專利名稱：5-羥甲基噻唑的生產工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種5-羥甲基噻唑的生產工藝。
背景技術：
獲得性免疫缺陷綜合癥(又稱艾滋病，AIDS)已經成為威脅人類健康 的重大疾病，且發(fā)病人數呈逐年上升的趨勢。目前AIDS患者總數達4200 多萬人，若不能有效的預防控制，預計20年后HIV感染者將達2億人，因 此，抗艾滋病藥物的研發(fā)是世界藥物研究領域的熱點。利托那韋0^'&/^^>) 被譽為21世紀的HIV蛋白酶抑制劑，它可以干擾病毒的生命周期，對HIV-1 屬的病毒有很強的抵抗作用，是第二代治療AIDS的首選藥物。5-羥甲基噻 唑是合成利托那韋的重要中間體，因此，尋找一條低成本、操作條件溫和 的工業(yè)化生產工藝，有利于降低5-羥甲基噻唑和治療AIDS藥物的價格，對 造福于AIDS病人有著十分重大的意義。利托那韋的分子式如下
根據所用原料不同，已報道的5-羥甲基噻唑合成工藝可以分為 ①以1, 1， 3， 3-四甲氧基丙烷為原料經過溴代合成2-溴-l， 3-丙二醛，再與 硫代甲酰胺關環(huán)合成2-氨基-5-噻唑甲醛，再經過還原合成2-氨基-5-羥甲 基噻唑，最后經過重氮化脫氨基得到5-羥甲基噻唑。反應式如下h3c(X^och3
,och3 XH3
溴
<pHC
硫代甲酰胺r
,化 BrACH0
H~tT y 、nh2 ho—
d
_1重氮化脫氨基，^"纟
、s nh2 hoh2c s
②以丙烯醛為原料與雙氧水溶液反應生成環(huán)氧丙酸，直接和硫脲反應生成 2-氨基-5-羥甲基噻唑，經重氮化脫氨基反應合成5-羥甲基噻唑。反應式如
下:
雙氧水 ？、
H
'H
硫脲
HO、/S^^NH2重氮化脫氨基，HO^/S
『 "1 i
一N
③以氯代乙酸乙酯和甲酸乙酯合成2-氯代丙醛酸乙酯，再與硫代甲酰胺關 環(huán)合成5-噻唑甲酸乙酯，最后用四氫鋰鋁還原得到5-羥甲基噻唑；以2-氯代丙醛酸乙酯與硫脲關環(huán)合成2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯，經過 Isoamyinitrite反應脫氨基得到5-噻唑甲酸乙酯，最后用四氫鋰鋁還原得 到5-羥甲基噻唑。反應式如下
0 d h
、0c2H5
硫脲
丙酮
W Y 、COOC2H5
硫代甲酰胺，7飛
CH3COCH3
重氮化脫氨基〖
四氫鋰鋁
s' cooc2h5
LiA!H4,()
Y 、CHzOH
0' r〈 、h 。C2Hs CH,COCH, \SACOOC2h5 Y 、ch2oh
④以，4-噻唑二酮為原料經過溴代合成2，4-二溴-5-噻唑甲醛，再還原合成 2，4-二溴-5-羥甲基噻唑，最后經過催化氫化脫溴得到5-羥甲基噻唑。反應
式如下:
Br、
NH
POBr3JDMF
OHC
// 1
Br、
Na腳
、Br
HOH2C
H2，Pd/c
、Br
HOH2C-
⑤2-氯-5-氯甲基噻唑在相轉移催化劑作用下，與羧酸 反應，得到相應的 酯，再進行酯水解，催化氫化脫氯得到5-羥甲基噻唑。2-氯-5-氯甲基噻唑與水在高溫下直接反應合成2-氯-5-羥甲基噻唑再經過催化氫化脫氯得到
5-羥甲基噻唑。反應式如下
/，飛 氫氧化鈉，/7飛 Hzj d/C t ^飛
、s, ^CI相轉移催化劑CI人s^^OOR CI人S入^H 、S OH
cr、
水
H2，Pd/C
N- \\ 《\

發(fā)明內容
本發(fā)明需解決的技術問題是針對現有技術的不足之處，開發(fā)出一種 容易實現工業(yè)化生產的5-羥甲基噻唑合成工藝方法。
