專利名稱：δ-9-四氫大麻酚的生成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(-)-反式+9-四氫大麻酚、其中間體化合物 及其衍生的化合物的方法。
背景技術(shù)：
自從Razdan的有關(guān)大麻素類(cannabinoids)合成的突破性 的綜述登栽以來這些年，研究活動迅速持續(xù)下去(Razdan，在ApSimon 編輯，天iiV^浙全^成(777e 7bto/ 5y"A^^ Wafwra/尸ra(iwc^),第4 巻，第185-262頁，紐約，紐約Wiley和Sons (1981); Huffman等， Cw/re",M^/. C7 ew., 3:101-116(1996))。這一領(lǐng)域引起的令人感興趣的 原因，部分是由于(大麻的)結(jié)構(gòu)成為合成有機(jī)化學(xué)家的挑戰(zhàn)，并且也 由于許多這些物質(zhì)所表達(dá)的多樣性的和有用的藥理學(xué)活性。天然來源 的以5-9-四氫大麻酚(S-9-THC)為代表的三環(huán)大麻素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，非常 簡單僅存在兩個立體基因碳原子、兩個碳環(huán)和二氫苯并吡喃環(huán)。在 大多數(shù)情況下官能團(tuán)局限于酚Cl羥基及一個或兩個帶氧的官能團(tuán)。 任何人懷疑這類化合物是否具有足夠的復(fù)雜性以至于繼續(xù)使有機(jī)化 學(xué)家感興趣是合理的。合成的難度掩飾了結(jié)構(gòu)簡單性，并且至少部分 是由于原因(a)該物質(zhì)通常是非-結(jié)晶的，并且不借助HPLC經(jīng)常是 相當(dāng)難以或者是不可能分離或者純化的；(b)分子的芳族部分對氧化非 常敏感，特別是在堿或者過渡金屬存在下(參見Hodjat-Kashani等， //"eracyc/eA 24:1973-1976 (1986));和(c)相對于5-8-不飽和度，S-9-不飽和度在熱力學(xué)上是不利的。還沒有 一個通用方法使5-9-不飽和度在 動力學(xué)上有利。對這些物質(zhì)的藥理學(xué)興趣可追溯到幾千年前(Abel，大麻 最4刀的一萬二千年(A/an)'wfl"a.' 7Tje Fz>W 7Ve/ve 77zowra"(i yeGfry)， 第 11-12頁，紐約和倫敦Plenum出版社(l980))。希羅多德(Herodotus') 記錄的斯基泰人(Scythians')的大麻(C朋"aZ^ s加va)作為麻醉劑的用 途，令人清楚的是自古代以來產(chǎn)生(這些物質(zhì))的^t物在精神方面的性 質(zhì)公認(rèn)的(Herodotus,歷史(77 e//,'WonM)， Book IV,第295頁，Penguin Books有限公司，Middlesex (1972))。除了作為麻醉藥、解痙藥和催眠 藥使用之外，大麻素類已被用于戰(zhàn)勝癌癥化療所誘發(fā)的嘔吐和惡心， 并且還用于治療青光眼。最近，由于它們的濫用可能性，大麻素類已 變得有些聲名狼藉。有意義部分的綜合的努力已直接涉及制備 5-9-THC的某些氧化人尿代謝物，作為分析標(biāo)準(zhǔn)品用于檢測大麻使用 的鑒i正科學(xué)(forensic science)中。幾項(xiàng)發(fā)展對本領(lǐng)域中目前興趣的復(fù)蘇有貢獻(xiàn)。大鼠腦內(nèi)第 一種大麻素受體(CBl)的鑒定是主要的進(jìn)展(Devane等，A/o/. 尸/wmaco/., 34:605-613 (1988))。脾細(xì)胞內(nèi)第二種，外周受體亞型(CB2) 的鑒定(Munro等，Atowre, 365:61-65 (1993))以及作為CB1內(nèi)源性配體 的花生四烯酸乙醇胺(anandamide)的發(fā)現(xiàn)(Devane等，Sc/ewce， 258:1946-1949 (1992))已形成更今人感興趣的故事。制藥企業(yè)的參與已 導(dǎo)致大量類似物的合成和評估，并且導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)第一個受體拮抗劑。本發(fā)明涉及克服上面提及的本領(lǐng)域中存在的缺陷。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備下式化合物產(chǎn)物的方法<formula>formula see original document page 21</formula>、
其中
Rj是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；
R2是H、 OH、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈
炔基、酰基、芳基或雜芳基；
