.59(m,2H),2.34(d,J=12.0Hz，1H)，1.73-1.42(m，6H)，1.39-1.25(m,3H),1.21(s，9H),1.11-1.00(m，1H)。MH+492。實(shí)施例46(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯在室溫下在10%Pd/C(2.0g)上于EtOH(100mL)中使來自實(shí)施例46的(+)-新戊酸[AK芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯(13.2g，26.8mmol)進(jìn)行氫化(球形瓶)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并且用EtOH(300mL)洗滌。合并的EtOH溶液在真空下濃縮。通過反相制備型HPLC進(jìn)一步純化剩余物以提供為淺黃色膠質(zhì)的標(biāo)題化合物(4.31g，45%)。HNMR(300MHz，CDC13)57.05(d，J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=2,7Hz，1H),6.83(dd,J=8.4，2.7Hz,1H)，5.76和5.71(ABq，J=6.4Hz，2H)，3.16-3.08(m,2H),2.80-2.54(m,4H)，2.28(d，J=13.2Hz，1H),1.81-1.76(m,1H),1.66-1.50(m，3H)，1.42-1.26(m，4H),1.21(s，9H),1.09-1.00(m,1H)。畫+358。實(shí)施例47(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA在室溫下在10%Pd/C(470mg)上于IPA(40mL)中使來自實(shí)施例45的(+)-新戊酸[AK芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯(4.66g，9.48mmol)進(jìn)行氫化(球形瓶)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并且用IPA(20mL)洗滌。合并的IPA溶液在真空下濃縮。通過制備型反相HPLC使用0.1%TFA進(jìn)一步純化剩余物以提供為無色膠質(zhì)的標(biāo)題化合物(3.79g,85%)。&NMR(400MHz,CD3OD)S7.18(d，J=8.4Hz,1H),7.06(d，J=2.8Hz,1H),6.95(dd，J=8.4，2.8Hz,IH)，5.79和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H),3.70-3.68(m，IH)，3.33-3.26(m，IH)，3,10(dd，J=13.2，3.2Hz,IH)，2.95(brdJ=19.2Hz,IH)，2.74-2.67(m,1H),2.46(d，J=14.0Hz,1H),1.94(d，J=12.0Hz,IH)，1.87-1.78(m，IH)，1.71(d，J=12.8Hz，IH)，1.60-1.40(m，5H)，1.34-1,25(m，1H),1.17(s，9H)，1.15-1.07(m,IH)。MH+358。通過重復(fù)實(shí)施例45和實(shí)施例47的方法獲得以下實(shí)施例48-78的化合物。實(shí)施例48(+)-3，3-二甲基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz，CDC13)S9.45(br，2H),7.11(d,J=8.4Hz,1H)，6.94(d，J=2.8Hz，1H)，6.90(dd,J=8.4，2.8Hz，1H),5.75(s,2H)，3,15-3.06(m，2H)，2.77-2.67(m,2H)，2.63-2.55(m，2H),2.24(d，J=4.0Hz,2H)，1.79-1.74(m，1H)，1.66-1.50(m，3H),1.39-1.26(m，5H),1,28-1.24(m,1H)，1.05(s，9H)。MH+372。實(shí)施例49(+)-己酸[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧l甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.34(br，5H),7.01(d,J=8.4Hz，1H),6.94(d，J=2.4Hz，1H)，6.83(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，5.75和5.73(ABq,J=6,4Hz,2H),5.13(br，2H),4.40(br，1H),3.89(br，1H),3.09(d,J=8.8Hz,1H)，2.70-2.62(m，2H)，2,34(t,J=7.6Hz，2H)，1.75-1.40(m,6H),1.39-1.23(m,9H)，1.06-0.90(m,2H),0,85(t,J=7,2Hz，3H)。MH+506。實(shí)施例50(+)-己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.20(br，2H),7.10(d，J=8.4Hz，1H)，6.93(d,J=2.0Hz,1H),6.90(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，5.75和5.73(ABq，J=6.8Hz,2H)，3.63(br，2H),3.17-3.07(m,5H)，2.75(br，2H)，2.34(d,J=7.6Hz,2H)，2.06(d,J=12.4Hz，2H)，1.97-1.88(m，2H),1.68-1.23(m，7H)，1.09-0.92(m,2H),0.86(t，J=6.8Hz,3H)。MH+372。實(shí)施例51(+)-2-丙基戊酸[N-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧]甲酯'HNMR(400MHz，CDC13)57.34(br,5H)，7.01(d,J=8.4Hz，1H)，6.95(d，J=2.4Hz,1H)，6.83(dd，J=8.4，2,4Hz,1H)，5.76和5.74(ABq，J=6.8Hz，2H)，5.12(br,2H),4.39(br，1H)，3.88(br,1H),3.12-3.06(m，1H),2.70-2.62(m，2H)，2.43-2.31(m，2H)，1.70-1.18(m,17H),1.09-0.97(m，1H),0.81(t，J=7.2Hz，6H)。MH+534。實(shí)施例52(+)-2-丙基戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>'HNMR(400MHz,CDC13)58,89(br，IH)，8.50(br，IH),7.10(d,J=8.4Hz，IH)，6.95(d,J=2.4Hz,IH)，6.91(dd,J=8.4,2.4Hz,IH)，5.77和5.74(ABq，J=6.8Hz，2H)，3.72(br,IH)，3.25-3.15(m，2H),3.06(brd，J=19.2Hz:IH)，2.79-2.77(m，IH),2.44-2.34(m，2H),2.02(d，J=12.0Hz，IH),1.94-1.86(m，IH),1.68(d,J=13.2Hz，IH)，1.66-1.36(m，9H)，1.30-1.19(m,5H),1.10-1.01(m,IH)，0.82(t，J=7.2Hz,6H)。MH+400。實(shí)施例53(+)-2-乙基丁酸[N-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>'HNMR(400MHz,CDC13)57.34(br,5H),7.01(d，J=8,0Hz,IH),6.95(d,J=2.4Hz,IH),6.83(dd,J=8.4，2.4Hz,IH),5.77和5.74(ABq,J=6.4Hz,2H),5.13(br，2H)，4.40(br，2H)，3.88(br，2H),3.12-3.06(m,2H),2.69-2.62(m,2H)，2.33(d，J=12.8Hz,IH),2.27-2.20(m,IH)，1.70-1,45(m，6H),1.38-1.22(m，4H)，1.08-0.96(m,IH),0.84(t，J=7.6Hz，6H)。MH+506。實(shí)施例54(+)-2-乙基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFAoNMR(400MHz，CDC13)S8.67(br，1H),7.80(br，1H)，7.11(d，J=8.4Hz,1H)，6.96(d，J=2.4Hz,1H)，6.91(dd,J=8.4，2.8Hz，1H)，5.78和5.74(ABq,J=6.8Hz,2H)，3.70(br,1H)，3.24-3.13(m,2H),3.07(brd，J=19.2Hz:1H),2.77-2.75(m，1H),2.35(d,J=14,0Hz,1H),2.28-2.21(m，1H),2.03(d，J=12.4Hz，1H)，1.94-1.86(m，1H),1.69-1.35(m，IOH)，1.29-1.23(m,1H)，1.11-1,01(m,1H),0.84(t，J=7.6Hz,6H)。MH+372。