專利名稱：鹽酸小檗堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥原料藥的制備方法，具體涉及一種廣譜抗菌素鹽酸小檗堿的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸小檗堿為一種臨床上廣泛使用的抗菌藥物，又名鹽酸黃連素。鹽酸小檗堿的抗菌謙 廣，對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性及陰性菌均具抑制作用，其中對(duì)痢疾桿菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球 菌、鏈球菌、傷寒桿菌、白喉?xiàng)U菌、霍亂孤菌、腦膜炎奈瑟菌、志賀菌屬等具有較強(qiáng)抑制作 用，對(duì)阿米巴原蟲也有一定作用。臨床上主要用于細(xì)菌性痢疾桿菌以及其他腸道感染。小檗 堿可從黃連等植物中提取得到，但因受植物資源的限制，化學(xué)全合成小檗堿的研究工作具有 很髙的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。雖然目前化學(xué)法全合成鹽酸小檗堿的工藝已經(jīng)進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)，但工藝路 線較長(zhǎng)、生產(chǎn)成本較高。為了進(jìn)一步降低鹽酸小檗堿的生產(chǎn)成本，我們一直在研究開發(fā)鹽酸 小檗堿新的合成工藝。1912年，Pictet和Gams就已經(jīng)報(bào)道了小檗堿的全合成路線，該路線以胡椒乙胺和3,4-二曱氧基苯乙酸為原料，經(jīng)過制備酰氯、縮合、脫水環(huán)合、還原、環(huán)合和氧化得到小檗堿(Ser-， 1912,44，2480~2485.)。合成路線如下<formula>formula see original document page 4</formula>該路線在成環(huán)過程中需要的步驟較長(zhǎng)，且在第二個(gè)成環(huán)反應(yīng)中，選擇性較差。所以該路 線總收率較低，成扣歐高。1980年，國(guó)家醫(yī)藥管理總局出版的《全國(guó)原料藥工藝匯編》報(bào)道了較成熟的小檗堿合成 工藝。工藝路線如下<formula>formula see original document page 4</formula>該工藝以胡椒環(huán)為原料，Pictet和Gams的路線簡(jiǎn)潔高效.東北制藥總廠也報(bào)道了相用的路線(ZL 01106089.1 )，但該工藝在成環(huán)過程中，使用了銅催化劑，導(dǎo)致反應(yīng)后需^fc脫 銅處理，操作不便，且成本較高。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供制備鹽酸小檗堿的一個(gè)新的工藝路線，旨在克服以上合成工藝中 的缺點(diǎn)，降低成本、使之操作簡(jiǎn)便、更適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明是以市場(chǎng)上易得的2,3-二曱氧基苯曱醇和胡椒乙胺為原料，共經(jīng)過六步反應(yīng)來制 備鹽酸小檗堿。詳細(xì)制備方法如下(1) 1-(烷氧甲基)-2,3-二甲氧基笨(H)的制備2,3-二甲氧基苯曱醇(I)溶于權(quán)利要 求2所述的溶劑中，加入堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡咬等)和烷基化試劑，在 30 100。C下，反應(yīng)直至原料點(diǎn)消失。水洗、酸-絲，分出有沖M目，蒸干溶劑，得1-(烷氧甲 基)-2,3-二曱氧基苯。2，3-二甲氣基苯曱醇、堿、烷基化試劑的摩爾比為1: 1.0~2.0: 1.0~2.0。(2 )2-(烷氧甲基)-3,4-二曱|^氟化爺(III)的制備1-(烷氧甲基)-2,3-二曱lL^笨(H) 溶于權(quán)利要求3所迷的溶劑中，在0 50。C下，滴加三聚甲醛或多聚甲搭的鹽酸溶液。滴加 完畢后，保持溶液在0-50。C,繼續(xù)攪拌反應(yīng)直至原料點(diǎn)消失。水洗、堿洗后，分出有W目， 蒸千溶劑，得2-(烷氧甲基)-3，4-二曱氧基氯化芐。1-(烷氧曱基)-2,3-二曱氧基苯、曱醛、鹽 酸的摩爾比為1: 1.0-1.8: 1.8~2.8。