R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；和 R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、雜-取代
(hetero-substituted)或未取代的酰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、烷基
磷酰基或芳基磷?；?。
該方法包括在有效產(chǎn)生所述化合物產(chǎn)物的條件下，用有機(jī)鋁基路
易斯酸催化劑處理下式第 一種中間體化合物
<formula>formula see original document page 21</formula>
本發(fā)明另一方面涉及制備下式化合物產(chǎn)物的方法:<formula>formula see original document page 22</formula>
其中
R1是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；
R2是H、 OH、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈
炔基、?；?、芳基或雜芳基；
R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；
R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、雜-取代或未取代的
?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷基磷?；蚍蓟柞；?；和 R6是H、取代或未取代的烷基、曱硅烷基、雜-取代或未取代的
?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；?、烷基磷?；蚍蓟柞；?。
該方法包括在有效形成所述化合物產(chǎn)物的條件下，在金屬三氟甲
磺酸鹽催化劑的存在下，使下式第一種起始化合物<formula>formula see original document page 22</formula>
與下式第二種起始化合物反應(yīng):其中X-H、烷基、?；?、甲硅烷基、芳基、雜芳基、磺?；?磷?；蜓蹯⒒?。本發(fā)明也涉及下式的化合物
其中
R!是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；
R2是H、 OH、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈
炔基、?；⒎蓟螂s芳基；
R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；
R8、 R9和R,o相同或不同并且獨(dú)立選自H、取代或未取代的烷基、
取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或卣代；和
Rs和R9; R8和Ro;或R9和R!o;或R8、 R9和Ro可一起形成環(huán)
狀部分。
油橄欖醇或油橄欖醇酯(olivetolate ester)與孟二烯醇 (menthadienol)在路易斯酸存在下的縮合作用是在先技術(shù)中已知的。然
有控制地轉(zhuǎn)化為環(huán)合衍生物。例如，常見的問題是，醚合三氟化硼 (BF30Et2)對反應(yīng)控制不佳，因?yàn)樗y以在大麻二酚處停止并且環(huán)合為 5-9-THC，伴隨進(jìn)一步異構(gòu)化為S-8-THCs。使用較少反應(yīng)性的路易斯 酸例如MgBr2是不利的，因?yàn)樗鼈兙哂胁患训姆磻?yīng)性。當(dāng)這些反應(yīng)的 規(guī)模增加時，對過程的控制變得更加困難，因?yàn)樗璺磻?yīng)時間短。通 過使用金屬三氟甲磺酸鹽催化劑，本發(fā)明的反應(yīng)在溫和條件下進(jìn)行， 并且實(shí)際上沒有過度反應(yīng)為環(huán)合產(chǎn)物。另外，在油橄欖醇的情況中， 當(dāng)將BF3OEt2用作催化劑時，形成要求的大麻二酚與不需要的異構(gòu)體， fl6"-大麻二盼兩者。然而，聯(lián)合金屬三氟甲磺酸鹽催化劑與緩慢加入 孟二烯醇(優(yōu)選地少于1當(dāng)量)提高大麻二酚對a6w-大麻二酚的比例。 在高于其沸點(diǎn)的溫度下，于二氯曱烷(DCM)中進(jìn)行該反應(yīng)進(jìn)一 步提高 選擇性。因此，通過在高于其沸點(diǎn)的溫度下，向油橄欖醇與金屬三氟 甲磺酸鹽催化劑在DCM中的混合物中緩慢加入亞化學(xué)計(jì)量的孟二烯 醇，與在先技術(shù)相比，相對于不需要的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer),本發(fā) 明方法大大提高對大麻二酚的選擇性，并且也使大麻二酚轉(zhuǎn)化為環(huán)合 產(chǎn)品顯著減少。