實(shí)施例55(+)-環(huán)己酸[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯o'HNMR(400MHz,CDC13)57,36-7.32(m,5H)，7.09-6.99(m，1H)，6.94(s,1H),6.86-6.81(m,1H)，5.74和5.72(ABq,J=6.4Hz，2H),5.16-5.12(m，2H)，4,36(brd，J=42.0Hz,2H)，3.94-3.84(m,2H)，3.12-3.09(m,2H),2.67-2.49(m,3H),2.37-2.30(m,2H)，2.05(d,J=13.6Hz,2H)，1.89(d，J=11.2Hz,1H)，1,88-1.79(m，1H),1.70-1.17(m,IIH)，1.09-1.00(m，1H)。MH+518。實(shí)施例56(+)-環(huán)己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)511.06(br,1H),8.73(br,1H),7.13(dd，J=25.2,8.4Hz，1H)，6.96-6.88(m，2H)，5.75和5.71(ABq,J=6.8Hz，2H)，3.68(br，1H)，3.23-3,02(m,2H)，2.76(br,1H),2.57-2.50(m,1H),2.36-2.31(m,2H):2.06-2.03(m，2H),1.90-1.13(m,17H),1.09-1.01(m,1H)。MH+384。實(shí)施例57(+)-環(huán)戊酸[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)57.37-7.30(m,5H),7.01(t,J=9.2Hz，1H),6.95(s，1H)，6.83(dd，J=8.4，2.4Hz,1H),5.74(s，2H),5.16-5.12(m,2H)，4.36(brd，J=42,0Hz，2H),3.96-3.83(m，2H),3.12-3.04(m，2H),2.79-2.57(m,3H)，2.33(d，J=12.4Hz，2H)，1.90-1.23(m，12H)，1.06-1.03(m，1H)，0.88-0.85(m，1H)。MH+504。實(shí)施例58(+)-環(huán)戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA%TFA!HNMR(400MHz，CDC13)S8.79(br，1H),8.42(br,1H),7.11(d,J=8.4Hz，1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd，J=8.4，2.4Hz,1H),5.75和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H),3.69(br,1H),3.23-3.12(m，3H)，2.81-2.73(m,2H)，2.34(d,J=13.6Hz，IH)，2.04(d，J=12.4Hz，1H),1.98-1.35(m,15H),1.30-1.20(m，IH)，1.11-1.01(m，IH)。MH+370。實(shí)施例59(+)-2-乙基己酸[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯JHNMR(400MHz，CDC13)57.36-7.32(m,5H),7.02-6.99(m，1H),6.95(s,1H),6.83(dd，J=8.4,2.4Hz,1H),5.77和5.74(ABq，J=6.8Hz，2H)，5.12(br,2H)，4.36(brd,J=41.6Hz,1H),3.93-3.84(m，1H),3.12-3.07(m,IH)，2.71-2.64(m,2H)，2,35-2.26(m，2H)，1.67-1.15(m,16H)，1.08-0,99(m，1H),0.86-0.78(m,6H)。MH+534。實(shí)施例60(+)-2-乙基己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFAJHNMR(400MHz，CDC13)S8.76(br，1H),7.11(d，J=8.4Hz，1H),6.95(d，J=2.0Hz，IH)，6.92(dd，J=8.4，2.0Hz,1H),5.81(br，IH)，5.78和5.75(ABq，J=6.8Hz，2H)，3.73(br，IH)，3.25-3.08(m，2H)，2.81-2.73(m，IH)，2.36-2.27(m，2H),2.06(d，J=12.0Hz，IH)，1.96-1.91(m，1H),1.69-0.99(m，17H)，0.86-0.77(m,6H)。顧+400。實(shí)施例61(+)-丁酸[N-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧甲酯WNMR(400MHz,CDC13)57.34(br,5H),7.02(d，J=8.0Hz，1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.84(dd,J=8.4，2.4Hz,IH)，5.76和5.73(Abq,J=6.4Hz:2H)，5.13(br，2H),4.41(br，IH)，3.88(br,1H),3.09(d,J=14.8Hz，1H),2.70-2.66(m，2H),2.33(t,J=7.6Hz,2H)，1.71-1.22(m，12H),1.08-0.99(m，1H),0.92(t，J=7.6Hz，3H)。MH+478。實(shí)施例62(+)-丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA%TFA'HNMR(400MHz，CDC13)59.76(br,1H)，8.23(br，1H)，7.12(d，J=8.4Hz，1H)，6.95(d,J=2.4Hz，1H),6.92(dd,J=8.4，2.4Hz，1H),5.76和5.75(ABq，J=6.8Hz,2H),3.75(br,1H),3.27-3.18(m，2H)，3.05(brd，J=19.2Hz:1H)，2.81(br，1H)，2.37-2.33(m,3H)，2.02-2.00(m,1H),1.90(t,J=12.0Hz，1H)，1,70-1.37(m,8H),1.30-1.24(m，1H),1.11-1,02(m，1H)，0.93(t,J=7.6Hz,3H)。MH+344。實(shí)施例63(+)-戊酸[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧l甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.33(br，5H)，7.02(d，J=6.8Hz，1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.83(dd，J=8.4,2.4Hz，1H)，5,75和5.73(Abq,J=6.4Hz:2H)，5.12(br,2H)，4.36(brd,J=40.4Hz,1H)，3.87(br，1H),3.11-3.07(m，1H):2.71-2.65(m,2H)，2,37-2.31(m,3H)，1.77-1.22(m,13H),1.08-1.02(m,1H)，0.88(t，J=7.6Hz,3H)。應(yīng)+492。實(shí)施例64(+)-戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFAJHNMR(400MHz,CDC13)S9.65(br，IH)，8.40(br,1H),7.12(d，J=8.4Hz，1H),6.95(d，J=2.4Hz，1H),6.92(dd,J=8.4,2.4Hz,IH)，5.76和5.74(ABq，J=6.8Hz，2H),3.74(br,IH)，3.29-3.17(m,2H),3.05(brd,J=19.2Hz，IH)，2.81-2.79(m，1H),2.38-2.34(m,3H)，2,03-2.01(m，1H),1.94-1.86(m，1H),1.71-1.21(m，11H),1.11-1.02(m，1H),0.88(t,J=7.6Hz,3H)。MH+358。實(shí)施例65(+)-2-甲基丁酸[N-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧甲酯WNMR(400MHz,CDC13)57.34(br，5H)，7.01(d，J=8.4Hz,1H),6.95(d，J=2,4Hz,IH)，6.83(dd,J=8.4，2.4Hz,IH)，5.76和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H)，5.13(br，2H),4.40(br,IH)，3.88(br,IH)，3.09(dd，J=18.0,2.8Hz，IH)，2.70-2.59(m，2H)，2.43-2.38(m，IH)，2.33(d,J=12.8Hz，1H),1.72-1.22(m,IIH)，1.14(d,J=6,8Hz,3H),1.08-0.99(m,1H),0.86(t,J=7,6Hz,3H)。MH+492。實(shí)施例66(+)-2-甲基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFANMR(400MHz,CDC13)58.53(br,1H),7.95(br，IH)，7,12(d,J=8.4Hz，1H),6.96(d，J=2.4Hz，1H),6.92(dd，J=8.4，2.4Hz，1H),5.77和5.74(ABq,J=6.8Hz,2H)，3.74(br,1H),3.26-3.17(m，2H)，3.08(brd，J=19.2Hz:1H),2.79(br，IH)，2,45-2.34(m，2H)，2,06-2.01(m，1H),1.95-1.89(m，1H),1,71-1.39(m,8H)，1.29-1,23(m，IH)，1.14(d,J=6,8Hz，3H)，1.08-1.01(m，1H),0.86(t,J=7.6Hz,3H)。