(3) 2-(烷氣甲基)-3,4-二曱氧基苯乙腈(IV)的制備2-(烷氧曱基)-3,4-二曱氧基氯 化節(jié)(IH)溶于鹵代烴或(取代)笨溶劑中，加入水和氰化鈉或氛化鉀，以及相轉(zhuǎn)移催化劑(如四丁基淡化銨等)，在30 100。C下，攪拌反應(yīng)，直至原料點(diǎn)消失。分出7jc相，有才M目用 7K、稀鹽酸溶液洗滌，蒸干后得到的2-(烷氧曱基)-3，4_二甲氣基笨乙腈。2-(烷氧曱基)-3，4-二甲氧基氯化芐、氰化鈉或氛化鉀、相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1: 1.0~2.0: 0.05~0.2。(4) 2-(烷氧甲基)-3,4-二甲氧基苯乙酸酯(V)的制備2-(烷氧甲基)-3,4-二甲緣笨 乙腈(IV)溶于甲醇或乙醇中，加入無(wú)機(jī)酸催化劑，回流條件下，反應(yīng)直至原料點(diǎn)消失。蒸 干溶劑，殘余物用二氯甲烷溶解，水洗、堿洗后，分出有^W目，蒸千溶劑，得2-(烷氧曱基)-3，4-二甲錄苯乙酸酯。2-(烷氧甲基)-3,4-二甲氧基苯乙腈、無(wú)機(jī)酸催化劑、甲醇或乙醇的摩爾 比為1: 0.05~0.2: 10~20。(5) W-胡椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二曱絲苯曱酰胺(VI)的制備2-(坑氣曱基)-3,4-二甲氧基苯乙酸酯(V)和胡椒乙胺直接混合，在100~200°C下攪拌反應(yīng)，直至2-(烷氧甲 基)-3,4-二曱氧基苯乙酸酯消失，減壓抽千產(chǎn)品，用甲醇或乙醇重結(jié)晶，得AM月椒乙基-2-(烷 氧甲基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺。2-(烷氧曱基)-3，4-二曱氧基笨乙酸酯和胡椒乙胺的摩爾比 為1.0: 1.0~1.2。(6)鹽酸小檗堿(VII)的制備AM月椒乙基-2-(烷氧甲基)-3,4-二甲l^苯甲醋(VI) 溶于權(quán)利要求7所述的溶劑中，加入五氯化磷，在30"80。C下，攪拌反應(yīng)幾天，直至原料點(diǎn) 消失。溶液用堿中和后，用氯仿萃取，干燥，蒸干得到小檗堿粗品。粗品溶于少量的醋酸中， 加入適量的苯和鹽酸，加熱到30~70°C,攪拌30分鐘，冷卻后析出鹽酸小檗堿產(chǎn)品。AM月 椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二曱氧基苯甲酰胺和五氯化磷的的摩爾比為1.0: 2.0~5.0。
具體實(shí)施方式
以下典型反應(yīng)用來舉例說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的簡(jiǎn)單替換或 改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。 實(shí)施例1: 1-《甲氧甲基)-2，3-二甲猛苯(H)的制備168克的2，3-二甲氡基苯曱醇(I)溶于350 mL 二氯曱烷中，加入30%的氫氧化鈉水溶 液150mL，在80。C下，滴加硫酸二曱酯138克。滴加完畢后，繼續(xù)在80°C下攪拌反應(yīng)， 直至原料點(diǎn)消失。分去7jc相，有才A4目分別用150 mL的水和150mL的10%鹽酸洗滌，干燥后， 蒸干溶劑，得油狀物1-(甲氧曱基)-2,3-二曱氧基苯178克，收率98%。該油狀物產(chǎn)品直接 用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例2: 2-(甲氣甲基)-3，4-二甲IUi氯化千(III)的制備182克的1-(甲氣曱基)-2,3-二甲氧基苯(II)溶400mL的曱苯中，在30。C下，滴加溶 解有33克多聚甲醛的鹽酸溶液200mL。滴加完畢后，保持溶液在30。C,繼續(xù)攪拌反應(yīng)直至 原料點(diǎn)消失。分去水相，有機(jī)相分別用150 mL的水和150 mL的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌， 千燥后，蒸干溶劑，得油狀物2-(曱氧曱基)-3,4-二曱llJ^氯化芐210克，收率91%。該油 狀物產(chǎn)品直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例3: 2-(甲氣甲基)-3，4-二甲氧基苯乙腈(IV)的制備230克的2-(甲氧甲基)-3，4-二曱錄氯化千(IH)溶于500mL的甲苯中，加入200mL 水和75克的氰化鈉，以及32克的四丁基溴化銨。在100。C下，攪拌反應(yīng)，直至原料點(diǎn)消失。 