專利名稱：用于制備肌酸、肌酸一水合物或胍基乙酸的方法
用于制^^m、 ^Li^一7jC^或
^!基乙酸的方法
描述
本發(fā)明的目標(biāo)為一種用于制備 、朋^^一水^或胍基乙酸的方法。
胍基乙酸和M^lL存在于動物以^v體中的內(nèi)源性物質(zhì)，其中胍基乙狄
m的直^^謝前體。M^細(xì)胞的能量代謝中絲重M用。在體內(nèi)通iifi 酸的磷酸化而產(chǎn)生磷^ ,除了腺苷三磷酸(ATP)"卜，磷Wl^也;U/l肉 的重要能量^"備。m^和^^基乙酸既可以內(nèi)源')":l^生成，也可以通過^^物才聶取， 因此長期以來已知M^7合適的食品增4h^和飼料。胍基乙酸也已經(jīng)有利地被 用作育種動物和育肥動物的飼料，以用于提高育肥l"生能和改"l^)料利用率(wo 2005/120246 Al)。在肌肉強, lUkJL較長時間艇續(xù)工作的情況下，體內(nèi)天然存 在的M^儲4^ii^。因此，特別是在竟技運動員的情況下，有針對'f她 給予I/L^對于耐力和性能產(chǎn)生正面的影響。
在19敗就已經(jīng)開發(fā)出了用于制備 _和胍基乙酸的合成方法。Strecker 首次描述了由甘氨酸和M"合^U^基乙酸(Strecker， M. Jahresber. Fortschr. CheoL Verw.， (1861)， 530 )。類A她，^^iit錄7K^液中減酸與辦 進行^^J^而獲得了M^ (Strecker, Jahresber. iiber die Fortschritte der Chemie， (1868)， 686 )。
在EP 0 754 679 Bl中描述了一種通過使氨睛與M^酸鈉iLM^酸鉀進行
^來制備rt的方法。在該方法中，在水中或者在由水和有才;ii^劑組成的混
合物中，在20 150'C的溫度和7. 0~14. 0的pH值下進行所ii^應(yīng)，使用有機 酸或iUL^， to^鹽酸、乙賊曱^^調(diào)節(jié)pH值。
us 6， 326， 513描述了將M^酸iun^t^鈉與s-甲基樂;y^或者與s-甲基》;y^
石爐鹽在7K或者由7jc和醇組成的混合物中進行反應(yīng)。M溫度為15~140'C; pH 值為7. 0~13. 0。
DE 199 20 962 Al涉觀it^l性電滲析來調(diào)節(jié)含減酸的溶液的pH值。在此，將所制備的溶液調(diào)節(jié)至9 ~ 10的pH值，隨后可以使其與城反應(yīng)從而生
^M^y^—水楊。
jlt^卜，專利CN 1240207還描述了由氯乙酸和曱胺來制備減船驗。為 了制備 , ^^iLIUM內(nèi)溶^氨將所獲得的M啦酸^^調(diào)節(jié)至9~12 的pH值，^H吏其與M進行A^。
通過Strecker-合成法來制備M^t^鈉早已為人^斤知。因而，DE 25 03 582 A1描述了在18'C下使曱胺、曱醛和氫氰酸進行反應(yīng)，然后將所生成的M^Mlt (Sarkosinnitril)與氫氧4W內(nèi)^iliL^化鉀溶絲50 ~ 55。C下i^f亍急^:。
還已知通過乙醇胺或N-曱基乙醇胺這些相應(yīng)的^JJ^的催^^IL^來制 備甘氨酸和I/U^酸這些^J^的鈉鹽水溶液。才M^W"技術(shù)，在升高的溫度和
加壓條件下，在堿性水溶液中，借助于含銅的催化劑^Mi行^J^醇的脫氫。在 此，M應(yīng)器中排出在A^過程中生成的氫氣，以保持壓力恒定。對于該A^ 使用不同類型的催化劑，其中所有類型的催化劑的共同特征為含有銅作為活性
元素。因而，美國申請2002/0038051描述了阮內(nèi)銅的4^1]， WLi^k^有其 ^r屬，特別;l貴^r屬。才M^i種方法以〉98%的收率獲得了甘氨酸鈉。還報 道了M酸鈉的制備。
的用途，所述催化劑^4^^有^feir屬。
申請文件W0 98/50150 Al涉及借助于在惰性載體(例如活性炭)上的基于 銅的催化劑來尤其使乙醇胺脫氬。