MH+358。實(shí)施例67(+)-環(huán)丙烷羧酸[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲酯'HNMR(400MHz，CDC13)S7.37-7.33(m,5H),7.03(d,J=8.4Hz，IH)，6.94(s,IH)，6.85(dd,J=8.4，2,4Hz，IH)，5.75和5.72(ABq，J=6.8Hz，2H),5.20-5,12(m,2H),4.37(brd,J=42.0Hz，1H),3.94-3.84(m，1H),3,14-3.06(m,IH)，2.78-2.54(m,2H)，2.33(d，J=12.4Hz，1H),1.67-1.23(m,IOH)，1.07-1.03(m，3H)，0.91-0.87(m，2H)。MH+476。實(shí)施例68(+)-環(huán)丙烷羧酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA%TFA'HNMR(400MHz，CDC13)S10.35(br，1H),8,32(br，1H),7.12(d,J=8.4Hz，1H),6.94-6.91(m，2H)，5.75和5.73(ABq,J=6.8Hz，2H),3.73(br，1H),3.25-3.19(m,2H),3.04(brd，J=19.2Hz，1H),2,81-2.75(m,1H)，2.35(d,J=13.6Hz，1H),2.01-1.99(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.70-1.24(m,8H),1.10-1.01(m，3H)，0.95國0.卯(m,2H)。MH+342。實(shí)施例69(+)-3-甲基丁酸[N-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧甲酯且HNMR(400MHz，CDC13)S7.34(br，5H),7.01(d，J=8.4Hz,1H),6.94(d，J=2,4Hz,1H)，6.83(dd,J=8.4，2.8Hz，1H)，5.75和5.73(ABq，J=6.4Hz,2H)，5.13(br，2H)，4.40(br,1H)，3.88(br,1H)，3.09(brd,J=15.6Hz,1H)，2.70-2.59(m,2H)，2,33(d，J=12.4Hz,1H)，2.23(d，J=7.2Hz,2H),2.13-2.06(m,1H)，1.71-1,22(m,9H),1.09-1.02(m,1H)，0.92(d,J=6.8Hz,6H)。MH+492。實(shí)施例70(+)-3-甲基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S12.86(br,1H)，8,48(br,1H),7.10(d,J=8.8Hz，1H)，6.94(d，J=2.4Hz，1H),6.91(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.74(s，2H),3.71(br，IH),3.23-3.14(m，2H),3.04(brd,J=19.2Hz，IH),2.78-2.76(m，IH)，2.34(d,J=14.0Hz，IH),2.23(d，J=7.2Hz,2H)，2.13-2.05(m,IH),2.01-2.00(m，IH)，1.92-1.85(m,IH),1.69-1.34(m,6H),1.29-1.23(m,IH),1.10-0.97(m,IH),0.92(d，J=6.8Hz,6H)。MH+358。實(shí)施例71(+)-2-苯基丁酸N-(節(jié)氧羰萄嗎啡喃-3-基氧甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)S7.42-7.20(m,10H),6.94(d,J=8.0Hz，IH):6.87(dd，J=6.8,2.4Hz,IH)，6.71-6.68(m，IH)，5.74和5.67(ABq,J=6.8Hz:2H)，5.13(br,2H),4.41(br,IH),3.86(br,IH),3.48(t,J=7.6Hz，IH),3.07(brd,J=14.4Hz,IH),2.68-2.64(m,2H),2.28-2.22(m,IH)，2.15-2.04(m，IH),1.84-1.77(m，IH)，1.69-1.20(m,8H)，1.00-0.97(m,IH)，0.91-0.84(m，4H)。MH+554。實(shí)施例72(+)-2-苯基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFAJHNMR(400MHz，CDC13)S8.54(br,IH),7.52(br,IH)，7.27-7.24(m,5H)，7.03(dd，J=8.4，2.4Hz,IH)，6,85(dd,J=9.2,2.4Hz,IH)，6.78-6.74(m，IH)，5.74-5.68(m,2H),3,71(br,IH),3.48(t,J=7.6Hz,IH),3.21-3.13(m，2H)，3.03(d，J=19.2Hz，IH),2.74(br,IH),2.28-2.23(m,IH)，2.16-1.99(m,2H),1.92-1.75(m,2H),1.67(d，J=11.2Hz，IH),1.54-1.35(m,4H),1.27-1.16(m,IH)，1.04-0.96(m,2H),0.88-0.74(m，3H)。MH+420。實(shí)施例73(+)-l-金剛烷羧酸[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲酯o'HNMR(400MHz,CDC13)57.30(br,5H)，6.99(d,J=6.0Hz,IH)，6.96(d,J=2.4Hz，IH),6.82(dd,J=8.4,2.4Hz,IH)，5.76和5.68(Abq,J=6.4Hz,2H)，5.12(br,2H)，4,41(br，IH),3.86(br,IH),3.09(br，IH)，2.70-2.65(m,2H),2.34(d，J=13,2Hz,IH),1.99(br，IH)，1.88(d,J=2.4Hz,6H),1.73-1.64(m，8H)，1.58-1.50(m,5H)，1.35-1.23(m，4H),1.09-1.03(m,IH)。MH+570。實(shí)施例74(+)-l-金剛烷羧酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFAHNMR(400MHz,CDC13)59.93(br,1H)，8.50(br，1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H)，6.96(d，J=2.4Hz，1H),6.90(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5,76和5.67(ABq，J=6.4Hz，2H)，3.71(br,1H),3.24-3.14(m，2H)，3.04(brd,J=19.2Hz:1H)，2.78-2.76(m，1H)，2.35(d，J=14.0Hz,1H)，2.00(br，1H),1.95-1.87(m，8H)，1.73-1.64(m，8H)，1.57-1,25(m,7H),1.11-1.02(m，1H)。MH+436。實(shí)施例75(+)-乙酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz,CDC13)S9.00(br,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H)，6.95(d，J=2.8Hz,IH),6.92(dd，J=8.4，2.8Hz,IH)，5.77和5.73(ABq，J=6.4Hz,2H),4.00(br，IH),3.67(br，IH)，3.24-3.07(m,3H),2.85-2.76(m,IH)，2.36(d,J=13.2Hz,2H)，2.13(s，3H)，2.09-2.04(m，IH)，1.96-1.88(m,IH),1.68(d，J=12.4Hz,IH)，1.60-1.37(m,4H),1.31-1.25(m,IH),1.12-1.03(m,IH)。MH+316。實(shí)施例76(+)-3-環(huán)己基丙酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA'HNMR(400MHz，CDC13)S9.06(br,1H)，7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d，J=2.4Hz，1H)，6.92(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.77和5.74(ABq，J=6.4Hz，2H)，5.39(br，1H)，3.66(br，1H),3,23-3.07(m，3H),2.78-2.75(m,1H),2.39-2.34(m,3H),2.05(d，J=12.4Hz,1H),1.95-1.87(m,1H),1.77-1.37(m，13H)，1.31-1.04(m,7H)，0.90-0,82(m,1H)。