專利名稱：：一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法，屬于化學合成
技術領域：
。
背景技術：
：隨著氟化學的發(fā)展，氟化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥領域的應用日益增多，尤其是治療癌癥的5-氟尿嘧啶衍生物及合成抗菌藥氟喹諾酮羧酸衍生物等含氟生理活性物質(zhì)的開發(fā)速度十分驚人，在生理活性物質(zhì)中，只需向某一關鍵部位導入一個氟原子，其活性就有可能發(fā)生驚異的變化。5-氟嘧啶衍生物是臨床上的一種抗瘤廣譜、效率較高的抗代謝藥物，它對多種腫瘤有抑制作用。但其缺陷是服藥有效劑量與中毒量相近，在殺死癌細胞的同時對正常細胞的損傷也較嚴重。因此，提高5-FU的選擇性、最大限度地避免藥物的副作用具有較好的現(xiàn)實意義。目前，2-羥基-5-氟嘧啶的市場需求量日益增大。2-羥基-5-氟嘧啶一般通過如Acta.Chem.Scand.,1985，39:691-696"SomeDerivativesof5-Fluoropyrimidine"公開的傳統(tǒng)路線制備。該路線的主要步驟包括首先采用2，4-二氯-5-氟嘧啶為原料，先用甲醇鈉處理，甲氧基化得到2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶；第二步用氫氧化鉀水溶液處理20小時，制得5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-酮；第三步與五硫化二磷在吡咬溶液中反應，得到的中間產(chǎn)物5-氟嘧啶-2-酮-4-硫酮；第四步用硝酸或鹽酸處理得目標化合物。該技術路線如附圖1所示。這種工藝的主要缺陷是(1)路線長先后歷經(jīng)四步反應，制得產(chǎn)品；(2)成本高總收率(以2，4-二氯-5-氟嘧啶為基準)為17%左右，生產(chǎn)成本居高不下；(3)污染重，環(huán)保壓力大第三步采用五硫化二磷在吡啶中硫化，車間操作環(huán)境惡劣；第四步用硝酸或鹽酸處理，污水量大。上述原因嚴重限制了這種工藝路線的工業(yè)化應用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術中存在的問題，提供一種2-羥基-5-氟啼^￡的制備方法。該方法通過兩步反應制備2-羥基-5-氟嘧啶，所用原料便宜易得，工藝條件簡單溫和，便于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為了達到上述技術目的，本發(fā)明采用如下技術方案。一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法，其特征在于，包括下列步驟a)在反應溫度下選擇性還原2，4-二氯-5-氟嘧啶，反應結束后，獲得2-氯-5-氟嘧啶；b)在反應溫度下使2-氯-5-氟嘧啶水解，反應結束后，獲得2-羥基-5-氟噴啶；其合成路線如附圖2所示。其中，步驟a)所述反應結束后，可通過過濾或分相，繼之以直接蒸出溶劑或減壓蒸餾去除溶劑的方法獲得蒸余物從而獲得所述2-氯-5-氟嘧啶；步驟b)所述反應結束后，可選擇性地在溶液中加入活性炭進行脫色處理，過濾后，調(diào)節(jié)pH至弱堿性(優(yōu)選為？11=7-8)以使2-羥基-5-氟嘧啶脫離溶劑，比如在0'C-25'C的溫度范圍內(nèi)使溶液靜置結晶，過濾，獲得濾出物從而獲得所述2-羥基-5-氟嘧啶。進一步，步驟a)所述選擇性還原可通過金屬還原脫氯，或通過氫解還原脫氯。若采用金屬還原脫氯，則可使2,4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中，和還原性金屬在酸催化劑的作用下進行。所述質(zhì)子性溶劑可以是四氫呋喃、甲醇、乙醇、或者在1體積的四氫呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯或乙酸乙酯中含有0(不含)到50體積的水的各種混合溶劑，以及上述各種溶劑的混合物，比如，甲醇和乙醇的混合物等；所述還原性金屬可以是鋅、鐵、鎂或鋁，或者它們的混合物，比如，鋅和鐵的混合物；這些還原性金屬最好為粉末狀或顆粒狀，以增大接觸面積；優(yōu)選地，還原性金屬的用量為反應物2，4-二氯-5-氟嘧啶的1.0到10倍(按物質(zhì)的量計算)；所述酸催化劑可以是常見的無機酸比如鹽酸、硫酸或磷酸等，或者常見的有機酸比如甲酸、乙酸、丙酸，也可以是上述這些酸的混合物，比如，鹽酸和硫酸的混合物，甲酸和乙酸的混合物，或者鹽酸和甲酸的混合物等等；需要說明的是，本發(fā)明所稱的鹽酸指的是市售濃鹽酸(HC1的質(zhì)量分數(shù)為38。/。)和水的任意比混合物，或者說以任意比稀釋市售濃鹽酸得到的鹽酸，所稱的硫酸(對應的濃硫酸的質(zhì)量分數(shù)為98.3%)或磷酸(對應的濃磷酸的質(zhì)量分數(shù)為85%)同理；優(yōu)選地，酸催化劑的用量可以是反應物2，4-二氯-5-氟嘧啶的0.5-10倍(按物質(zhì)的量計算)；步驟a)所述的反應溫度在O'C到所述質(zhì)子性溶劑的沸點，也就是該反應體系的回流溫度，的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，所述還原性金屬為粉末狀的鋅，所述酸為冰醋酸(物質(zhì)的量濃度為17mol/L)或濃鹽酸，所述質(zhì)子性溶劑為乙醇或乙醇的含量為95w丄Q/。