本發(fā)明采用的技術方案以2-氯_5-氯甲基噻唑為原料，以乙醇為溶劑，在
堿的作用下水解合成2-氯-5-羥甲基噻唑，2-氯-5-羥甲基噻唑再以醚作為
溶劑，通過鎂粉/醇還原脫氯合成5-羥甲基噻唑；其反應式如下
、s,
N
OH
鎂粉國
順'J
OH
具體步驟如下
第一步在乙醇中，溶解堿，加熱到70 °C-90 °C，滴加2-氯-5-氯甲基噻 唑溶解在乙醇溶液中的溶液，反應l h-3 h，處理后得到2-氯-5-羥甲基噻 唑；
第二步在醚中，加入2-氯-5-羥甲基噻唑及鎂粉，加熱到回流，滴加醇， 反應l h-2 h，處理后得到5-羥甲基噻唑。
上述乙醇的濃度范圍為50%-95%， 2-氯-5-氯甲基噻唑與堿的摩爾比范
圍為i: 2到i : 8之間；2-氯-5-羥甲基噻唑與鎂的摩爾比范圍為i : i至ij
i : 4之間,上述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或者碳酸鈉；醚為四氫呋 喃、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)、異丙醚或者叔丁基甲醚；醇為甲醇、乙醇、 丙醇或者異丙醇。
本發(fā)明的有益效果通過本生產工藝生產的5-羥甲基噻唑具有成本低、 操作條件溫和、醚和醇不需要作無水處理并可以回收套用、水解反應和還 原反應都容易控制、易于進行工業(yè)化生產的特點。
具體實施例方式
下面結合實施例進一步說明2-氯-5-羥甲基噻唑及5-羥甲基噻唑的生 產工藝。 實施例1
2-氯-5-羥甲基噻唑的合成
在四口燒瓶中，加入14 g氫氧化鉀和50 mL 70%乙醇，攪拌下加熱到 80 。C。當氫氧化鉀全部溶解后，滴加20 mL 95%乙醇溶解8. 4 g 2-氯-5-氯甲基噻唑的溶液(20min內加完)。反應1.5h后，冷卻，過濾，回收乙 醇。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mLX3),合并有機層，50mL水洗， 3g無水硫酸鎂干燥，回收乙酸乙酯。2000 Pa減壓蒸餾，收集65。C-70。C 餾分，得到淡黃色油狀物約6. 83 g，收率為91.37%。 實施例2
2-氯-5-羥甲基噻唑的合成
在四口燒瓶中，加入6 g氫氧化鈉和50 mL 80%乙醇，攪拌下加熱到 75°C。當氫氧化鈉全部溶解后，滴加20mL95。/o乙醇溶解8.4g (0.05mol) 2-氯-5-氯甲基噻唑的溶液(20min內加完)。反應2.5h后，冷卻，過濾，回收乙醇。加入40mL水，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，合并有機層，50 mL 水洗，3 g無水硫酸鎂干燥，回收乙酸乙酯。2000 Pa減壓蒸餾，收集65 °C-70 "餾分，得到淡黃色油狀物約6.67 g，收率為89.23 %。 實施例3
2_氯-5-羥甲基噻唑的合成
在四口燒瓶中，加入30 g碳酸鈉和60 mL6(m乙醇，攪拌下加熱到85 。C。 當碳酸鈉全部溶解后，滴加20 mL 95%乙醇溶解8.4 g 2-氯-5-氯甲基噻唑 的溶液(20min內加完)。反應lh后，冷卻，過濾，回收乙醇。加入40mL 水，乙酸乙酯萃取(50 mLX3)，合并有機層，50 mL水洗，3 g無水硫酸 鎂干燥，回收乙酸乙酯。2000 Pa減壓蒸餾，收集65 °C-70 'C餾分，得到 淡黃色油狀物約6. 92 g，收率為92. 58%。 實施例4
5-羥甲基噻唑的合成