再有，大麻二酚環(huán)合為5-9-THC是公認(rèn)的難以選擇性控制 和進(jìn)行的反應(yīng)。以前，已經(jīng)使用催化劑例如BF30Et2。這些可引起要 求的S-9異構(gòu)體異構(gòu)化為難以從產(chǎn)物中分離的、熱力學(xué)更穩(wěn)定的S-8異 構(gòu)體。另外，酚單位環(huán)合可發(fā)生在橋環(huán)雙鍵上以得到也是非常難以除 去的、顯著水平的異-THC衍生物。本發(fā)明方法通過使用有機(jī)鋁基路 易斯酸催化劑，在該環(huán)合中表現(xiàn)出大大優(yōu)越的選擇性。例如，用 BF3OEt2， S-9-THC的產(chǎn)率至多為約50-60%,伴隨約20。/o的異-THC， 而S-9-THC經(jīng)強(qiáng)路易斯酸異構(gòu)化為S-8異構(gòu)體是固有的問題。在很短 的反應(yīng)時間使用A1C13，可達(dá)到約10:1 5-9-THC:異-THC的選擇性，伴隨很少異構(gòu)化為s-8異構(gòu)體。延長反應(yīng)時間有利于雙鍵異構(gòu)化。相反， 當(dāng)如在此描述的那樣采用本發(fā)明方法時，例如當(dāng)使用/Bu3Al時， s-9-THC的產(chǎn)率為〉92。/。，伴隨〈2。/q的弄-THC，實(shí)際上要求的產(chǎn)物沒 有異構(gòu)化為5-8-THC。
其中
R,是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；
R2是H、 OH、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈
炔基、?；?、芳基或雜芳基；
R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；和
R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、雜-取代或未取代的
?；⑼榛酋；?、芳基磺?；?、烷基磷酰基或芳基磷?；?br> 該方法包括在有效產(chǎn)生所述化合物產(chǎn)物的條件下，用有機(jī)鋁基路
易斯酸催化劑處理下式第 一種中間體化合物
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備下式化合物產(chǎn)物的方法:
<formula>formula see original document page 27</formula>
用于本發(fā)明方法的有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑可為三烷基-或三芳基鋁、二烷基-或二芳基鋁由化物、烷基芳基鋁卣化物、二烷基 -或烷基芳基-或二芳基鋁的烷氧化物或者芳氧化物(aryloxide)、 二烷基 -或烷基芳基-或二芳基鋁硫代烷氧化物(thioalkoxide)或者硫代芳基化 物(thioarylate)、 二烷基-或烷基芳基或二芳基鋁羧酸鹽、烷基-或芳基 鋁二卣化物、烷基-或芳基鋁的二烷氧化物或者二芳氧化物或者烷基芳 氧化物、烷基-或芳基鋁的二硫代烷氧化物或者二硫代芳基化物、烷基 -或芳基鋁二羧酸鹽、鋁的三烷氡化物或者鋁的三芳氧化物或者鋁的混 合的烷基芳基氧化物、鋁三?；人猁}或它們的混合物。有機(jī)鋁基路 易斯酸催化劑的合適實(shí)例包括Cf旦不限于)三甲基鋁、三乙基鋁、三異 丙基鋁、三異丁基鋁、三辛基鋁、三癸基鋁、氯化二乙基鋁、氯化二 異丁基鋁、二乙基鋁倍半氯化物、二氯化乙基鋁、二氯化甲基鋁、二 氯化異丁基鋁、乙氧基二乙基鋁、二乙基異丙醇鋁、二異丁基甲氧基 鋁、二異丁基酚軋基鋁、二苯基異丙醇鋁、四異丁基鋁氧烷 (alumoxane)、甲基鋁氧烷、雙-(2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚)甲基鋁、二 異丁基乙酸鋁、二異丁基苯曱酸鋁、二異丁基三氟乙酸鋁、二異丁基 異丙醇鋁、二異丁基2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚鋁、雙-(2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚)異丁基鋁、異丁基二乙酸鋁、三甲氣基鋁、三異丙醇鋁、三 叔丁氧基鋁和三氟乙酸鋁。幾種這樣的催化劑是市售可得到的或者可 采用文獻(xiàn)中的已知方法,例如由Ooi和Maruoka, &vewce 0/砂"， 第7巻，第131-195頁，Stuttgart, Germany: Thieme(2000)所描述的方 法(其在此通過參照全部結(jié)合到本文中)，自市售鋁試劑制備。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，處理步驟是用相對于第一 種中間體化合物約0.5 mol。/o-約100 moP/。的量的有機(jī)鋁基路易斯酸催 化劑進(jìn)行的。