的乙醇/水混合溶劑，所述反應溫度在室溫到質(zhì)子性溶劑的沸點的溫度范圍內(nèi)。若采用氫解還原脫氯，則可通過使2，4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中和氫氣在催化劑的作用下發(fā)生加壓催化氫化反應而實現(xiàn)。所述氫氣的表壓強優(yōu)選在大于0atm且小于等于6atm的范圍內(nèi)；所述催化劑可以是市售的含Pt5-10。/。(質(zhì)量分數(shù))Pt/C催化劑或含Pd5-10。/。(質(zhì)量分數(shù))的Pd/C催化劑或鐳尼鎳催化劑；所述質(zhì)子性溶劑可以是甲醇或乙醇，或它們的混合物；所述加壓催化氫化反應的反應溫度在常溫到所述溶劑的沸點的范圍內(nèi)。更進一步，步驟b)所述水解為酸性水解液中的酸性水解或堿性水解液中的堿性水解，優(yōu)選在25"C到95"C的溫度范圍內(nèi)進行；所述酸性水解液可以是常見的酸比如鹽酸、硫酸、磷酸、或氯化氫或三氧化硫氣體溶于甲醇或乙醇中形成的溶液，或上述水解液的混合物，比如，鹽酸和硫酸的混合物；其中優(yōu)選為酸乙醇或酸甲醇溶液，比如HC1在乙醇中形成的飽和溶液。所述堿性水解液可以是常見的堿比如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺或氨氣形成的水溶液，或者它們的混合物，比如氫氧化鈉的水溶液和氨水的混合物；其中氨水為優(yōu)選。和現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于合成路線簡單，原料易得，成本較低，工藝條件溫和，便于工業(yè)化生產(chǎn)。圖1顯示了2-羥基-5-氟嘧啶的傳統(tǒng)合成路線；圖2顯示了2-羥基-5-氟嘧啶的本發(fā)明合成路線；其中，I為2，4-二氯-5-氟嘧啶,n為2-氯-5-氟嘧啶，in為2-羥基-5-氟嘧啶。具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步描述。本實施例按照圖2所示的合成路線制備目標產(chǎn)物一2-羥基-5-氟嘧啶，采用江蘇南通豐利醫(yī)藥化工廠制造的2，4-二氯-5-氟嘧啶作為原料，下述其它試劑均為分析純。步驟一從2，4-二氯-5-氟嘧啶(I)選擇性還原制備2-氯-5-氟嘧啶(II)將I和還原性金屬粉末加入溶劑中，攪拌升溫至反應溫度，緩慢滴加酸，滴畢，維持溫度反應至反應完成。過濾，分相或直接蒸溶劑，減壓蒸餾去除溶劑，得II。表1顯示了多種反應條件下的收率表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>a.此處的5表示5ml濃鹽酸；b.4atm壓強(表壓強)；c.常壓由表l可以看出，采用鋅粉和濃鹽酸體系，在95w丄。/。的乙醇溶劑中還原效果較理想。值得說明的是，當使用氨水/甲苯溶劑體系時，由于兩相反應，在后處理時鋅泥過濾很慢，反應收率較低；另外催化氫化須加壓才能反應，但4atm壓強(表壓強)下反應后，產(chǎn)生5-氟嘧啶雜質(zhì)，且收率較低。步驟二2-氯-5-氟嘧啶水解得到5-氟-2(lH)嘧啶酮(III)將步驟一得到的II和酸混合，攪拌升溫至75'C-95'C發(fā)生反應。反應完成后，可選擇性地在50-60'C的溫度下進行減壓濃縮至近干，以除去其中的揮發(fā)性雜質(zhì)成分，之后加水溶解；然后加入適量的活性炭在6(TC脫色30分鐘后過濾，濾液用氨水調(diào)節(jié)pH至7到8，靜置結晶。表2顯示了多種反應條件下的反應結果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>a.HCl在乙醇中的飽和溶液(室溫下)；b.在2M的NaOH水溶液中加熱處理后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至7到8。步驟三產(chǎn)物表征將步驟二得到的產(chǎn)物III用乙酸乙酯重結晶，進行如下表征使用RY-2型熔點儀測得其熔點為171.5°C(文獻值(KJELLUNDHEIM，MICHELGACEK.SomeDerivativesof5-Fluoropyrimidine〖J].Acta.Chem.Scand.,1969,21:294-299):171°C-172°C);使用Aglient1100液相色譜儀在下述條件測得III的保留時間為3.223分鐘流動相10w.t。/o甲醇；色譜柱CI8;流速0.8ml/min;波長215腿。使用HP6890-5973氣質(zhì)聯(lián)儀測得MS(m/e):M+l:115(分子量114.079);M+41:155。元素分析C42.28，H2.86，N24.56;C4H3FN20的計算值為C42.18，H2.65，N24.58。通過上述實施例，發(fā)明人得出如下結論步驟一中，鋅-酸體系的還原效果較好，而適當升高反應溫度有利于提高目標產(chǎn)物的收率；催化氫化還原必需加壓才能進行反應，且收率相對較低；步驟二中，以酸性水解為好，收率更高，且樣品質(zhì)量更好。權利要求1.