MH+412。實(shí)施例77(+)-3，5，5-三甲基己酸[N-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧甲酯JHNMR(400MHz，CDC13)57.39-7.28(m,5H),7.02(t，J=8.8Hz，1H):6.95(s,1H)，6.85(dd,J=8.4，2.0Hz，1H),5.79-5.71(m，2H),5.20-5.09(m:2H),4.37(brd，J=42.8Hz,1H)，3.96-3.83(m,1H)，3.14-3.05(m,1H):2.73-2.57(m，2H)，2.38-2.33(m,2H)，2.20-2.15(m,1H),2.08-2.00(m,1H):1.72-1.20(m，10H),1.12-1.02(m，2H),0.95(d,J=6.4Hz，3H)，0.86(s，9H)。MH+548。實(shí)施例78(+)-3，5，5-三甲基己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA麗R(400MHz，CDC13)S9.63(br,1H),8.84(br,1H)，7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d，J=2.4Hz,1H)，6,93(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，5.79-5.72(m,2H)，3.68(br，1H),3.24-3.05(m,3H),2,82-2.73(m，1H)，2.38-2.34(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，2.05-2.02(m，1H),1.92-1.86(m,1H),1.68(d，J=12,8Hz，1H)，1.60-1.21(m,8H),1.13-1,01(m,2H)，0.96(d,J=6.4Hz，3H),0.87(s,9H)。MH+414。實(shí)施例79(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA^TFA在室溫下在10%Pd/C(1.7g)上于1,4-二氧六環(huán)(100mL)中使來自實(shí)施例1的(+)-異丙基[AK芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲基碳酸酯(16.9g,34.2mmol)進(jìn)行氫化(球形瓶)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并且用1，4-二氧六環(huán)(50mL)洗滌。合并的1，4-二氧六環(huán)溶液在真空下濃縮。通過制備型反相HPLC使用0.1%TFA進(jìn)一步純化剩余物以提供為無色膠質(zhì)的標(biāo)題化合物(8.86g，55%)。JHNMR(400MHz，CDC13)59.11(br,2H)，7.12(d，J=8.4Hz,1H)，6.95-6.93(m，2H),5.76和5.70(ABq，J=6.4Hz，2H),4.95-4.89(m,1H),3.68(br,1H),3.23-3.11(m，3H),2.75(br,1H)，2.35(d，J=13.6Hz，1H)，2,08(d，J=12.0Hz,1H)，1,98-1.90(m,1H)，1.66(d,J=12.8Hz,1H)，1.58-1.37(m，5H),1.30(d，J=6.0Hz,6H)，1.27-1.24(m，1H)，1.07-1.03(m，1H)。MH+360。實(shí)施例80(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-酒石酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>方法1:將來自實(shí)施例79的(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA(300mg，0.634mmol)溶解在EtOAc(20mL)中并用飽和的NaHC03溶液(20mLx2)洗滌。向EtOAc層中加入L-(+)-酒石酸(95.2mg，0.634mmol)?；旌衔镌?(TC攪拌10min，并冷卻至室溫。過濾該發(fā)生沉淀的溶液并用EtOAc(10mL)洗滌以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(268mg,83%)。方法2:在室溫下在10%Pd/C(170mg)上于IPA(25mL)中使來自實(shí)施例1的(+)-異丙基[AK芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲基碳酸酯(1.72g，3.48mmol)進(jìn)行氫化(球形瓶)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并且用IPA(20mL)洗滌。向合并的IPA溶液中加入L-(+)-酒石酸(522mg,3.48mmol)。混合物在4(TC攪拌30分鐘。在真空下濃縮該混合物。向剩余物中加入EtOAc(20mL)。溶液過濾并且用EtOAc(10mL)洗滌以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(1.61g,91%)。D27+24.0。(c=1.0，MeOH);mp159。C;IR(KBr)v鵬3525，3179,2933，2456,1760，1455,1431,1271,1219，1043cm-1;&NMR(400MHz,CD3OD)S7.18(d,J=8.4Hz，1H)，7.03(d,J=2.4Hz,1H),6.95(dd,J=8.4，2.4Hz，IH)，5.75和5,72(ABq，J=6.8Hz,2H),4.89-4,82(m，1H),4.39(s,2H)，3.70-3.68(m，1H),3.25(d,J=6.0Hz，1H)，3.11(dd,J=13.6,4.0Hz,1H):2.99(brd,J=18.8Hz,1H)，2.74-2.66(m，1H),2.45(d，J=14.4Hz,1H),1.96(d，J=11.6Hz，1H)，1.88-1.80(m,1H),1.70(d，J=12.8Hz,1H),1.59-1.42(m，5H)，1.34-1.28(m,1H)，1.26(d，J=6.4Hz,6H),1.14-1.04(m，IH);13CNMR(400MHz,CD3OD)5176.1，156.5,153.9，139.5,129.4，128.9,114.8,113.5,88.4,73,1,72.5，51.3，41.2，38.4,37.6，36.6,35.5，27.7，25.9，25.6,21.7，20,7;HR-FAB-MSm/z:360.2173[M+H]+(C21H3。N04的計(jì)算值360.2175).MH+360。通過重復(fù)實(shí)施例80的方法獲得以下實(shí)施例81-92的化合物。實(shí)施例81(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯HC1'HNMR(400MHz，CDC13)59.62(br，2H),7.12(d,J=8.4Hz,IH)，6.95-6.92(m,2H)，5.76和5.70(ABq，J=6.4Hz，2H),4.95-4.89(m,IH)，3.72(br,IH)，3.26-3.14(m，3H)，2.73(br,IH)，2.33(d，J=12,4Hz,IH)，2.16(d,J=12.0Hz，IH),2.03-1.98(m，IH),1.65(d,J=10.8Hz,IH)，1.57-1.36(m，5H),1.30(d，J=6.4Hz,6H)，1.26-1.22(m,IH),1.06-1.03(m,IH)。MH+360。實(shí)施例82(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯甲酸'HNMR(400MHz,CD3OD)S8.51(s,IH)，7.18(d，J=8.4Hz，IH)，7.03(d,J=2.4Hz，IH),6.96(dd，J=8.4，2.4Hz,IH)，5.75和5.72(ABq，J=6.4Hz，2H)，4,93-4.82(m，IH),3.69-3.67(m,IH),3.32-3.25(m,IH),3.12-3.07(m:IH)，2.97(brd，J=19.2Hz，IH),2.75-2.67(m,IH),2.46(brd,J=17.2Hz,IH)，1.96-1.92(m，IH),1.86-1.78(m，IH),1.71(d,J=14.4Hz，IH)，1.61-1.38(m，5H)，1.33-1.29(m，IH)，1.26(d，J=6.0Hz,6H)，1.14-1.04(m,IH)。MH+360。實(shí)施例83(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯檸檬酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57.18(d,J=8.4Hz,IH)，7.03(d，J=2.4Hz,IH)，6.96(dd,J=8.4，2.4Hz,IH)，5.75和5.72(ABq，J=6.8Hz，2H),4,88-4.83(m,IH)，3.71-3.68(m,IH),3,25(d,J=6.8Hz，IH),3.13-3.09(m,IH),2.98(brd，J=19.2Hz,IH)，2.86-2.68(m,7H)，2.45(d，J=13.6Hz,IH),1.97-1.94(m，IH)，1.87-1.79(m，IH)，1.71(d，J=13.6Hz，IH)，1.60-1,40(m,5H)，1.34-1.28(m，IH),1.26(d,J=6.4Hz,6H)，1.14-1,04(m,IH)。