在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中，處理步驟是用相對于第 一種中間體化合物約5 mol。/。-約15 mol。/。的量的有機(jī)鋁基路易斯酸催 化劑進(jìn)行的。處理步驟可在有機(jī)'溶劑中進(jìn)行。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案 中，溶劑為對質(zhì)子惰性的。有機(jī)溶劑的實(shí)例包括(但不限于)己烷、庚 烷、曱苯、二甲苯、二氯曱烷和它們的混合物。處理步驟可在約-2(TC-約10(TC的溫度下進(jìn)行。在本發(fā)明 的另一個實(shí)施方案中，處理步驟可在約-2(TC-約50。C的溫度下進(jìn)行。 在本發(fā)明的又另一個實(shí)施方案中，處理步驟可在約0。C-約30。C的溫度 下進(jìn)行。在本發(fā)明的另 一個實(shí)施方案中，R2是"-C5Hn和R, = R3 = R4 = H。
0020]在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括在有效產(chǎn)生下式 第二種化合物產(chǎn)物的條件下，
Z、
其中R!是H、取代或未^f又代的烷基、羧酸酯或?；?R2是H、 OH、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈 炔基、?；?、芳基或雜芳基；
R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；缓?br> R/'是S02R5，其中Rs是取代或未取代的烷基，
使其中R4 = H的化合物產(chǎn)物，與取代或未取代的烷基磺酰卣、烷 基磺酸酐(alkylsulfonyl anhydride)、烷基磺酸混酐(alkylsulfonyl mixed anhydride)、烷基磺酸酯(alkylsulfonyl ester)或烷基磺酸反應(yīng)。
或者，化合物產(chǎn)物可與相似的芳基磺?；噭┓磻?yīng)產(chǎn)生芳基磺酸 酯化合物。在一個實(shí)施方案中，在依試劑而定約-20。C-約iocrc的溫 度下，于標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下，用相對于化合物產(chǎn)物約1-1.5當(dāng)量的量的烷
基磺?；衔飳?shí)施以上反應(yīng)。當(dāng)使用烷基磺酰氯時，例如，反應(yīng)典
型地在約-10。C-約20。C的溫度下進(jìn)行?；衔锂a(chǎn)物可為全合成物質(zhì)或自然衍生的物質(zhì)。在有效產(chǎn)生以要求的異構(gòu)體形式的純化的化合物產(chǎn)物的 條件下，可將純化的第二種化合物產(chǎn)物水解。在本發(fā)明的另一個實(shí)施 方案中，在有機(jī)或無機(jī)堿存在下，于溶劑中實(shí)施水解步驟。堿的實(shí)例 包括(但不限于)氫氧化鈉、叔丁醇鉀及它們的混合物。溶劑的實(shí)例包 括(但不限于)曱醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙腈及它們的混合物。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，R, ^R3-H和R2是H、 OH、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、?；⒎?基或雜芳基。還在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，& = 113 = ^1和112是 "-C5Hn。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，第二種化合物產(chǎn)物是以 下兩式的非對映體混合物，其中樟腦磺酸酯基分別以S和R構(gòu)型存在:
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，第二種化合物產(chǎn)物是芳基 或雜芳基取代的烷基磺酸酯，選自芐基磺酸酯、2-硝基芐基磺酸酯、 3-硝基千基磺酸酯、4-硝基千基磺酸酯、2-氯代芐基磺酸酯、3-氯代芐 基磺酸酯、4-氯代千基磺酸酯、2-三氟甲基千基磺酸酯、3-三氟甲基 千基磺酸酯、4-三氟甲基千基磺酸酯、3,5-二氯千基磺酸酯、3，5-二-三氟甲基芐基磺酸酯、4-曱基芐基磺酸酯、4-叔丁基芐基磺酸酯、1-萘基乙基磺酸酯、2-吡咬基甲基磺酸酯、3-吡咬基甲基磺酸酯、4-吡 啶基甲基磺酸酯、2-(2-吡咬基)乙基磺酸酯和二苯基甲磺酸酯。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括在有效形成第一 種中間體化合物的條件下，在金屬三氟甲磺酸鹽催化劑的存在下，使 下式的第二種中間體化合物R6是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、雜-取代或未取代的?