專利名稱：一種與腦Aβ斑塊具有親和力的化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物，尤其涉及一種與腦A卩斑塊具有親和力的化合物， 及其制備方法和在早老性癡呆癥診斷方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
早老性癡呆癥(Alzheimer，s disease, AD)是由大腦細(xì)胞退化致使思維能力逐 漸喪失最終導(dǎo)致死亡的疾病。由(3-淀粉樣肽(P-amyloid，Ap)聚集而形成的老年斑 塊(Senile Plaque, SP)在腦神經(jīng)區(qū)域的大量沉積是造成AD的主要病理特征 (Selkoe， JAMA 2000， 283:1615-1617)。國際上普遍存在的老齡化問題使AD 患病率呈急劇上升趨勢，尤其是我國早在2000年60歲以上老齡人口己近1.27 億，而目前約500萬的AD患者以及隨之產(chǎn)生的巨大家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)突出 體現(xiàn)了這一嚴(yán)重影響人類健康的國際化難題。因此，針對AD的診斷和治療研 究得到了國內(nèi)外科學(xué)界的高度重視。然而，由于AD的不可逆轉(zhuǎn)性使種種可能 的治療措施都面臨著巨大的挑戰(zhàn)。所以，先于神經(jīng)性退變癥狀出現(xiàn)的AD早期 診斷就變得尤為重要。
利用斑塊分子顯像劑，在分子水平上進(jìn)行無創(chuàng)活體腦斑塊的SPECT和PET 顯像，就能實(shí)現(xiàn)AD的早期診斷。這一突出的診斷優(yōu)勢使分子顯像探針的開發(fā) 研究成為國際上AD界的前沿課題。用于AP斑塊顯像的分子必須具備的首要條 件是對SPs有高度的體內(nèi)外親和力(Ki<40nM)，正是由于剛果紅(CR)和硫磺 素(ThT)對SPs有高度的體外結(jié)合能力，近幾年來研究者分別以此為母體進(jìn)行 一系列修飾，衍生了大量的A卩斑塊顯像(Mathis et al.， Curr. pharm. Design 2004; 10:1469-1492)。目前，剛果紅類衍生物的代表性斑塊顯像劑有X-34、 SB-13、 I-Fluorene以及I-Biphen等；硫磺素類衍生物的代表性斑塊顯像劑有PIB、IBOX、 IMPY以及I-BenzofUran等。其中，["qPIB (Klunketal.， Ann. Neurol. 2004; 55:306-319)、 [UC]SB-13 (Ono et al., Nucl. Med. Biol. 2003; 30:565-571)和 [123I]IMPY (Newberg et al.， J. Nucl. Med. 2006; 47:748-754)已用于臨床進(jìn)行PET 和SPECT顯像。
以CR和ThT發(fā)展的AP斑塊顯像劑取得了突破性進(jìn)展的同時(shí)，探索新型斑 塊特定結(jié)合的核心結(jié)構(gòu)，開發(fā)新一代斑塊顯像劑的研究也正在進(jìn)行。目前，較 為成功的例子是以小分子A卩抑制劑黃酮(flavone)和姜黃色素(Curcumin， Cur)為 核心結(jié)構(gòu)進(jìn)行斑塊顯像劑的設(shè)計(jì)研究工作。其中，以黃酮為核心結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的6-碘代_4，-二甲氨基黃酮的Ki = 15.6 ± 2.4 nM，表明其對AJ3有高度親和力(Ono etal.， J. Med. Chem. 2005; 48: 7253-7260 ); Cur經(jīng)18F標(biāo)記的衍生物其 Ki=0.07±0.01nM (Ryu et al.， J. Med. Chem. 2006; 49: 6111-6119)。這兩個(gè)例子為 進(jìn)一步開發(fā)新型核心結(jié)構(gòu)的A(3斑塊顯像劑提供了可能。
本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上，致力研發(fā)一種新型化合物，使其具有很高的AP 斑塊親和力，以期制備A(3斑塊顯像劑應(yīng)用于AD的早期診斷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種化合物，使其對A(3斑塊具有良好的親和力，
能夠有效應(yīng)用于AD的診斷。
本發(fā)明的上述目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)；