固+360。實(shí)施例84(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57,18(d,J=8.4Hz，1H),7.03(s,1H)，6.96(d，J=8.4Hz,1H),6.66(s，1H)，5.75和5.72(ABq，J=6.8Hz，2H)，4.89-4.86(xn，1H)，3.69-3,67(m，1H)，3.12-3.08(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.74-2.68Cm:1H),2.45(d,J=13.6Hz，1H)，1.97-1.93(m,1H)，1.84-1,80(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.60-1.32(m,6H)，1.26(d，J=6.0Hz，6H),1.18-1.05(m,2H)。MH+360。實(shí)施例85(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸一鈉NMR(400MHz,CD3OD)57.26(d，J=8.4Hz，1H),7.03(s，1H),6.96(d,J=8.4Hz，1H),6.66(s，2H),5.75和5.72(ABq，J=6.8Hz，2H)，4.93-4.86(m,1H)，3,69-3.67(m，1H)，3.12-3.08(m,1H),2.99-2.94(m,1H),2.75-2.67(m:1H),2.45(d，J=14,4Hz,1H),1.96-1.93(m,1H)，1.86-1.78(m,1H)，1.75-1,67(m,1H),1.61-1.30(m,6H)，1.26(d,J=6.0Hz,6H)，1.18-1.10(m,2H)。MH+360。實(shí)施例86(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯4-甲基苯磺！&NMR(400MHz，CD3OD)57.70(d，J=8.4Hz，2H)，7.23(d,J=7.6Hz,2H)，7.17(d,J=8.4Hz，1H)，7.02(d，J=2.4Hz,1H),6.95(dd，J=8.4，2,8Hz，1H)，5.76禾卩5.72(ABq，J=6.8Hz，2H)，4.89-4.83(m，1H)，3.68-3.66(m,1H),3.24(d,J=6.4Hz,1H),3.11-3.07(m，1H),2.95(brd，J=19.2Hz,1H),2.75-2,67(m，1H)，2.44(d,J=13.6Hz，1H)，1.94-1.卯(m，1H),1.85-1.77(m，1H),1.69(d,J=14.0Hz，1H),1.59-1.28(m，6H),1,24(d，J=8.0Hz,6H)，1.08-1.04(m,1H)。MH+360。實(shí)施例87(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯硬脂酸'HNMR(400MHz，CD3OD)57.18(d，J=8.8Hz,1H),7.03(d，J=2.4Hz,1H)，6,96(dd,J=8.4，2.4Hz,1H),5.76和5.73(ABq，J=7.2Hz,2H),4.88-4.83(m，1H)，3.68-3.66(m，1H),3.26(d,J=6,4Hz,1H),3.09(dd,J=13.6,3.6Hz,1H),2.96(brd,J=19.2Hz,1H)，2.74-2.67(m,1H),2.46(d,J=14.0Hz，1H),2.18(t,J=7.6Hz，2H)，1.95-1.91(m，1H),1.86-1.78(m,1H),1.71(d，J=13.2Hz，1H)，1.60-1.39(m,6H)，1.33-1.22(m,36H),1,14-1.07(m,1H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)。MH+360。實(shí)施例88(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯檸檬酸二鈉NMR(400MHz，D20)S7.21(d,J=8.4Hz，1H),7.00(s，1H)，6.95(d,J=8.4Hz，1H),5.76和5.72(ABq,J=6.8Hz，2H),4.92-4.81(m,1H),3.71(m:1H),3.30(s,4H)，3.24-3.23(m,1H),3.16-3.12(m，1H)，3.04-2.99(m，1H),2.71-2.64(m，1H)，2.40(d，J=13.6Hz,1H),2.01-1.97(m，1H),1.91-1.83(m,1H)，1.68-1.65(m，1H),1.58-1.38(m，5H),1.26(d，J=6.4Hz，6H),1.19-0.97(m,2H)。MH+360。實(shí)施例89(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(-)-蘋果酸'HNMR(400MHz，CD3OD)S7.18(d,J=8.4Hz，1H),7.03(d,J=2.8Hz,1H)，6.96(dd,J=8.4,2.8Hz，1H)，5.76和5.73(ABq，J=6.8Hz,2H)，4.89-4.83(m，1H),4.31(dd,J=10.0，5.2Hz，1H)，3.70-3.68(m，1H)，3.26(d，J=6.0Hz,1H),3.10(dd,J=12.8，4.0Hz,1H),2.97(brd，J=19.2Hz，1H),2.81-2.67(m,2H),2.55-2.51(m，1H),2,45(d，J=14.0Hz，1H)，1.95(d，J=12.4Hz，1H),1.87-1.78(m，1H),1.71(d,J=12.8Hz,1H),1.60-1,39(m,5H)1.34-1.28(m,1H),1.26(d,J=6.0Hz，6H)，1.15-1-06(m,1H)。固+360。實(shí)施例卯(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-乳酸'HNMR(400MHz，CD3OD)57.18(d,J=8.4Hz，1H),7.04(d,J=2.4Hz，1H)，6.96(dd，J=8,4,2.4Hz,1H)，5.76和5.73(ABq,J=6.8Hz,2H)，4.88-4,84(m，1H)，4.05(q,J=6.8Hz，1H)，3.69-3,67(m，1H),3.32-3.26(m,1H)，3.10(dd,J=13.2，3.2Hz,1H)，2.96(brd，J=19.2Hz，1H),2.75-2.67(m，1H),2.46(d，J=14.0Hz,1H)，1,93(d,J=12.4Hz,1H),1,86-1.78(m，1H),1.71(d，J=12.8Hz,1H)，1.60-1.39(m，5H)，1.34-1.28(m，4H)，1.26(d,J=6.0Hz,6H),1.15-1.07(m,1H)。MH+360。實(shí)施例91(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯琥珀酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>'HNMR(400MHz,CD3OD)S7.18(d,J=8.4Hz，IH),7.03(d,J=2.4Hz，IH),6.96(dd，J=8.4，2.4Hz,IH),5.76和5.72(ABq,J=6.8Hz,2H),4.90-4.82(m，IH)，3.66(br，IH)，3.32-3,29(m,IH),3.08(dd,J=12.8,3.6Hz,IH)，2.95(brd,J=19,2Hz，IH),2.75-2.68(m,IH)，2.50(s，4H),2.49-2.44(m，IH)，1.92(d，J=11.2Hz,IH)，1.84-1.78(m,IH)，1.71(d,J=13.6Hz，IH)，1.60-1.39(m,5H)，1.34-1.29(m,IH)，1.26(d,J=6.0Hz，6H),1.14-1.05(m，IH)。MH+360。實(shí)施例92(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯水楊酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57.82(dd,J=8.0，2.4Hz,IH),7.32-7.27(m,IH)，7.17(d,J=8.4Hz，IH),7.03(d,J=2.8Hz,IH),6.95(dd,J=8.4，2.8Hz，IH)，5.75和5.72(ABq,J=6.8Hz，2H),4.89-4.83(m，IH),3.70-3.68(m,IH),3.26(d,J=6.0Hz，IH),3,10(dd,J=12.8，3.6Hz，IH)，2,96(brd，J=19.2Hz,IH),2.74-2.68(m,IH),2.45(d，J=13.6Hz,IH)，1.95-1.91(m,IH),1,85-1.77(m,IH)，1.69(d,J=10.8Hz，IH)，1.59-1.28(m,6H),1.26(d,J=6.4Hz，6H)，1.13-1.06(m，IH)。MH+360。