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；⑼榛柞；蚍蓟柞；?與下式的第二種化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 35</formula>、其中X-H、烷基、?；⒓坠柰榛?、芳基、雜芳基、亞硫?；?、 磺酰基、磷酰基或氧膦基。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟是在有效實(shí)現(xiàn)優(yōu)先 于不需要的立體化學(xué)和區(qū)域化學(xué)異構(gòu)體以及其它雜質(zhì)形成笫一種中 間體化合物的條件實(shí)施的。 '；
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，R!是H或COOR7，尺2是 "-CsHn和R3是H或COOR7,其中R7是d-C2。烷基。在本發(fā)明的另 一個實(shí)施方案中，R是COOR7，其中R 是乙基，R2是"-CsHn和R3 是H或COOR ,其中R7是C廣C20烷基，R4-H和X二H。在本發(fā)明 的又另一個實(shí)施方案中，R,=R3 = R4 = H， R2二"-CsHn和X-H。
在另一個實(shí)施方案中，以上反應(yīng)是與以相對于第二種化合 物的約1-約1.2當(dāng)量的量的第二種中間體化合物實(shí)施的。
金屬三氟甲磺酸鹽催化劑可為過渡金屬三氟甲磺酸鹽或 鑭系元素三氟甲磺酸鹽。過渡金屬三氟甲磺酸鹽的實(shí)例包括(但不限于) 三氟曱磺酸鋅、三氟甲磺酸鐿、三氟曱磺酸釔和三氟甲磺酸鈧。具體 地講，過渡金屬三氟甲磺酸鹽為三氟甲磺酸鋅或三氟甲磺酸鈧。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，用以相對于第二種中間體 化合物約0.5 mol。/。-約100 moP/o的量的金屬三氟甲磺酸鹽催化劑實(shí)施 反應(yīng)步驟。在本發(fā)明的又另一個實(shí)施方案中，用以相對于第二種中間體化合物約0.5 mol。/。-約10 mol。/o的量的金屬三氟甲磺酸鹽催化劑實(shí) 施反應(yīng)步驟。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟在有機(jī)溶劑中實(shí) 施。有機(jī)溶劑的實(shí)例包括(但不限于)烴、芳族烴、由代烴、醚、酉旨、 酰胺、腈、碳酸酯、醇、二氧化^灰和它們的混合物。具體地講，有機(jī) 溶劑為二氯甲烷。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，在約-20。C-約15(TC的溫 度下實(shí)施反應(yīng)步驟。具體地講，可于壓力下，在高于有機(jī)溶劑常壓沸 點(diǎn)的溫度下或者其中溫度高于沸點(diǎn)和壓力大于大氣壓下實(shí)施反應(yīng)步 驟。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，用相對于第二種中間體化 合物少于約一 當(dāng)量的第二種化合物實(shí)施反應(yīng)步驟。實(shí)施例
提供以下實(shí)施例以闡明本發(fā)明的實(shí)施方案但是決不打算 限制其范圍。實(shí)施例1 -通過油橄欖醇酸乙基酯(ethyl olivetolate)與孟二烯醇 縮合制備大麻二酚酸乙基酯(ethyl cannabidiolate)
使油橄欖醇酸乙基酯(25 g, 99 mmol)溶于二氯甲烷(250 mL)中并按順序加入MgS04 (25 g, 1 wt)和Sc(OTf)3 (4.88 g, 9.9 mmol, 10mol%)。采用滴液漏斗，經(jīng)1.5小時加入孟二烯醇(24.5 g， 161 mmol， 1.6當(dāng)量，假定純度為100%但是經(jīng)GC實(shí)際約為80-85% AUC)在二氯 甲烷(125 mL)中的溶液。通過HPLC分析檢測反應(yīng)并在約3小時后通 過C鹽過濾反應(yīng)物，用二氯甲烷(125 mL)洗滌固體并減壓蒸發(fā)合并的 有機(jī)物。使殘余物溶于庚烷中并應(yīng)用到5 wt硅石上，然后用庚烷(lx 500 mL)、 1C)o/o二氯甲烷/庚烷(6 x 500mL)、 15%二氯甲烷/庚烷(2 x 500 mL)和20%二氯甲烷/庚烷(2 x 500 mL)洗脫。合并含有大麻二酚酸乙基酯的餾分并濃縮，得到產(chǎn)物(31.3 g， 82%收率，經(jīng)HPLC純度為93.3% AUC)。實(shí)施例2 —大麻二酚的制備