分去水相，有機(jī)相分別用150mL的水和150mL的飽和碳酸氬鈉溶液洗滌，千燥，蒸干后得 到的粗品用乙醇重結(jié)晶，得2-(甲氧甲基)-3,4-二曱氧基苯乙腈210克，熔點(diǎn)52~54°0，收 率95%。實(shí)施例4: 2-(甲氣甲基)-3，4-二甲IUi苯乙酸甲醋(V)的制備221克的2-(甲氧甲基)-3，4-二甲氧基苯乙腈(IV)溶于甲醇500 mL中，加入10克的泉琉酸，加熱回流，反應(yīng)直至原料點(diǎn)消失。蒸干溶劑，殘余物用350 mL二氯甲烷后，分別 用150 mL的水和150mL的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，千燥，蒸干后得到的粗品用乙醇重結(jié)晶， 得2-(曱氧曱基)-3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯244克，熔點(diǎn)65~67 °C,收率96%。實(shí)施例5: AM月椒乙基-2-(甲氧甲基)-3，4-二甲H^苯甲酰胺(VI)的制備254克的2-(曱氧曱基)-3,4-二曱氧基苯乙酸甲酯(V)和165克的胡椒乙胺直接混合， 在170°0下攪拌反應(yīng)，直至2-(甲氧甲基)-3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯消失，減壓下抽干，剩余 物用甲醇重結(jié)晶，得A/-胡椒乙基-2-(甲氧甲基)-3,4-二甲氡基苯甲酰胺360克，熔點(diǎn)112~113 °C,收率93%。實(shí)施例6:鹽酸小檗堿(VH)的制備387克的AM月椒乙基-2-(曱氧曱基)-3，4-二甲氧基苯甲iUfe (VI)溶于500 mL二氯甲 烷中，加入430克的五氯化磷，在40。C下，攪拌反應(yīng)，約3天后原料點(diǎn)消失。溶液用10% 的氫氧化鈉溶液中和至pH-8，分出有才;i4目，水相再用氯仿萃取(100x3),合并有;IM目，干 燥后，蒸干溶劑得到小檗堿粗品。粗品溶于少量的醋酸中，加入150mL甲苯和50mL濃鹽 酸，加熱到50。C，攪拌30分鐘，冷卻后析出鹽酸小檗堿產(chǎn)品331克，收率89%。
權(quán)利要求
1. 本發(fā)明涉及一種廣譜抗菌素鹽酸小檗堿的制備方法。該方法是以2，3-二甲氧基苯甲醇和胡椒乙胺為原料，經(jīng)過烷基化、氯甲基化、氰化、醇解、縮合和環(huán)合六步反應(yīng)來制備鹽酸小檗堿。該合成工藝原料易得、收率高、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體步驟如下(1)2，3-二甲氧基苯甲醇經(jīng)烷基化反應(yīng)得到1-(烷氧甲基)-2，3-二甲氧基苯；(2)1-(烷氧甲基)-2，3-二甲氧基苯經(jīng)氯甲基化反應(yīng)得到2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基氯化芐；(3)2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基氯化芐經(jīng)氰化反應(yīng)得到2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯乙腈；(4)2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯乙腈經(jīng)醇解得到2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯乙酸酯；(5)2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯乙酸酯與胡椒乙胺縮合得到N-胡椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；(6)N-胡椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到鹽酸小檗堿。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟(1)中，2,3-二曱氧基苯曱醇，在堿的存在下，經(jīng)烷基化得到1-(烷氧甲基)-2,3-二甲liJ^苯。烷基化 試劑包括卣代烷、重氮甲烷、重氮乙烷、硫酸二曱酯等。烷基化的催化劑包括各種無(wú)^U^ 或有機(jī)堿。反應(yīng)所用的溶劑包括二氯甲烷等面代烴、苯及取代苯等。1-(坑氧甲基)-2,3-二甲氧基苯中的烷基選自曱基或乙基.