一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法，其特征在于，包括下列步驟a)在反應溫度下選擇性還原2，4-二氯-5-氟嘧啶，反應結束后，獲得2-氯-5-氟嘧啶；b)在反應溫度下使2-氯-5-氟嘧啶水解，反應結束后，獲得2-羥基-5-氟嘧啶。2.如權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟a)所述反應結束后，通過過濾或分相，繼之以直接蒸出溶劑或減壓蒸餾去除溶劑，獲得蒸余物從而獲得所述2-氯-5-氟嘧啶；步驟b)所述反應結束后，調(diào)節(jié)pH至弱堿性使2-羥基-5-氟嘧啶脫離溶劑，繼之以過濾，獲得濾出物從而獲得所述2-羥基-5-氟嘧啶。3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟b)所述反應結束后，在溶液中加入活性炭脫色后過濾，然后調(diào)節(jié)pH至7-8的范圍內(nèi)；所述使2-羥基-5-氟嘧啶脫離溶劑的方法是在0°C-25°C的溫度范圍內(nèi)使溶液靜置結晶。4.如權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步驟a)所述選擇性還原通過使2,4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中，和還原性金屬在酸催化劑的作用下進行。5.如權力要求4所述的方法，其特征在于，所述質(zhì)子性溶劑選自由四氫呋喃、甲醇、乙醇、和分別在按體積計1份的四氫呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯或乙酸乙酯中含有大于0份，小于等于50份的水形成的各種混合溶劑所組成的集合；所述還原性金屬選自由鋅、鐵、鎂和鋁所組成的集合，且所述還原性金屬為粉末狀或顆粒狀，所述還原性金屬的用量按物質(zhì)的量計是2，4-二氯-5-氟嘧啶的1.0~10倍；所述酸催化劑選自由鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸所組成的集合，所述酸催化劑的用量按物質(zhì)的量計是2，4-二氯-5-氟嘧啶的0.5-10倍；所述反應的反應溫度在O'C到所述質(zhì)子性溶劑的沸點的范圍內(nèi)。6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述還原性金屬為粉末狀的鋅，所述酸為冰醋酸或濃鹽酸，所述質(zhì)子性溶劑為乙醇或乙醇的含量為95w丄。/。的乙醇/水混合溶劑，所述反應溫度在室溫到質(zhì)子性溶劑的沸點的溫度范圍內(nèi)。7.如權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步驟a)所述選擇性還原通過使2,4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中和氫氣在催化劑的作用下發(fā)生加壓催化氫化反應而實現(xiàn)。8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述氫氣的表壓強在大于0atm且小于等于6atm的范圍內(nèi)，所述催化劑選自由市售Ptw丄。/。在5%到10%的范圍內(nèi)的Pt/C催化劑、Pdw.t,。/。在5%到10%的范圍內(nèi)的Pd/C催化劑和鐳尼鎳催化劑組成的集合，所述質(zhì)子性溶劑選自由甲醇和乙醇組成的集合，所述加壓催化氫化反應的反應溫度在常溫到所述質(zhì)子性溶劑的沸點的范圍內(nèi)。9.如權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步驟b)所述水解為酸性水解液中的酸性水解或堿性水解液中的堿性水解。10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述水解在25'C到95'C的溫度范圍內(nèi)進行；所述酸性水解液選自由鹽酸、硫酸、磷酸、和氯化氫或三氧化硫氣體溶于甲醇或乙醇中形成的溶液所組成的集合；所述堿性水解液是選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺和氨氣組成的集合的堿形成的水溶液。全文摘要本發(fā)明公開了一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法，屬于化學合成
技術領域：
。本發(fā)明制備流程包括下列步驟在反應溫度下選擇性還原2，4-二氯-5-氟嘧啶，反應結束后，獲得2-氯-5-氟嘧啶；在反應溫度下使2-氯-5-氟嘧啶水解，反應結束后，獲得2-羥基-5-氟嘧啶。其中，所述的選擇性還原可通過金屬還原脫氯，或通過氫解還原脫氯的方法；所述的水解可以是酸性水解液中的酸性水解或堿性水解液中的堿性水解。和現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于合成路線簡單，原料易得，成本較低，工藝條件溫和，便于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號C07D239/34GK101314594SQ20081011658公開日2008年12月3日申請日期2008年7月11日優(yōu)先權日2008年7月11日發(fā)明者王相承,繆曉靜,董中朝申請人:中國人民解放軍防化指揮工程學院