實(shí)施例93(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯琥珀酸O將來自實(shí)施例62的(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯三氟乙酸鹽(240mg,0.509mmol)溶解在EtOAc(20mL)中并用飽和的NaHC03溶液(20mLx2)洗滌。向EtOAc層中加入琥珀酸(60.1mg，0.509mmol)。混合物在40。C攪拌10min，并冷卻至室溫。過濾該發(fā)生沉淀的溶液并用EtOAc(10mL)洗滌以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(243mg，100%)。&NMR(400MHz，CD3OD)S7.18(d，J=8.4Hz,1H)，7.05(d，J=2.0Hz,1H)，6.94(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.79和5.73(ABq,J=6.8Hz，2H),3.69-3.67(m，1H)，3.25(d，J=6.4Hz，1H)，3.10(dd，J=13.2,3.6Hz,1H),2,97(brd,J=19.2Hz，1H)，2.72-2.65(m，1H),2.50(s，4H),2.45(d，J=13,6Hz，1H),1,95(d，J=12.4Hz，1H)，1.87-1.79(m，1H),1.70(d，J=12.4Hz，1H),1.58-1.38(m,4H),1.34-1.21(m,2H),1.17(s，9H)，1.10-1.04(m，1H)。MH+358。通過重復(fù)實(shí)施例93的方法獲得以下實(shí)施例94-105的化合物。實(shí)施例94(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯HClo畫R(400MHz,CD3OD)57.19(d,J=8.4Hz,1H),7.04(br,1H):6.93(d,J=7.2Hz,1H)，5.79和5.73(ABq,J=6.4Hz,2H)，3.72(br，1H):3.30-3.25(m,IH)，3.13(d，J=9.6Hz，IH)，3.06(brd，J=19.2Hz,1H):2.73-2.66(m，1H)，2.44(d，J=14,0Hz，1H),2.04(d，J=12.8Hz，1H):1.95-1.87(m,1H)，1.68(d，J=11.2Hz,1H)，1,58-1.38(m,5H),1.32-1.21(m:1H),1.16(s，9H)，1.12-1.05(m，1H)。MH+358。實(shí)施例95(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯甲酸'HNMR(400MHz，CD3OD)S8.30(s，1H)，7.18(d，J=8.4Hz,1H)，7,05(d,J=2.4Hz，1H),6.95(dd，J—:8.4，2.4Hz，1H),5.79和5.73(ABq,J=6.8Hz,2H)，3.70-3,67(m，1H)，3.32-3.25(m，1H)，3.10(dd，J=13,2，3.2Hz，1H)，2,96(brd，J=19.2Hz，1H)，2.73-2.66(m，1H),2.46(d，J=14.0Hz,1H)，1.94(d,J=12.4Hz,1H)，1.87-1.78(m,1H),1.68(d，J=11.2Hz,1H)，1.60-1.40(m，5H),1.29-1.21(m,1H),1.17(s,9H),1.12-1.06(m，1H)。MH+358。實(shí)施例96(+)-新戊斷嗎啡喃-3-基氧)甲酯檸檬酸HNMR(400MHz,CD3OD)57.18(d，J=8.4Hz,1H)，7.05(d,J=2.4Hz,1H),6,94(dd，J=8.4,2.4Hz,1H)，5.79和5.73(ABq，J=6.8Hz,2H),3.69(br，IH)，3.30-3.20(m,IH),3.11(dd,J=13.2，3.2Hz,IH),2.98(brd，J=19.2Hz，IH),2.82-2.65(m,7H),2.45(d,J=14.0Hz,IH),1.96(d,J=12.0Hz,IH)，1.88-1.80(m，IH)，1.70(d,J=12.8Hz,IH)，1.58-1.40(m，4H),1.32-1.21(m,2H)，1.17(s，9H),1.11-1.06(m,IH)。MH+358。實(shí)施例97(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸'HNMR(400MHz，CD3OD)57.18(d,J=8.4Hz,IH),7.05(d，J=2.4Hz，IH)，6.95(dd，J=8.4,2.4Hz,IH),6.67(s，IH),5.79和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H),3.70-3.67(m，IH)，3.32-3.26(m，IH),3.10(dd,J=13.6，3.6Hz,IH)，2.96(brd，J=19.2Hz，IH)，2.73-2.66(m，IH),2.46(d，J=13.6Hz，IH)，1.94(d,J=12.4Hz,IH),1.87-1.79(m，IH),1.71(d,J=13.6Hz，IH),1.60-1.41(m，5H),1.32-1.26(m,IH)，1.17(s,9H)，1.14-1.07(m，IH)。MH+358。實(shí)施例98(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸一鈉'HNMR(400MHz，CD3OD)S7.16(d，J=8.4Hz，1H)，7.04(d，J=2.4Hz，1H)，6,92(dd，J=8.8,2.4Hz，1H)，6.65(s,2H)，5.79和5.73(ABq,J=6.8Hz，2H),3.56-3.55(m,1H)，3,29-3.22(m,1H),3.01(dd，J=13.6，3.2Hz,1H)，2.92(brd，J=18.8Hz，1H),2.69-2,62(m,1H),2.43(d,J=13.6Hz，1H)，1,91(d，J=12,4Hz，1H),1.83-1.75(m,1H)，1.70(d,J=10.8Hz,1H)，1.58-1.39(m,4H),1.32-1.21(m,2H),1.17(s，9H),1.10-1.04(m,1H)。MH+358。實(shí)施例99(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯4-甲基苯磺酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57.72(d，J=8.0Hz,2H)，7.22(d,J=8.0Hz,2H)，7.10(d,J=8.4Hz,1H)，6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.87(dd,J=8.4,2.4Hz,IH)，5.77和5.71(ABq，J=6.4Hz，2H)，3.38-3.36(m,IH)，3.14(dd,J=18.8,6.4Hz,IH)，2.91-2.85(m,2H)，2.61-2.53(m，IH)，2.37-2.34(m，4H),1.87-1.84(m，IH)，1.76-1,69(m,IH)，1.62(d，J=11.6Hz,IH)，1.51(d,J=12.0Hz，IH),1.40-1.32(m,4H)，1.28-1.19(m，IH)，1.16(s,9H),1.02-0.98(m，IH)。MH+358。實(shí)施例100(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯硬脂酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>;HNMR(400MHz，CD3OD)57.13(d,J=8,4Hz,IH)，7.01(d，J=2.4Hz,IH),6.89(dd,J=8.4,2.4Hz,IH)，5.78和5.72(ABq，J=6.8Hz,2H)，3.37-3.36(m，IH),3.23-3.17(m，IH),2.89-2.85(m，2H),2.64-2.56(m，IH),2.40(d,J=13.6Hz,IH),2.14(t，J=7.6Hz，2H),1.88-1,84(m,IH)，1,77-1.21(m，38H),1,17(s,9H)，1.12-1.04(m,IH),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。MH+358。實(shí)施例101(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯擰檬酸二鈉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>'HNMR(400MHz，CD3OD)57.13(d，J=8.4Hz,IH)，7.01(d,J=2.4Hz，IH),6.98(dd，J=8.4,2.4Hz,IH),5.78和5.72(ABq，J=6.8Hz,2H)，3,41-3.39(m，IH)，3.30(s,4H)，3.20(dd，J=18.8，6.0Hz，IH),2.92-2.86(m，2H)，2.64-2.57(m,IH)，2,40(d，J=13.6Hz,IH),1.88-1.85(m,IH),1.77-1.67(m,2H),1.57-1.21(m，6H),1.17(s，9H)，1.12-1.04(m，IH)。