迄今為止尚未知j^I才Mtl^技^^得的來自脫氬過程的M酸鈉或甘氨
酸鈉的A^^Mt制備M^胍基乙酸。
才N^te技術(shù)用于制備肌酸、m—7jc^和胍基乙酸的M酸鈉或M^ ^^il^ht^鈉或甘氨^^A才MtStrecker方法i^f亍制備的，或者是由 氯乙酸和曱胺或^^^行制備的，并皿常含有特征性的雜質(zhì)例如氯氰酸、甲醛、 氯乙酸、亞^J^乙酸、曱紐^J^i乙酸、絲曱胺。這些雜質(zhì)#^在 、 M^—水^和胍基乙酸的制備過程中引起問題，因為這些^^或二步產(chǎn)物 例如二氬三。秦可能作為雜質(zhì)留在最終產(chǎn)物之中，并JU^毒理學(xué)現(xiàn)泉絲是有危 險的。
因此，本發(fā)明的任務(wù)在于開發(fā)出一種新的方法，其不^J殳有所述的與賄技^目應(yīng)的鐵存、，而且使得能夠以最高的收率和^1制備 、 M^—水， 或胍基乙酸。
才娘本發(fā)明，該任M過如下方式而完成輛fii^t中借助于催化劑 使N-曱基乙醇胺脫HA而形^LlL酸鈉，或者a》Mfii^液中借助于催化劑 使乙醇胺脫氫從而形成甘氨酸鈉；然后，b)通過酸或者通過恥歐性電滲析 (bipolare Elektrodialyse)妙jlb^a!)中獲得的^>#^鈉溶絲者從&2)中 獲得的甘氨酸鈉溶液調(diào)節(jié)至7. 0 ~ 13. 0的pH值，并且粉口jtb^得的減酸或甘 氛酸與脈基化試劑(Guanylierungsmittel)進行^Jl。
令人驚奇g明，^^通過甲基乙醇胺或乙醇胺的催^m氬而制備的^A 酸鈉或甘氨酸鈉，可以聽賄技術(shù)的上述問題。完4^了氬氰酸、甲醛、 氯乙酸和絲曱胺的產(chǎn)生。令人驚奇iik^明，當(dāng)^^)催化制備的減酸鈉時， 在制備肌酸時不再xc^到二iU漆的產(chǎn)生。jH^卜，還明顯減少了亞^J^乙酸 或曱M^J^乙tof最終產(chǎn)物的污染。因此，這些優(yōu)點以其總體而言K法 預(yù)期的。
特別地，本發(fā)明涉及一種用于制備肌酸、肌澉一水^^或胍基乙酸的方法，
其中首先各械^^液中使n-甲基乙醇胺或乙醇^nm氬，并#彬口》成
得的m^ml或甘m&溶液在酸性條件下與脒基化試劑例如0-^4異m氨 腈進行M。采用這種方式，可以以高收率和非常好的純度獲得產(chǎn)物，其中與 *技^目反，絕對不含痕量的氫氰酸、曱醛、氯乙酸或氨。還可以避免形成
在毒理學(xué)上有危險的二IU溱。
i^技術(shù)中已知的^#1^化劑適合用于#^方法步驟a)的乙醇#甲基乙 醇胺的催^JL氬。這些催化劑也可以摻雜有^^r屬，例4喊、M鉑。
鎳、4喊4辦化劑也是特別合適的，其中還可以各以^^l的形式^^所釆用 的催化劑。該反應(yīng)在120 220'C的溫度下進行，其中適宜的壓力為0.01~30 bar, >f^^0.1~20 bar,特別^i^1. 0~10 bar。扭匕，有利地，在7膝 液中進行A^,其中為了經(jīng)^^L,通常如》b^擇曱基乙醇胺或乙醇胺的狄， 即從而使得擬娘步驟a,)或a2)的A^之后，存在20~60%的產(chǎn)物溶液。就 為30~45%的溶液被認(rèn)為是特別^4的。如^i丈有另夕H兌明，本文中的所有百 分比均為重量百分比。
有利的是，在下一個M步驟b)之前分離出催化劑，因為^在所述來,范圍內(nèi)與脒基化試劑進行的A^會導(dǎo)l^斤形成的產(chǎn)物的^i定。
硝酸、磷酸、乙酸、鹽酸、硫酸和/或二氧4^1均適合用于f^將所獲得的 M^酸鈉或甘^i^鈉溶液的pH值調(diào)節(jié)至7-13。 M也，還可以利用雙才 l性電 滲析來調(diào)節(jié)pH值。同樣地，可以將在此產(chǎn)生的M回到第一個方法步驟中，這 同才f^;14^發(fā)明所考慮的方面。