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟(2)中，1-(烷 氧甲基)-2,3-二曱氧基苯經(jīng)氯甲基化得到2-(烷氧甲基)-3，4-二甲錄氯化千。氯曱基化試 劑包括三聚甲醛、多聚甲眵、曱眵溶液和氯化氫氣體、濃鹽酸、三氯化磷等，氯曱基化的 溶劑包括二氯曱烷等面代烴、苯及取代苯等。2-(烷氧曱基)-3，4-二甲lL^氯化節(jié)中的烷基 選自甲基或乙基，
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟(3)中，2-(烷 氧曱基)-3，4-二曱氧基氯化芐，在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，經(jīng)氰化反應(yīng)得到2-(坑氧甲 基)-3，4-二曱氧基苯乙腈。有樹目溶劑包括面代烴、苯及取代苯等，氰化試劑包括氰化鈉、 氰化鐘，相轉(zhuǎn)移催化劑包括季銨鹽、季膦鹽等。2-(烷氧甲基)-3,4-二曱氣基苯乙腈中的烷 基選自甲基或乙基。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟(4)中，2-(烷 氧曱基)-3,4-二甲氧基苯乙腈經(jīng)醇解(曱醇或乙醇)反應(yīng)得到2-(烷氧甲基)-3，4-二曱H^ 苯乙酸酯。2-(烷氧甲基)-3,4-二甲tt笨乙酸酯中的Rb R2取代基選自曱基或乙基。
6、 根椐權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟(5)中，2-(烷 氧曱基)-3,4-二甲氧基苯乙酸酯與胡椒乙胺直接縮合得到W-胡椒乙基-2-(烷氣曱 基)-3,4-二甲錄苯甲酖胺。~-胡椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二甲猛苯甲酖胺中的烷基 選自甲基或乙基.7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸小檗堿的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟(6)中，W-胡椒 乙基-2-(烷氧曱基)-3，4-二甲氧基苯甲跣胺，在有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)磷氯化物的作用下， 直接一步環(huán)合得到鹽酸小檗堿。有機(jī)溶劑包括二氯曱烷等卣代炫、苯及取代苯、乙腈等， 無(wú)機(jī)磷氯化物包括三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種廣譜抗菌素鹽酸小檗堿的制備方法。該方法是以2，3-二甲氧基苯甲醇和胡椒乙胺為原料，經(jīng)過烷基化、氯甲基化、氰化、醇解、縮合和環(huán)合六步反應(yīng)來制備鹽酸小檗堿。該合成工藝原料易得、收率高、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D455/00GK101245064SQ20071002033
公開日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2007年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日
發(fā)明者夏正君, 陳再新, 鋒 陶, 馬紹明 申請(qǐng)人:常州亞邦制藥有限公司;常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司