MH+358。實(shí)施例102(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯L-(+)-酒石酸NMR(400MHz，CD3OD)57.18(d，J=8.0Hz,1H)，7.04(d，J=2.0Hz,1H)，6.93(dd，J=8.4，2.4Hz，1H),5.79和5.73(ABq,J=6.8Hz,2H)，4.32(s,2H)，3.68(br，IH),3.29-3.22(m，IH)，3.12-3.08(m，IH),2.99(brd，J=19.2Hz,IH),2.70-2.63(m，IH)，2.44(d，J=13.6Hz,IH)，2.00-1.96(m，IH)，1.89-1.81(m，IH),1.70(d，J=13.6Hz，IH),1,59-1.40(m，4H),1.32-1.21(m,2H),1.17(s，9H)，1.13-1.06(m，IH)。MH+358。實(shí)施例103(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯L-(-)-蘋果酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57.18(d，J=8.4Hz，IH)，7.05(d，J=2.4Hz，IH)，6.94(dd,J=8.4,2.4Hz,IH),5.79和5.73(ABq，J=6.8Hz，2H),4.28(dd，J=7.6,4.8Hz,IH)，3.70-3.68(m，IH),3.29-3.25(m,IH),3.14-3.08(m，IH),2.97(brd,J=19.2Hz,IH)，2.78(dd，J=16.0，5.2Hz，IH),2.73-2.66(m，IH)，2.54-2.44(m,2H)，1.95(d，J=12.4Hz，IH),1.87-1.78(m，IH)，1.72(d，J=13.6Hz，IH),1.59-1.42(m,4H)，1.34-1.21(m,2H)，U7(s，9H),1.12-1.07(m,IH)。MH+358。實(shí)施例104(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯L,-(+)-乳NMR(400MHz，CD3OD)S7.12(d,J=8.8Hz,1H),7.00(d，J=2.4Hz,1H)，6.88(dd,J=8.4，2.8Hz,IH)，5.77和5.71(ABq,J=6.8Hz，2H),4.01(q,J=6.8Hz，IH)，3.41-3.38(m，IH)，3.30-3.29(m，1H),3.18(dd，J=18.8,6.4Hz,IH)，2.93-2.86(m,2H)，2.63-2.56(m，IH)，2.39(d，J=13.6Hz,1H),1.90(d，J=12.4Hz,IH)，1.79-1.71(m，1H),1.66(d,J=10.4Hz，IH)，1.55-1.35(m,4H)，1.32(d，J=6.8Hz,6H)，1.28-1.20(m，2H)，1.16(s，9H),1.13-1.03(m，IH)。MH+358。實(shí)施例105(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯水楊酸'HNMR(400MHz,CD3OD)57.81(dd，J=8.0,2.0Hz,1H),7.27-7.23(m，IH)，7.17(d，J=8.4Hz，IH)，7.05(d,J=2.4Hz,1H),6,94(dd，J=8.4，2.4Hz，1H),6.77-6.72(m，2H)，5.79和5.73(ABq，J-6.4Hz，2H)，3.65(br，1H),3.25(d，J=6.0Hz,IH)，3.08(dd,J=13.2,3.6Hz，1H),2.95(brd，J=19.2Hz,1H),2.72-2.65(m，IH)，2.45(d，J=14.0Hz,IH)，1.93(d，J=12.4Hz，1H),1.85-1.77(m,1H)，1.68(d，J=12.4Hz,1H),1.58-1.39(m,4H)，1.34-1.21(m,2H),1.17(s,9H),1.10-1.06(m,1H)。MH+358。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，A是直接鍵或氧；R1選自氫、-C(O)OC1-10烷基、取代的-C(O)OC1-10烷基、-C(O)OC1-4烷基-Ar和取代的-C(O)OC1-4烷基-Ar，其中Ar選自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、苯并呋喃基、吲哚基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基和嘧啶基，所有這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)Z基取代，其中Z獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)mC(O)OR3、C(O)NR3R4、-CN、-(CH2)nOH、-NO2、F、Cl、Br、I、-NR3R4和NHC(O)R3，其中m是0-4，n是0-4，R3是氫、C1-6烷基或取代的C1-6烷基，R4選自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-CH2Ar和Ar，其中Ar如上定義；并且R2選自C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C3-10碳環(huán)、取代的C3-10碳環(huán)、(CH2)n-苯基和取代的(CH2)n-苯基，其中n是0-4。2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ia):其中R,和R2如權(quán)利要求1中所定義。3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)-其中R,和R2如權(quán)利要求1中所定義。4.權(quán)利要求1的化合物，其中&是氫、-C(O)OCw烷基-Ar或取代的-C(O)OCw烷基-Ar，其中Ar是苯基或萘基，它們二者任選地被一個(gè)或多個(gè)Z基取代，其中Z獨(dú)立地選自C,4垸基、Cw垸氧基、-(CH2)mC(0)OR3、C(0)NR3R4、-CN、-(CH2)nOH、-N02、F、Cl、Br、I、-NR3R4和NHC(0)R3，其中m是0-<4，n是0-4，113是氫、Cw垸基或取代的Cw垸基，R4選自(^.6烷基、取代的Cl6院基、《&^和八!"，其中Ar如上定義；并且R2選自Cwo烷基、取代的Cwo烷基、<:3.1()碳環(huán)、取代的C3-u)碳環(huán)、(CH2V苯基和取代的(CH2)n-苯基，其中n是0-4。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自下組:(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-(嗎啡喃-3-基氧)甲基丙基碳酸酯；(+)-環(huán)丙基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-環(huán)戊基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-環(huán)己基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-環(huán)己基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-庚-4-基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-十氫萘-2-基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)沖氫萘-1-基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯；(+)-環(huán)戊基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-環(huán)丁基甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-2-乙基己基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-異丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-仲丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-環(huán)庚基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-(嗎啡喃-3-基氧)甲基苯乙基碳酸酯TFA;(+H嗎啡喃-3-基氧)甲基l-苯基丙-2-基碳酸酯TFA;(+)-乙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-甲基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-環(huán)丁基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-己基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