有利地，4捐0"^^異# s-^i^yMl其鹽^Mt從步驟aj中獲得的肌 氨^^絲者從步驟a2)中獲得的甘氨^^^i行脒基化。jtb^卜，也可以4M氨 腈作為#>1>化試劑。才M^^發(fā)明，所 |^^^^ 10-120'C， ^i^20 80'C 的溫度范圍內(nèi)，以#0.1~10 bar， 1. 0 ~ 5. 0 bar的壓力下進行。在
本發(fā)明的范圍內(nèi)M的是，選擇M^酸鈉或M酸或^1"氨酸鈉或甘氨酸與脒 1^f匕試劑的比例為1: 0.1 ~2. 0。
&，該比例為1:1 ~ 1.1。
也可在不分離所形成的中間產(chǎn)物的情況下施行所述的方法；所述方法nkit 合于連續(xù)的it禾l^制。
以朋戚或胍基乙酸形式的所形成的產(chǎn)物作為懸浮液而出現(xiàn)，并且可以^^) ^f可常用的方式和方法將其^f目中分離出來。 ， ^iti^M水性介質(zhì)洗 滌所獲得的晶體，肝燥。城于干^fi^，獲得M^iJJi^—水^;。然而， 胍基乙自'j不形^t、定的一^^^。
總而言之，表明了，利用才Mt本發(fā)明的方法，不僅才條計劃任務(wù)以高收率 和非常好的純度獲得了所希望的反應(yīng)產(chǎn)物，而且特別是空間/時間收率極其好， 這使得該方法非常經(jīng)濟，并同時具有簡化的過禾l^制。
下面的實施例#^明本發(fā)明的范圍。
實施例
實施例l:制備M^酸鈉溶液
在帶有攪拌器、壓力調(diào)節(jié)閥和夾套加熱裝置的600 ml高壓釜中，提供以在 水中的懸浮液形式的10g(以干物質(zhì)計)基于Cu/Ni的阮內(nèi)催化劑(Degussa AG，BOO 111 )，并加入75 g的N-甲基乙醇胺以及204 g的20重量％氫氧《^#|溶液。 關(guān)閉高壓蚤，并利用夾套加熱裝置將內(nèi)，加熱到160'C的溫度。在此氫氣的壓 力^^f升高，其通過受控地開啟'tt^調(diào)節(jié)閥而保持在10bar (鍵對值)。在4 小時^，氣^#^4^束，將M^H卩到90'C。在餅^Mh^,催 化劑在一小時內(nèi)^j定下來，絲it^f從高壓釜中取出-^分浮在上面的奮凊 的M酸鈉溶液。催化劑留在反應(yīng)器中，并且可以在進一步的批次中再次使用。
對于#^個進一步的循環(huán)時，將所述量的N-曱基乙醇錄氫氧^4內(nèi)ii^^摻 入留在反應(yīng)器內(nèi)的催化劑懸浮液之中，Mii^熱iM^會反應(yīng)。
除了趙會批次"卜，每個循環(huán)獲得270 g ^t為40. 0重量％的無色M酸 鈉溶液(相當(dāng)于理她的97. 2 %的收率)。
實施例2:制備甘^m鈉溶液
類似于實施例1，在高壓蒼內(nèi)中，提供懸浮在水中的10 g (以干物質(zhì)計) 位于活性炭上的#^有Pd的銅催化劑(Degussa AG， CE 1015 0Y/W)，并加入 61 g乙醇胺以及272 g氬氧^4內(nèi)溶液(15重量％ )。關(guān)閉高壓釜，并將內(nèi)^ 加熱到160。C。將壓力保持在12bar (^5 t值)，貞過壓力調(diào)節(jié)閥連續(xù)船卜出 所產(chǎn)生的氫氣。在反應(yīng)結(jié)束(可通過氣^M^L減弱來辨別)之后，冷卻到90'C, 并從產(chǎn)物溶液中過濾出催化劑。獲得315g濾液，其含有29.8重量％的甘氨酸 鈉(相當(dāng)于理絲的96. 7 %的收率)。
將過濾出的催化劑懸浮在IO g水中，并將其返回到隨后的批次中。
實施例3:制^I/L^"^K^^
取4625 g (16. 7 mol) ##實施例1制備的40重量。/。的M^酸鈉溶液。在 用冷7^^行夕^^#^^行劇烈 的情況下，用濃鹽酸調(diào)節(jié)至9. 6的pH值(在 20。C下)。然后，加熱到75'C,在75 80。C的內(nèi)部溫度下，在強烈，下，在 90分鐘內(nèi)均勻地加入1403 g (16.7 mol ) 50重量％的氨腈水溶液 (Degussa-Cyanamid L 500 )。 ^i^添加結(jié)束^，在75'C的內(nèi)部溫度下將反 應(yīng)"^4勿^W2小時。在^Hp到5°C^，吸出結(jié)晶的、可良好iife^i^慮的^1產(chǎn)物，各用1250 ml水洗滌三次以除去氯化物，并在溫度為40。C且壓力為20mbar 的真空干^^內(nèi)進frf燥。產(chǎn)量為1897 gl/l^—水^ (相當(dāng)于理錄的76. 2 %的收率)。