使來自實(shí)施例1的大麻二酚酸乙基酯(31.3 g, 81 mmol)溶 于MeOH(10個體積，310mL)中并用氬氣脫氣。獨(dú)立地制備NaOH (64.8 g, 1.62 mol， 20當(dāng)量)在去離子水(IO個體積，310mL)中的溶液 并用氬氣脫氣。在嚴(yán)格的氬氣氛下向該水溶液中加入有機(jī)溶液，然后 將該混合物加熱至回流并保持3.5小時，之后冷卻至室溫。HPLC分 析顯示反應(yīng)完成。用枸櫞酸水溶液(129.6g枸櫞酸，8.3當(dāng)量，作為30% 的水溶液)猝滅反應(yīng)混合物。加液過程是放熱的。向混合物中加入庚烷 (310 mL， IO個體積)并將產(chǎn)物萃取到庚烷相。然后實(shí)施采用庚烷(150 mL，約5個體積)的第二次萃取并且含水餾分的HPLC分析顯示不存 在大麻二酚。合并的有機(jī)物經(jīng)水的共沸蒸餾干燥并濃縮至約250 mL， 然后冷卻至—16至-17。C并當(dāng)溫度達(dá)到-1.5。C時用固體大麻二酚接種。 20小時后，濾出生成的固體，用冷的庚烷洗滌并先后在過濾器和高真 空下干燥。這最終得到17.9g大麻二酚(57.5%收率，自油橄欖醇酸乙 基酯經(jīng)兩步)，經(jīng)HPLC純度為〉99.8。/。AUC。實(shí)施例3 一反式-5-9-THC的制備
使來自實(shí)施例2的大麻二酚(18.5 g, 58.8 mmol)溶于二氯 曱烷(324 mL, 17.5個體積)中并力口熱至25°C。然后通過注射器加入三 異丁基鋁(5.9 mL的1 M己烷溶液，10 mol。/。催化劑)并將反應(yīng)物在 20-25。C下攪拌約20小時。之后，反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示大麻 二酚的消耗量和94.8o/。反式-5-9-THC。用水(1.6mL，基于催化劑的摩 爾數(shù)，15當(dāng)量)猝滅反應(yīng)物并攪拌1小時。在通過C鹽過濾后，將溶 劑轉(zhuǎn)換為甲苯并將反應(yīng)混合物共沸以除去任何剩余的水。產(chǎn)物的甲苯 溶液(總體積為約92 mL)直接用于隨后的步驟。實(shí)施例4 -反式-5-9-THC 3-硝基笨璜酸酯的制備
用三乙胺(24.6 mL， 3當(dāng)量)處理來自實(shí)施例3的反式 -S-9-THC的粗品甲苯溶液(假定為定量收率，58.8mmo1)，然后在室溫 下經(jīng)約30分鐘向反應(yīng)物中加入3-硝基苯磺酰氯(13.04 g, 1當(dāng)量)在甲 苯(92.5 mL)中的溶液。加料漏斗用加入到反應(yīng)物中的甲苯(10mL)洗 滌。2小時后，起始原料被消耗(經(jīng)HPLC分析)，用水(185mL)猝滅反 應(yīng)物并攪拌20分鐘。收集有機(jī)相，然后用10。/。枸櫞酸(95mL)、飽和 NaHC03溶液(95 mL)和水(185 mL)洗涂，然后共沸干燥。用異丙醇(147 mL， 5個體積，基于磺酸酯100%收率)替代溶劑，用晶體反式-5-9-THC 3-硝基苯磺酸酯接種并在室溫下攪拌24小時。經(jīng)過濾分離生成的固 體，得到19.4 g反式-S-9-THC3-硝基苯磺酸酯，HPLC顯示的純度為 99.2%(AUC)。自異丙醇(5個體積)實(shí)施第二次結(jié)晶，得到167g產(chǎn)品， 經(jīng)HPLC的純度為99.6% AUC。自大麻二酚的收率為57.4%。實(shí)施例5 -(-)-反式-S-9-THC的制備
使反式-S-9-THC 3-硝基苯磺酸酯(16.5 g)溶于乙腈(330 mL， 20個體積)中并加入0.5MNaOH(165mL， IO個體積)。將混合 物加熱至回流并在約2小時后，HPLC分坤斤顯示反應(yīng)完成。冷卻后， 先后加入水(500 mL, 30個體積)和庚烷(165mL, IO個體積)?；旌细?相并收集庚烷層。用庚烷(165mL, 10個體積)再次提取水相并合并有 機(jī)提取物，用水(165mL， IO個體積)洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，過濾并 濃縮為深紫棕色的油。將油用EtOH重新構(gòu)成并重新解吸，得到為淺 棕色油的產(chǎn)物(10.79 g),經(jīng)質(zhì)子NMR分析顯示含有約6% EtOH。HPLC 分析顯示純度為99.66% AUC。實(shí)施例6 -通過油橄欖醇與孟二烯醇縮合制備大麻二酚
用Zn(OTf)2 (10 mg， 0.5 mol。/o)處理油橄欖醇(1 g, 5.56 mmol)在二氯甲烷(15 mL)中的溶液，并在配備有用于加料的隔膜的改 良的壓力管中加熱至60。C。通過注射器經(jīng)5.5小時加入孟二烯醇(0.63 g, 0.75當(dāng)量，4.14 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液。在總共6小時后， HPLC分析反應(yīng)物顯示2.6:1比例的大麻二酚與aZw-大麻二酚(47.0%:17.9%),伴隨23.3%未反應(yīng)的油橄欖醇與4.3%雙鍵力口成產(chǎn)物。 甚至在連續(xù)加熱總共20小時后，僅觀察到痕量水平的環(huán)合降解物(5-8-和S-9-THC)。實(shí)施例7-(+)-孟二烯醇的制備