提供一種與腦A(3斑塊具有親和力的化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，
A取CH或N; Z取CH或N; X取NH、 O或S; Y取H或NHPh;
Rj取H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 OCH3、 CH3、 NH2、 NH(CH3)或N(CH3)2;
R2取H或CH3; 所述化合物中，優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)為
所述Y取NHPh時(shí)，A、 Z均取CH， X取NH， R,取H， R2取CH3; 或者所述Y取H時(shí)，A、 Z均取CH， X取NH， 取H、 Br、 I、 0013或 CH3， R2取CH3。
本發(fā)明還提供所述化合物的制備方法。
當(dāng)所述結(jié)構(gòu)中的Y取NHPh，且A和Z均取CH、 X取NH、 R！取H且R2 取CHs時(shí)，所述化合物的制備方法為
將分子結(jié)構(gòu)為<formula>formula see original document page 5</formula>的化合物與CH3l按1:3的重量j:b在無水碳酸
鉀存在下于室溫反i":小時(shí)，純&后得到結(jié)構(gòu)為<formula>formula see original document page 5</formula>的所述
化合物的黃色針狀晶體。上述制備方法的具體步驟可以是
稱取6.6 mg分子結(jié)構(gòu)為<Qmi^^《的化合物溶于15 ml DMF中
加入1 g無水碳酸鉀攪拌，緩慢滴加溶有20 mg "CH3I的DMF溶液5 ml，室溫 下反應(yīng)6小時(shí)，然后抽濾，減壓蒸去DMF;再用乙酸乙酯:石油醚4:4(v/v)的分 離柱分離，得到所述化合物的黃色針狀晶體5.9 mg，產(chǎn)率85.8 %。 NMR (500MHz， CDCI3) 3ppm: 7.64 (1H, s), 7.37 (2H, t, /= 7.7 Hz)， 7.07 (3H, s), 5.89 (1H， b), 3.14 (L5H， s)。 ESI-MS: m/z calcd for C21H17N302 (MlT) 344.1 ， found 344.3。 Anal. C21H17N302。
當(dāng)所述分子結(jié)構(gòu)中Y取H時(shí)，所述化合物的制備方法為
將結(jié)構(gòu)通式為Y 的化合物與結(jié)構(gòu)通式為'、4 的化合物按照
1:1.2~1.9的重量比溶于DMF溶液中并加入無水碳酸鉀，在13(TC下攪拌反應(yīng)6~8
小時(shí)，然后經(jīng)過分離純化得到分子結(jié)構(gòu)通式為[f^Y^Y^Y^N-^的所述
化合物；
本發(fā)明還提供所述的與腦A卩斑塊具有親和力的化合物在早老性癡呆癥的 診斷中的應(yīng)用。
所述的應(yīng)用是通過將本發(fā)明所述的與腦ap斑塊具有親和力的化合物用放 射性核素通過常規(guī)方法標(biāo)記后，制備成A卩斑塊顯像劑，應(yīng)用于早老性癡呆癥的 診斷。
通過實(shí)驗(yàn)研究證明，本發(fā)明所述的化合物對腦組織中的ap斑塊具有很高的 親和力，經(jīng)過放射性標(biāo)記后能夠有效地用于AD腦的診斷，具體效果在實(shí)施例 中將進(jìn)行詳細(xì)說明。


圖1顯示了實(shí)施例7中飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)的測定結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
下面以實(shí)施例的方式詳細(xì)闡述本發(fā)明的技術(shù)方案和效果，但本發(fā)明的技術(shù) 方案不局限于以下實(shí)施例。
以下所用到的原料化合物均可以選擇市售產(chǎn)品，或采取現(xiàn)有技術(shù)中的方法 制備得到。(一)制備實(shí)施例
實(shí)施例l.制備本發(fā)明化合物l (其分子結(jié)構(gòu)中，Y取NHPh, A、 Z均取CH, X取NH, R，取H， R2取CH3)
稱取6.6mg市售的分子結(jié)構(gòu)為
:""的化合物溶于15 ml DMF