權(quán)利要求
1. 用于制備肌酸、肌酸一水合物或胍基乙酸的方法，其特征在于，a1)在堿性溶液中借助于催化劑使N-甲基乙醇胺脫氫從而形成肌氨酸鈉或者a2)在堿性溶液中借助于催化劑使乙醇胺脫氫從而形成甘氨酸鈉，然后b)通過酸或者通過雙極性電滲析將如此從a1)中獲得的肌氨酸鈉溶液或者從a2)中獲得的甘氨酸鈉溶液調(diào)節(jié)至7.0～13.0的pH值，并且將如此獲得的肌氨酸或甘氨酸與脒基化試劑進行反應(yīng)。
2. 權(quán)利要求l的方法，^##于，所述催4mi^0. 01~30bar， M 地0.1 20bar,特別^^1.0~10 bar的壓力，以及120 ~ 220。C的溫度下 進行。
3. 外5U'J要求1或2中^^項的方法，_|^#棘于，在銅、鎳、4醎鉑這一 系列中的至少一種催化劑存在下^f亍方法步驟a),所述催化劑^i^以旨 栽的形式，特別^J4以經(jīng)摻雜的形式存在。
4. 權(quán)利要求1 ~ 3中^f—項的方法，^##于，M法步驟a!)中獲得的 M^酸鈉溶M者從步驟a2)中獲得的甘#^鈉溶液的 ^ 20 ~ 60重量％ ， ^^>30~45重量％。
5. 權(quán)矛虔求1~4中任一項的方法，其特征在于，在方法步驟b)之前MA 應(yīng)體系中去ftHf化劑成分。
6. 權(quán)利要求1~5中4—項的方法，^ft棘于，在方法步驟b)中^^l硝 酸、磷酸、乙酸、鹽酸、硪酸和/或二氧^^作為酸。
7. 4WJ要求卜5中《P項的方法，^#棘于，將在XSU1性電滲析中獲 得的m回到方法步驟a)中以用于調(diào)節(jié)pH值。
8. ^^'j要求1~7中^r""項的方法，^#絲于，所 >基^^ 0.1~10 bar， 0~5.0 bar的壓力，以及10 120。C， >^4^ 20 80。C的溫度 下進行。
9. 權(quán)利要求1~8中任一項的方法，其特征在于，使用0"^^異#/或其 鹽之一、S-;^i^W^/或其鹽之一或者^^作為脒基化試劑。
10. ^WJ要求1 ~ 9中^-"項的方法，>|^#棘于，減酸鈉ilM^酸或者 甘氨酸鈉或甘氨酸與脒基化試劑的摩爾比例為1: 0.1 ~ 2. 0， 1. 0 ~ 1.1。
11. 斥^N要求i~io中4P項的方法，絲;te于，在不分離中間產(chǎn)物的 情況下^M于M步驟。
12. 權(quán)利要求1~11中^-項的方法，^#棘于，該方法連續(xù)itk^^f亍。
13. 權(quán)利要求1-12中^f—項的方法，^#絲于，^^i^用水性介 質(zhì)洗滌所獲得的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明提出了一種用于制備肌酸、肌酸一水合物或胍基乙酸的方法，其中首先各在堿性溶液中使N-甲基乙醇胺或乙醇胺催化脫氫，并最后將如此獲得的肌氨酸鹽或甘氨酸鹽溶液在酸性條件下與脒基化試劑例如O-烷基異脲或氨腈進行反應(yīng)。采用這種方式，可以以高收率和非常好的純度獲得產(chǎn)物，其中與現(xiàn)有技術(shù)相反，絕對不含痕量的氫氰酸、甲醛、氯乙酸或氨。還可以避免形成在毒理學(xué)上有危險的二氫三嗪。
文檔編號C07C227/02GK101415672SQ200780011743
公開日2009年4月22日 申請日期2007年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日
發(fā)明者F·塔爾哈默, T·加斯特納 申請人:澳澤化學(xué)特羅斯特貝格有限公司