向攪拌的碳酸鉀(2.98kg)在乙醇(16.7 L)中的混合物中加 入(+)-檸檬烯氧化物(25.0kg),并將混合物加熱至60。C。在70-8(TC下， 經(jīng)11小時加入苯硫酚(Thiophenol)(8.86kg)。在大氣壓下，經(jīng)4小時 過程蒸餾除去乙醇直到罐溫度達(dá)到105°C,使批料冷卻至80。C，然后 加入冷水(16L)。在冷卻至40。C后，加入曱基叔丁基醚(MTBE, 16L)。 分離有機(jī)相，用水(4.5L)洗滌并在60。C下減壓除去溶劑。將殘余的油 (30.9 kg)在3 mm和145。C下輸送到4英寸刮膜式蒸發(fā)器以除去未反應(yīng) 的檸檬烯氧化物。使非揮發(fā)性餾分(14.7 kg苯硫基醚(thiophenyl ether)) 溶于水乙酸(26.0L)中并攪拌，同時經(jīng)6.5小時加入35%過氧化氫(6.0 kg)。反應(yīng)溫度保持在10-20°C。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝胤磻?yīng)過夜，然后 轉(zhuǎn)移至溫水(89 L，40-45。C)與MTBE (34 L)的混合物中。在40-45。C下， 用5%碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相(洗滌4次，每次18L)，達(dá)到最后 pH為約8和淀粉-碘實(shí)驗(yàn)顯陰性。在60。C下減壓濃縮有機(jī)相，得到粗 品亞砜混合物的殘余物(14.8kg，估計(jì)為95%產(chǎn)率)。使該殘余物溶于 四乙醇二甲醚(11.6L)中并貯存直到需要用時，期間產(chǎn)品部分結(jié)晶。將 溶液漸漸溫?zé)嵋允箒嗧炕旌衔镌俅稳芙?。向一部分該四乙醇二甲醚?液(含有約8.3 kg的亞砜混合物)中加入碳酸鉀(2.7 kg)和四乙醇二甲醚 (5L)，并將攪拌的混合物加熱至180°C，伴隨應(yīng)用真空(75-80 mm)， 在9小時期間蒸餾揮發(fā)物。使強(qiáng)烈嗅到的餾出物(約2.8 kg)溶于庚烷 (2.5 L)中并用水(4.5 L + 1 L)洗滌，然后在6(TC下減壓濃縮為粗品(+)-孟二烯醇(1.76kg)，經(jīng)GC分析純度為約83%。在配備有5片2英寸 直徑裝配回流返回分流器的Oldershaw塔的攪拌著的圓底燒瓶中，將 幾個批料的粗品(+)-孟二烯醇(總計(jì)約6.68 kg)與十六烷(l.OO kg)和固 體碳酸鉀(67克)合并。在約105-1 l(TC罐溫伴隨約l-5mm真空下實(shí)現(xiàn)蒸餾。在除去初始低沸點(diǎn)餾分(bp: 45-75。C)后，收集沸點(diǎn)75-80。C的 主餾分總計(jì)4.0 kg的(+)-孟二烯醇(經(jīng)氣相色譜法分析在 95-98y。(AUC))。經(jīng)該方法制備的樣品旋光度為+75.4。(在氯仿中于25" 下c-1.074)。文獻(xiàn)值為于20。C下+67.9。(Ohloff等，//e/v"/ca C&m/ra 爿cto, 63:76 (1980)，其在此通過參照全部結(jié)合到本文中)。實(shí)施例7-用于油橄欖醇酸乙基酯的代表性實(shí)驗(yàn)室方法 乙_^二產(chǎn),)3^^##,繼韻_#^0力'"附五A少/ Z)//^t/rao/,'v"o/a^) ^辨
在20。C下，經(jīng)35分鐘向攪拌的無水乙醇(10.5 L)和丙二酸 二乙酯(l .90 kg)著的混合物中加入乙醇鈉溶液(21 %在乙醇中，4.2 L)。 使反應(yīng)溫度升至27。C。在3小時期間內(nèi)，向生成的漿狀物中加入3-壬烯-2-酮(1.50 kg)，使溫度升至45-50°C。經(jīng)2小時將反應(yīng)混合物加熱 至70。C并再保持2小時。然后4吏反應(yīng)混合物冷卻至O"C并保持過夜。 然后經(jīng)通過聚丙烯濾器過濾收集固體產(chǎn)物。用MTBE(5.0L)漂洗固體 濾餅，然后在20-25。C下減壓千燥為恒重，得到2.38kg(^。/Q收率)為 灰白色固體樣的乙基二氫油橄4覽醇醚鈉鹽。'HNMR 500 MHz (DMSO-d6) S 0.85 (t, 3H), 1.1-1.5 (m, 11H), 1.7 (dd， 1H), 2.05, dd, 1H)， 2.4 (m, 1H)， 2.7 (d, 1H)， 4.05 (q, 2H)和4.4 ppm (s, 1H)。 HPLC分析顯示 為100%產(chǎn)品(Phenomenex (Houston, TX) HyperClone 5u BDS C18柱， 4.6x150 mm, 1 mL/分鐘，梯度100%水/0.1%TFA至100%乙腈/0.1% TFA,經(jīng)15分鐘，rt=8.0分鐘)。乙差二^1 ;^揪施^舉磁W賴備