在四口燒瓶中，加入7.48 g 2-氯-5-羥甲基噻唑、70 mL乙二醇二甲 醚和4.8 g新鮮鎂粉，攪拌下加熱80 。C，滴加20 mL 95%乙醇，保持體系 回流狀態(tài)。加完后反應l h,冷卻，過濾，30 mL乙二醇二甲醚洗滌濾渣， 濾液回收乙二醇二甲醚，加入60mL水，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，合并 有機層，50 mL水洗，3 g無水硫酸鎂干燥，合并有機層，回收乙酸乙酯， 3000 Pa減壓蒸餾，收集80 °C-82 。C餾分，得到淡黃色油狀物約5. 12 g， 收率為89. 04%。 實施例5
5-羥甲基噻唑的合成在四口燒瓶中，加入7.48 g 2-氯-5-羥甲基噻唑、lOOmL叔丁基甲醚 和3.6g新鮮鎂粉，攪拌下加熱到回流，滴加30mL95。/。乙醇，保持體系回 流狀態(tài)。加完后反應l h，冷卻，過濾，30 mL叔丁基甲醚洗滌濾渣，濾液 回收叔丁基甲醚，加入60mL水，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，合并有機層， 50 mL水洗，3 g無水硫酸鎂干燥，合并有機層，回收乙酸乙酯，3000 Pa 減壓蒸餾，收集80 °C-82 'C餾分，得到淡黃色油狀物約5.02 g，收率為 87.30%。 實施例6
5-羥甲基噻唑的合成
在四口燒瓶中，加入7.48 g 2-氯-5-羥甲基噻唑、70 mL乙二醇二甲 醚和4.8 g新鮮鎂粉，攪拌下加熱80 。C，滴加30 mL 95%甲醇，保持體系 回流狀態(tài)。加完后反應l h，冷卻，過濾，30 mL乙二醇二甲醚洗滌濾渣， 濾液回收乙二醇二甲醚，加入60mL水，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，合并 有機層，50 mL水洗，3 g無水硫酸鎂干燥，合并有機層，回收乙酸乙酯， 3000 Pa減壓蒸餾，收集80 °C-82 'C餾分，得到淡黃色油狀物約5. 00 g， 收率為86. 96%。 實施例7
5-羥甲基噻唑的合成
在四口燒瓶中，加入7.48 g 2-氯-5-羥甲基噻唑、lOOmL四氫呋喃和 3.6g新鮮鎂粉，攪拌下加熱到回流，滴加20mL 95%甲醇，保持體系回流 狀態(tài)。加完后反應l h，冷卻，過濾，30 mL四氫呋喃洗滌濾渣，濾液回收 四氫呋喃，加入60mL水，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，合并有機層，50 mL水洗，3g無水硫酸鎂干燥，合并有機層，回收乙酸乙酯，3000 Pa減壓蒸 餾，收集80 °C-82 。C餾分，得到淡黃色油狀物約4. 92 g，收率為85. 57%。 實施例8
5-羥甲基噻唑的合成
在四口燒瓶中，加入7.48 g 2-氯-5-羥甲基噻唑、70 mL乙二醇二甲 醚和3.6g新鮮鎂粉，攪拌下加熱8(TC，滴加30mL異丙醇，保持體系回 流狀態(tài)。加完后反應l h，冷卻，過濾，30 mL乙二醇二甲醚洗滌濾渣，濾 液回收乙二醇二甲醚，加入60mL水，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，合并有 機層，50mL水洗，3g無水硫酸鎂干燥，合并有機層，回收乙酸乙酯，3000 Pa減壓蒸餾，收集80 °C-82 'C餾分，得到淡黃色油狀物約5. 18 g，收率 為90. 09%。 實施例9
5-羥甲基噻唑的合成
在四口燒瓶中，加入7.48 g 2-氯-5-羥甲基噻唑、70 mL四氫呋喃和 4.2 g新鮮鎂粉，攪拌下加熱回流，滴加25 mL異丙醇，保持體系回流狀 態(tài)。加完后反應l h，冷卻，過濾，30 mL四氫呋喃洗滌濾渣，濾液回收四 氫呋喃，加入60 mL水，乙酸乙酯萃取(50 mLX3)，合并有機層，50 mL 水洗，3g無水硫酸鎂干燥，合并有機層，回收乙酸乙酯，3000 Pa減壓蒸 餾，收集80 "C-82 。C餾分，得到淡黃色油狀物約5. 12 g，收率為89.04%。 實施例10