中，加入lg無水碳酸鉀攪拌。緩慢滴加溶有20mg碘甲烷的DMF溶液5ml， 室溫下反應(yīng)6小時(shí)。抽濾，減壓蒸去DMF。用乙酸乙酯:石油醚=1:4 (v/v)的分 離柱分離，得到5.9mg化合物l的黃色針狀晶體，分子結(jié)構(gòu)為
《 \)~N -
產(chǎn)率85.8%。 'HNMR(500MHz， CDC13) Sppm: 7.64 (1H， s)， 7.37 (2H， t, 7.7 Hz), 7.07 (3H, s), 5.89 (1H， b), 3.14 (1.5H, s)。 ESI-MS: m/z calcd for C21H7N302 (MPf) 344.1， found 344.3。 Anal. C21H17N302。
可以將上述得到的化合物1按照現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)方法標(biāo)記"C，制備成結(jié)
0
構(gòu)為
,M 、的A(3斑塊顯像劑，用于AD腦的早期診斷。
實(shí)施例2.制備本發(fā)明化合物2 (其分子結(jié)構(gòu)中，Y取H， A、 Z均取CH, X取 NH, R取I, R2取CH》
稱取市售的分子結(jié)構(gòu)為
的化合物176mg和330mg對二碘苯
溶于15 ml DMF中，加入100 mg銅粉和138 mg無水碳酸鉀，130。C下攪拌反 應(yīng)6小時(shí)。抽濾，減壓蒸去DMF，用乙酸乙酯:石油醚-l:4(v/v)的分離柱分離， 得到96.5mg化合物2的橙黃色固體，分子結(jié)構(gòu)為
產(chǎn)率25.5%， m.p.212 213。C。 tH畫R(500MHz, CDC13) Sppm: 7.70 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.69 (2H， d, /= 8.3 Hz), 7.38 (1H, s), 7.15 (1H, d， 《/= 8.1 Hz), 6.98 (2H， d， /二 8.4 Hz), 6.21 (1H, b), 3.17 (3H, s)?？梢詫⑸鲜龅玫降幕衔?按照現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)方法標(biāo)記1251，制備成
結(jié)構(gòu)為
標(biāo)記uc，制備成結(jié)構(gòu)為
早期診斷。
、M-的A(3斑塊顯像劑；或者可以按照常規(guī)方法將其
的A卩斑塊顯像劑用于AD腦的
實(shí)施例3.制備本發(fā)明化合物3 (其分子結(jié)構(gòu)中，Y取H, A、 Z均取CH, X取 NH， Ri取OCH3， R2取CH3)
稱取市售的分子結(jié)構(gòu)為
罕
的化合物176mg和234mg對甲氧基
碘苯溶于20mlDMF中，加入100mg銅粉和138mg無水碳酸鉀，13(TC下攪拌 反應(yīng)8小時(shí)。抽濾，減壓蒸去DMF，用乙酸乙酯:石油醚4:4(Wv)的分離柱分離， 石油醚重結(jié)晶后得到21.6mg化合物3的黃色針狀晶體，其分子結(jié)構(gòu)為
產(chǎn)率7.8 %， m,p,173 174。C iHNMR(500顧z， CDC13) Sppm: 7.63 (1H, (!, /= 8.2 Hz), 7.20 (1H, s)， 7.17 (2H， d, /= 8.6 Hz), 6.95 (3H, d, /= 8.6 Hz)， 3.86 (3H， s)。
實(shí)施例4.制備本發(fā)明化合物4 (其分子結(jié)構(gòu)中，Y取H， A、 Z均取CH, X取 NH， Rp R2均取CH3)
稱取市售的分子結(jié)構(gòu)為 fTV\-的化合物176mg和218mg對甲基碘
苯溶于20 ml DMF中，加入100 mg銅粉和138 mg無水碳酸鉀，130'C下攪拌 反應(yīng)6小時(shí)。抽濾，減壓蒸去DMF，用乙酸乙酯:石油醚-l:4(v/v)的分離柱分離， 石油醚重結(jié)晶得到45.7 mg化合物4的淡黃針狀晶體，其分子結(jié)構(gòu)為產(chǎn)率17.2%， m.p.: 195~196°C 'H麗R(500MHz， CDC13) 5ppm: 7.65 (1H， d, / =8.2 Hz)， 7.31 (1H， s), 7.21 (2H， d, /= 8.0 Hz), 7.12 (2H， d, /= 7.6 Hz), 7.06 (1H, d， /= 7.6 Hz), 3.15 (3H， s)， 2.37 (3H， s)。
實(shí)施例5.制備本發(fā)明化合物5 (其分子結(jié)構(gòu)中，Y取H， A、 Z均取CH, X取 NH， ！^取Br、 R2取CH;j)
