專利名稱：一種選擇性脫溴合成26－溴代－16,22－二氧代－膽甾醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類26-溴代-16，22-二氧代-膽甾醇化合物的合成方法，即從5，6，26-三溴代-16，22-二氧代-膽甾醇出發(fā)，選擇性地脫除5，6-溴，順利地制備了26-溴代-16，22-二氧代-膽甾醇，為其合成提供了一條新的路線。
背景技術(shù)：
26-溴代-16，22-二氧代-膽甾醇(化合物1)是鈴蘭皂甙元(Kryptogenin)的衍生物，它們是一類重要的化合物，可以用來(lái)合成偏諾皂甙元(Pennogenin，參見CN02150907.7；Chinese Science in China Ser.B Chemistry，2004，47，142)、虎眼萬(wàn)年青皂甙(OSW-1，參見CN 200610029252.2)以及澳洲茄胺(Solasodine，參見CN200710039217.3)等天然產(chǎn)物。
田偉生等人在合成偏諾皂甙元的過(guò)程中，實(shí)現(xiàn)了化合物1的合成，但是效率較低(參見CN 02150907.7)
后來(lái)，田偉生小組又發(fā)展了一種高效的合成26-溴代-16，22-二氧代-膽甾醇化合物的方法(參見CN 200610029252.2) 本發(fā)明從5，6，26-三溴代-16，22-二氧代-膽甾醇(化合物2)出發(fā)，通過(guò)控制反應(yīng)條件，選擇性地脫除5，6-溴，順利地制備了化合物1，為化合物1的合成提供了一條新的路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種合成26-溴代-16，22-二氧代-膽甾醇的新方法。
本發(fā)明所述的26-溴代-16，22-二氧代-膽甾醇化合物的合成方法如下5，6，26-三溴代-16，22-二氧代-膽甾醇2溶解在極性溶劑中，加入鋅粉和NH4Cl，在-20℃～回流溫度下反應(yīng)0.1～24h，得到26-溴代-16，22-二氧代-膽甾醇化合物1，化合物2與鋅粉及NH4Cl的摩爾比是1∶1～20∶0～20；所述的極性溶劑是醇類溶劑、CH2Cl2、CHCl3、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃(THF)、乙醚、1，4-二噁烷(dioxane)、乙腈、丙酮、二甲亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、HOAc或者它們的混合溶劑，所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇或者叔丁醇；上述反應(yīng)中，所述的化合物1和2的結(jié)構(gòu)如下所示 其中，R為H、MOM、Bn、PMB、THP、Tr、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS。
其中，MOM是甲氧亞甲基，Bn是芐基，PMB是對(duì)甲氧基芐基，THP是四氫吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙?；?，Bz是苯甲?；?，Piv是特戊?；琓MS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
具體實(shí)施方法通過(guò)以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明的化合物2a～2d參照文獻(xiàn)的方法合成(參見CN 200610029252.2)。
實(shí)施例1 化合物1a的合成 將200mg化合物2a溶于5ml乙醇中，加入75mg(4.0eq)鋅粉和38mg NH4Cl(2.5eq)，加熱回流2小時(shí)，過(guò)濾除去固體，將乙醇旋干，所得殘留物用乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮得反應(yīng)粗產(chǎn)物，快速柱層析得化合物1a 108mg(產(chǎn)率70.1％)。
化合物1aC29H43BrO4；FW 534；m.p.150-151℃，[α]D24-193.5°(c 1.01，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.38(1H，d，J＝4.4Hz，6-H)，4.62(1H，m，3-H)，3.45(2H，d，J＝5.2Hz，26-H)，2.17(3H，s，OAc)，1.04(6H，s，18，19-CH3)；MS(ESI)535(M++1，100％)，537(M++1+2，95.2％)；IR v2960，1728，1456，1375，1247，1021cm-1；元素分析理論值C 65.04％，H 8.09％，測(cè)量值C 65.46％，H 8.42％。
實(shí)施例2 化合物1a的合成(HOAc作溶劑)200mg化合物2a溶于5ml HOAc，加入150mg(8.0eq)鋅粉，加熱至65℃反應(yīng)8小時(shí)，加水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，快速柱層析得化合物1a 115mg(產(chǎn)率74.5％)。
化合物1a數(shù)據(jù)同前。
實(shí)施例3 化合物1b的合成 將200mg化合物2b溶于5ml乙醇/THF(V/V＝1/1)中，加入146mg(10.0eq)鋅粉和119mgNH4Cl(10.0eq)，加熱回流至原料消失，過(guò)濾除去固體，將溶劑旋干，所得殘留物用乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，快速柱層析得化合物1b 99mg(產(chǎn)率60.2％)。
化合物1bC43H59BrO3Si；FW 730；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69-7.65 and 7.40-7.36(10H，m，Ar)，5.35(1H，d，J＝4.8Hz，6-H)，3.45(1H，m，3-H)，311(2H，m，26-H)，1.05(15H，s，t-Bu and18.19-CH3)，MS(ESI)731，733.
實(shí)施例4 化合物1c的合成 將100mg化合物2c溶于5ml甲醇/CH2Cl2(V/V＝1/1)中，加入94mg(10.0eq)鋅粉和38mg NH4Cl(5.0eq)，加熱回流至原料消失，過(guò)濾除去固體，將溶劑旋干，所得殘留物用乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，快速柱層析得化合物1c 41mg(產(chǎn)率53.1％)。
化合物1cC29H45BrO4；FW 536；MS(ESI)536(M+，98％)，538(M++2，100％).
實(shí)施例5 化合物1d的合成 將100mg化合物2d溶于5ml乙醇中，加入52mg(6.0eq)鋅粉和105mg NH4Cl(15.0eq)，加熱回流至原料消失，過(guò)濾除去固體，將溶劑旋干，所得殘留物用乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，快速柱層析得化合物1d 52mg(產(chǎn)率65.7％)。
化合物1dC34H45BrO4；FW 596；MS(ESI)596(M+，100％)，598(M++2，96％).
權(quán)利要求
1.一類26-溴代-16，22-二氧代-膽甾醇化合物的合成方法，其特征是所述的合成方法如下
5，6，26-三溴代-16，22-二氧代-膽甾醇2溶解在極性溶劑中，加入鋅粉和NH4Cl，在-20℃～回流溫度下反應(yīng)0.1～24h，得到26-溴代-16，22-二氧代-膽甾醇化合物1，化合物2與鋅粉及NH4Cl的摩爾比是1∶1～20∶0～20；所述的化合物1與化合物2的結(jié)構(gòu)如下所示 其中，R為H、MOM、Bn、PMB、THP、Tr、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；MOM是甲氧亞甲基，Bn是芐基，PMB是對(duì)甲氧基芐基，THP是四氫吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙?；珺z是苯甲?；?，Piv是特戊?；?，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
2.一種如權(quán)利要求1所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的極性溶劑是醇類溶劑、CH2Cl2、CHCl3、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、丙酮、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、HOAc或者它們的混合溶劑。
3.一種如權(quán)利要求2所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇或者叔丁醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成26－溴代－16，22－二氧代－膽甾醇1的新方法，即從5，6，26－三溴代－16，22－二氧代－膽甾醇2出發(fā)，選擇性地脫除5，6－溴，順利地制備了化合物1。該反應(yīng)過(guò)程如上式，本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單，具有很強(qiáng)的實(shí)用性。
文檔編號(hào)C07J9/00GK101037464SQ20071003972
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2007年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日
發(fā)明者田偉生, 王靜, 林靜容, 許啟海 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所