5-羥甲基噻唑的合成
在四口燒瓶中，加入7.48 g 2-氯-5-羥甲基噻唑、70 mL叔丁基甲醚和4.8 g新鮮鎂粉，攪拌下加熱回流，滴加40 mL異丙醇，保持體系回流 狀態(tài)。加完后反應l h，冷卻，過濾，30 mL叔丁基甲醚洗滌濾渣，濾液回 收叔丁基甲醚，加入60 mL水，乙酸乙酯萃取(50 mLX3)，合并有機層， 50 mL水洗，3 g無水硫酸鎂干燥，合并有機層，回收乙酸乙酯，3000 Pa 減壓蒸餾，收集80 °C-82 'C餾分，得到淡黃色油狀物約5. 25 g，收率為 91. 30%。
5-羥甲基噻唑的結構表征
'H-麗R (CDCC13) S二: 8.781 (s， 1H， C2-H)， 7. 787和7. 785 (d， 1H， C4-H， J=0.6Hz)， 4.923和4.921 (d， 2H， CH2， J=0.6Hz)， 2.128 (s, 1H， 0H)。 13C-麗R (CDCC13) S=: 153. 590 (C2)， 140. 835 (C4)， 138. 776 (C5)， 57.257 (CH2-C)。 IX—MS: M7z=115。
權利要求
1.一種5-羥甲基噻唑的生產工藝，其特征是以2-氯-5-氯甲基噻唑為原料，以乙醇為溶劑，在堿的作用下水解合成2-氯-5-羥甲基噻唑，2-氯-5-羥甲基噻唑再以醚作為溶劑，通過鎂粉/醇還原脫氯合成5-羥甲基噻唑；其反應式如下
2. 根據權利要求l所述的一種5-羥甲基噻唑的生產工藝，其具體步驟如下第一步在乙醇中，溶解堿，加熱到70 °C-90 °C，滴加2-氯-5-氯甲基噻 唑溶解在乙醇溶液中的溶液，反應l h-3 h，處理后得到2-氯-5-羥甲基噻 唑；第二步在醚中，加入2-氯-5-羥甲基噻唑及鎂粉，加熱到回流，滴加醇， 反應l h-2 h，處理后得到5-羥甲基噻唑。
3. 根據權利要求2所述的一種5-羥甲基噻唑的生產工藝，其特征是乙醇 的濃度范圍為50%-95%， 2-氯-5-氯甲基噻唑與堿的摩爾比范圍為1 : 2到i : 8之間；2-氯-5-羥甲基噻唑與鎂的摩爾比范圍為i : l到i : 4之間。
4. 根據權利要求2所述的一種5-羥甲基噻唑的生產工藝，其特征是堿 為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或者碳酸鈉；醚為四氫呋喃、乙二醇二 甲醚、二氧六環(huán)、異丙醚或者叔丁基甲醚；醇為甲醇、乙醇、丙醇或者異 丙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗AIDS藥物利托那韋(Ritonavir)的中間體5-羥甲基噻唑的生產工藝。它是以2-氯-5-氯甲基噻唑為原料，以乙醇為溶劑，在堿的作用下水解合成2-氯-5-羥甲基噻唑，2-氯-5-羥甲基噻唑再以醚作為溶劑，通過鎂粉/醇還原脫氯合成5-羥甲基噻唑。通過本生產工藝生產的5-羥甲基噻唑具有成本低、操作條件溫和、醚和醇不需要作無水處理并可以回收套用、水解反應和還原反應都容易控制、易于進行工業(yè)化生產的特點。
文檔編號C07D277/00GK101613325SQ200810031608
公開日2009年12月30日 申請日期2008年6月27日 優(yōu)先權日2008年6月27日
發(fā)明者葉翠層, 孫漢洲, 曠春桃, 殷作虎, 肖紅波 申請人:葉翠層;肖紅波;曠春桃;殷作虎;孫漢洲