稱取市售的分子結(jié)構(gòu)為 f Y >-的化合物176 mg和283 mg l-溴-4-碘
苯溶于15 ml DMF中，加入100 mg銅粉和138 mg無水碳酸鉀，130。C下攪拌 反應(yīng)6小時(shí)。抽濾，減壓蒸去DMF，用乙酸乙酯:石油醚4:4(v/v)的分離柱分離， 得到91.3mg化合物5的淡黃色固體，其分子結(jié)構(gòu)為
產(chǎn)率27.8%， m.p.: 204~205°C。 'HNMR(500MHz， CDC13) Sppm: 7.69 (1H, d， /= 8.1 Hz)， 7.50 (2H, d, /= 8.3 Hz)， 7.37 (1H, s)， 7.13 (1H, 8.3 Hz), 7.10 (2H， d, /= 8.4 Hz), 6.21 (1H, b), 3.17 (3H, s)。
實(shí)施例6.制備本發(fā)明化合物6 (其分子結(jié)構(gòu)中，Y取H， A、 Z均取CH， X取 NH， R!取H、 R2取CKb)
25 ml DMF中，加入130 mg銅粉和276 mg無水碳酸鉀，13(TC下攪拌反應(yīng)8 小時(shí)。抽濾，減壓蒸去DMF，用乙酸乙酯:石油醚4:4(v/v)的分離柱分離，得到 34.3mg化合物6的金黃色片狀晶體，其分子結(jié)構(gòu)為
稱取市售的分子結(jié)構(gòu)為
的化合物325 mg和408 mg碘苯溶于產(chǎn)率13.6o/o， m.p.: 171 172。C。 ^麗R(500MHz， CDC13) 5ppm: 7.68 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.42 (IH, s), 7.39 (2H， d, J= 7.8 Hz), 7.22 (2H, d, J= 7.7 Hz)， 7.17 (IH, t， J= 7.4 Hz)， 7.13 (1H, d, ■/= 8.2 Hz), 6.27 (IH， b), 3.16 (3H, s)。
以上化合物3~6也均可以參考化合物1的標(biāo)記方法標(biāo)記放射性核素，制成 相應(yīng)的AP斑塊顯像劑，用于AD腦的早期診斷。
(二)應(yīng)用實(shí)施例
實(shí)施例7.
以下通過飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)和競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)對本發(fā)明所述化合物進(jìn)行生物評 價(jià)，充分驗(yàn)證它們與A卩斑塊的高親和力。
1. 實(shí)驗(yàn)方案
首先進(jìn)行飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)(Kd測定) 一定濃度的癡呆病人腦勻漿與不同濃度的 標(biāo)記配基標(biāo)準(zhǔn)品(用1251標(biāo)記的化合物2)起結(jié)合反應(yīng)，分離游離配基得到復(fù)合物， 通過測量其放射性計(jì)數(shù)計(jì)算配基與蛋白結(jié)合量，即總結(jié)合TB。加入過量的非放 配基抑制其特異性結(jié)合得到非特異性結(jié)合NSB。
然后進(jìn)行競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)(Ki測定) 一定濃度的癡呆病人腦勻漿與一定濃度的 標(biāo)記配基標(biāo)準(zhǔn)品(用1251標(biāo)記的化合物2)起結(jié)合反應(yīng)，反應(yīng)系統(tǒng)中同時(shí)加不同濃 度的非標(biāo)記的本發(fā)明實(shí)施例中的化合物反應(yīng)，平衡后分離復(fù)合物測放射性。
2. 實(shí)驗(yàn)步驟
2.1標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)記
(1) 稱取115mg上述化合物5和580.1 mg三丁基錫溶于15 ml甲苯中，加入 1.16 g三苯基膦鈀，ll(TC下回流反應(yīng)30小時(shí)。抽濾，減壓蒸去甲苯，乙酸乙 酯石油醚=1:4柱分離，得到淡黃色固體47.6 mg。產(chǎn)率8.8%。 NMR (500MHz， CDC13) 5ppm: 7.67 (1H, d， /= 8.2 Hz)， 7.48 (2H, d, /= 8.2 Hz), 7.41 (IH, s), 7.18 (2H, d,h 8.1 Hz), 7.15 (IH, (!,■/= 8.2 Hz), 6.22 (IH, b), 3.16 (3H, s), 1.58 (6H, m), 1.37 (6H, m)， 1.09 (6H, m)， 0.93 (9H, m)。