-(嗎啡喃-3-基氧)甲基戊-2-基碳酸酯TFA;(+)-癸基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-異丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3,3-二甲基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-丙基戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-乙基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-環(huán)己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-環(huán)戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-乙基己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-甲基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-環(huán)丙垸羧斷嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3-甲基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-2-苯基丁酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-l-金剛烷羧酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-乙酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3-環(huán)己基丙酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-3，5，5-三甲基己酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯TFA;(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯TFA;(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-酒石酸;(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯HC1;(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯甲酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯檸檬酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯延胡索酸一鈉(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯4-甲基苯磺酸(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯硬脂酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯檸檬酸二鈉；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(-)-蘋果酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯L-(+)-乳酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯琥珀酸；(+)-異丙基(嗎啡喃-3-基氧)甲基碳酸酯水楊酸；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯琥珀酸；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯HC1;(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯甲酸；(+)-新戊斷嗎啡喃-3-基氧)甲酯檸檬酸；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯延胡索酸一鈉；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯4-甲基苯磺酸；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯硬脂酸；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯檸檬酸二鈉；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯L-(+)-酒石酸；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯L-(-)-蘋果酸；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯L-(+)-乳酸；(+)-新戊酸(嗎啡喃-3-基氧)甲酯水楊酸；芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰萄嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲基異丙基碳酸酯；]甲基環(huán)戊基碳酸酯；]甲基環(huán)己基碳酸酯；]甲基十氫萘-l-基碳酸酯；]甲基環(huán)戊基甲基碳酸酯；]甲基環(huán)丁基甲基碳酸酯；]甲基2-乙基己基碳酸酯；]甲基丁基碳酸酯；]甲基異丁基碳酸酯；]甲基仲丁基碳酸酯；]甲基環(huán)庚基碳酸酯；]甲基苯乙基碳酸酯；]甲基l-苯基丙-2-基碳酸酯;]甲基乙基碳酸酯；]甲基甲基碳酸酯；]甲基環(huán)丁基碳酸酯；]甲基己基碳酸酯；]甲基戊-2-基碳酸酯；節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧+)-異丁酸[^-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；+)-新戊酸(^-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；+)-己酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；+)-2-丙基戊酸[^-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；+)-2-乙基丁酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；+)-環(huán)己酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-環(huán)戊酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；:+)-2-乙基己酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯;:+)-丁酸[AH芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；+)-戊酸[叢(芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；+)-2-甲基丁酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯;+)-環(huán)丙垸羧酸[^-(節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯;(+)-3-甲基丁酸[AK節(jié)氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；(+)-2-苯基丁酸[AK芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；(+H-金剛烷羧酸[AK芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯；和(+)-3,5，5-三甲基己酸[W-(芐氧羰基)嗎啡喃-3-基氧]甲酯。6.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。7.用于治療或預(yù)防帕金森病的方法，其包括向需要治療該病的患者給藥權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的(+)-3-羥基嗎啡喃化合物的新型前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、用于制備它們的方法以及它們用于預(yù)防或治療帕金森病的用途。文檔編號(hào)C07D221/28GK101627014SQ200880007628公開日2010年1月13日申請日期2008年3月7日優(yōu)先權(quán)日2007年3月9日發(fā)明者孫銀貞,宋光燮,李珉禹,李碩鎬,李鎮(zhèn)華,鄭明恩,金政民,金旼姝,金鐘燁,韓虎均申請人:株式會(huì)社綠十字