(2) 稱取1 mg上述步驟(1)得到的化合物，100 piL乙醇溶解。分別加入50 3%的11202、 50 活度為0.2mCi的[1251^&1溶液(比活度2200 Ci/mmol) 和lmol/L的鹽酸100pL。搖勻，密閉反應(yīng)10分鐘，加入NaHS03淬滅反應(yīng)， 飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性。乙酸乙酯萃取。HPLC柱分離(C18， 10,， 3.9x30mm。流動(dòng)相乙醇/水=6/4 v/v)，得到400 ^Ci放化純度大于98%的標(biāo) 準(zhǔn)品化合物。
2.2.進(jìn)行飽和結(jié)合試驗(yàn)
a.配備4L0.1M、pf^7.2 7.4的PBS緩沖液及約0.1pCi/100nL的標(biāo)準(zhǔn)品濃度為 10—3至10—Qmol/L的一系列乙醇溶液備用。取出深凍腦勻漿(lmL，前額皮層，由美國NIH提供)解凍，加入lmlPBS稀釋并轉(zhuǎn)入15mlGlas-Col管中。用4mL PBS淋洗Glas-Col管，得到6mL含蛋白組織約320)ig溶液。
b. 在12x75 mm試管中分別加入50jiL的實(shí)施例2的化合物2的溶液、不同體積 的PBS緩沖液、10-600 (iL的標(biāo)準(zhǔn)品和50 iiL腦勻漿溶液，渦旋。
c. 在37。C水浴中震蕩孵育3小時(shí)。
d. 用Whatman GF/B濾紙?jiān)诩?xì)胞收集器上收集。
e. 裝入Y計(jì)數(shù)管，測計(jì)數(shù)。
2.3.進(jìn)行競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)其它操作與飽和結(jié)合試驗(yàn)相同，不同點(diǎn)為
b.在12x75mm試管中分別加入10pLl(^至10-Smol/L的本發(fā)明實(shí)施例制備的
化合物1~6的溶液、840 ^iL PBS緩沖液。加入100 pL標(biāo)準(zhǔn)品和50 腦勻漿
溶液，渦旋。
3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
a. 由飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)得出化合物2與AD腦中AP斑塊的解離常數(shù)(Kd:)為0.2 nM
(見圖1)。
b. 由競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)得到的半抑制常數(shù)(IC5())以及進(jìn)一步根據(jù)公式計(jì)算出的抑 制常數(shù)見下表l:
表1.本發(fā)明化合物競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果
實(shí)驗(yàn)所用本發(fā)明的化合物半抑制常數(shù)/nM抑制常數(shù)/nM
化合物110.466.008
化合物22.721.565
化合物30扁70.005
化合物40週0據(jù)
化合物50.040.022
上述結(jié)果表明本發(fā)明的各化合物與AD人腦勻漿具有高度親和力，抑制常 數(shù)(KO達(dá)到納摩爾(nM)級(jí)，相同實(shí)驗(yàn)條件下，本發(fā)明的化合物與已有的國 際公認(rèn)的經(jīng)典分子(見表2)相比親和力更高，特別是上述化合物3的 Ki=0.005±0.0x nM。因此，本發(fā)明的化合物極有希望進(jìn)行SPECT或PET活體 AD的Ap斑塊顯像，實(shí)現(xiàn)早期診斷和評價(jià)早老性癡呆癥。
表2.現(xiàn)有技術(shù)中國際公認(rèn)的經(jīng)典分子競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
現(xiàn)有技術(shù)中的經(jīng)典分子SB-13IMPYPIBGurcuminFDDNP
抑制常數(shù)/nM2.0152.80.070.12
1權(quán)利要求
1.一種與腦Aβ斑塊具有親和力的化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下其中，A取CH或N；Z取CH或N；X取NH、O或S；Y取H或NHPh；R1取H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CH3、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；R2取H或CH3。
2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述Y取NHPh時(shí)，A、 Z均取CH， X取NH， R!取H， R2取CH3。
3. 權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于所述Y取H時(shí)，A、 Z均取CH， X 取NH， R!取H、 Br、 I、 OCH3或CH3， R2取CH3。
4. 一種權(quán)利要求2所述的化合物的制備方法，包括以下步驟/"^B、 」:,的化合物與CH3I按1:3的重量比在無水碳w一^的所將分子結(jié)構(gòu)為 酸鉀存在下于室溫反應(yīng)6小時(shí)，純化后得到結(jié)構(gòu)為述化合物。 W 11
5. —種權(quán)利要求3所述的化合物的制備方法，包括以下步驟將結(jié)構(gòu)通式為"的化合物與結(jié)構(gòu)通式為為R'的化合物按照1:1.2~1.9的重量比溶于DMF溶液中并加入無水碳酸鉀，在130°C下攪拌反應(yīng)6~8/ 、時(shí)，然后經(jīng)過分離純化得到分子結(jié)構(gòu)為-的所述化合物。
6.權(quán)利要求5所述的化合物的制備方法，其特征在于，當(dāng)所述&取I時(shí)，步驟如下稱取176 mg分子結(jié)構(gòu)為 <formula>formula see original document page 3</formula>的化合物和330 mg對二碘苯溶于15mlDMF中，加入100 mg銅粉和138 mg無水碳酸鉀，在130。C下攪拌反應(yīng)6 小時(shí)，抽濾，減壓蒸去DMF，用乙酸乙酯:石油醚的體積比為1:4的分離柱分離， 得到96.5mg所述化合物。
7.權(quán)利要求5所述的化合物的制備方法，當(dāng)所述R,取0CH3時(shí)，步驟如下稱取176mg分子結(jié)構(gòu)為 <formula>formula see original document page 3</formula>化合物和234mg對甲氧基碘苯溶于20 ml DMF中，加入100 mg銅粉和138 mg無水碳酸鉀，130。C下攪拌反應(yīng) 8小時(shí)，抽濾，減壓蒸去DMF，用乙酸乙酯:石油醚的體積比為1:4的分離柱分 離，然后石油醚重結(jié)晶得到21.6mg所述化合物。
8.權(quán)利要求5所述的化合物的制備方法，當(dāng)所述&取Br時(shí)，步驟如下稱取176 mg分子結(jié)構(gòu)為<formula>formula see original document page 3</formula>的化合物和283 mg l-溴-4-碘苯溶于15 ml DMF中，加入100 mg銅粉和138 mg無水碳酸鉀，13(TC下攪拌反應(yīng)6 小時(shí)，抽濾，減壓蒸去DMF，用乙酸乙酯:石油醚的體積比為l:4的分離柱分離， 得到91.3 mg所述化合物。
9. 權(quán)利要求1所述的與腦A(3斑塊具有親和力的化合物在早老性癡呆癥的診斷 中的應(yīng)用。
10. 權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于用放射性核素對所述與腦A(3斑塊具 有親和力的化合物進(jìn)行標(biāo)記，制備成相應(yīng)的A卩斑塊顯像劑應(yīng)用于早老性癡呆癥 的診斷。
全文摘要
本發(fā)明提供一種與腦Aβ斑塊具有親和力的化合物，分子結(jié)構(gòu)如圖，其中，A取CH或N；Z取CH或N；X取NH、O或S；Y取H或NHPh；R₁取H、F、Cl、Br、I、OH、OCH₃、CH₃、NH₂、NH(CH₃)或N(CH₃)₂；R₂取H或CH₃。本發(fā)明還提了所述化合物的制備方法及其在AD腦的診斷中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D209/00GK101293864SQ20081011598
公開日2008年10月29日 申請日期2008年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月1日
發(fā)明者劉伯里, 崔孟超, 段新紅 申請人:北京師范大學(xué)