于50。C下，于3小時期間內(nèi)，向攪拌的乙基二氫油橄欖 醇醚鈉鹽(200.8 g, 0.727 mol)和無水乙酸鈉(238.5 g, 2.91 mol)在乙酸 (1010 mL)中懸浮液中滴加溴(655.5g, 2.29 mol)，同時保持批料溫度在 50-55。C 。在50-55。C下再攪拌1小時后，使?jié){狀物經(jīng)3小時冷卻至20°C 。 于1小時內(nèi)加入水(925 mL)，期間產(chǎn)物結(jié)晶。使?jié){狀物冷卻至10。C， 靜置過夜，然后通過濾紙過濾。用水洗滌固體濾餅(3 x400 mL，以達(dá)到最終漂洗液pH為4)，然后空氣干燥過夜，得到310g(86。/。產(chǎn)率)的 粗品乙基二溴油橄欖醇醚,含有約11.7 %重量的水。，H NMR， 500 MHz (CDC13) 5 0.9 (t, 3H)， 1.4 (m, 8H), 1.6 (t, 3H), 3.1 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 6.4 (s, 1H)和12.3 ppm s， 1H)。 HPLC分析顯示為98.5。/。產(chǎn)物(AUC， Sunfire反相C18柱來自Waters Corporation (Milford, MA), 4.6 x 15 0mm, 1 mL/分鐘，梯度為80% 0.1% TFA在水中伴隨20% 0.5% TFA 在乙腈中至100%的0.50/。TFA在乙腈中，經(jīng)15分鐘，11=13.8分鐘)。 乙j,緣一蔣,浙備
將加入乙基二溴油橄欖醇醚(160.3 g的水濕物料，0.345 mol)、乙醇(290mL)、水(440mL)、枸櫞酸鈉(220 g, 0.747 mol)和5% 披鈀炭催化劑(7.4 g)的2 L帕爾反應(yīng)器用氮?dú)饷摎?，然后用氫氣施?壓力至50磅/平方英寸。開始攪拌并將反應(yīng)混合物加熱至60。C,保持 在該壓力和溫度下反應(yīng)6小時，之后停止加熱。在冷卻至環(huán)境溫度后， 通過C鹽(IOO g)過濾混合物，并先后用水(600 mL)和甲苯(300 mL)漂 洗反應(yīng)器和固體濾餅。分離各層并減壓蒸發(fā)有機(jī)相，得到半固體殘余 物。加入庚烷(260mL)并將混合物溫?zé)嶂?5。C,此時固體溶解。使攪 拌著的混合物緩慢冷卻至環(huán)境溫度反應(yīng)過夜，期間發(fā)生結(jié)晶。使?jié){狀 物冷卻至5。C,靜置4小時，并經(jīng)過濾收集固體產(chǎn)物。用冷的庚烷(150 mL)漂洗濾餅，然后在20。C下減壓干燥至恒重，得到63.0g(72。/。產(chǎn)率) 黃色結(jié)晶的油橄欖醇酸乙基酯。HPLC分析顯示產(chǎn)物為99.6%純度 (AUC, Sunfire反相C18柱，4.6x150 mm, 1 mL/分鐘流速，梯度為 80% 0.1% TFA在水中伴隨20% 0.5% TFA在乙腈中至100%的0.5% TFA在乙腈中，經(jīng)15分鐘，rt-10.3分鐘)。該產(chǎn)物通過熔點(diǎn)(mp: 66-67°C，文獻(xiàn)68°C, Anker等，C/ e附.Soc.第311頁(1945))和NMR 分析鑒定。'H NMR, 500固z (CDC13) 5 0.9 (t, 3H)， 1.4 (m, 8H), 1.6 (t, 3H), 2.8 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 5.4 (br s, 1H), 6.2 (s, 1H), 6.3 (s, 1H)和 11.8 ppm (s, 1H)。實(shí)施例8 -大麻二酚酸乙基酯的制備
向攪拌的油橄欖醇酸乙基酯(40.1 g, 155mmol)在二氯甲 烷(360 mL)中的溶液中加入無水硫酸鎂(10.4 g)和三氟甲磺酸鈧(3.93 g: 8mmo1)。使混合物冷卻至10。C。經(jīng)3分鐘向該漿狀物中加入(+)-孟二 烯醇(25.1 g, 155mmol)在二氯甲烷(160mL)中的冷溶液，隨后進(jìn)行二 氯甲烷(120mL)漂洗。觀察到稍微放熱。于10。C下攪拌3小時后，HPLC 分析顯示反應(yīng)完成，油橄欖醇酯濃度沒有進(jìn)一步降低。通過加入固體 無水碳酸鈉(4.0 g)摔滅反應(yīng)物并在25。C下攪拌過夜。經(jīng)通過C鹽床過 濾使反應(yīng)混合物澄明，并用二氯曱烷(250 mL)洗滌濾餅。將合并的濾 液減壓濃縮至約150 mL體積。加入庚烷(400 mL)并將混合物再次減壓 濃縮至約150 mL。加入庚烷(400 mL)并先后用氬氧化鈉溶液(2 x 200 mL的20%水溶液)和水(2 x 200 mL)提取混合物。HPLC分析顯示有機(jī) 相不含任何殘余的油橄欖醇酸乙基酯。將庚烷相減壓濃縮為58.6 g (87%產(chǎn)率，在對90。/。HPLC純度校準(zhǔn)后)的深色油，主要是大麻二酚 酸乙基酯，如經(jīng)HPLC分析測定的那樣。該粗品物料直接用于在實(shí)施 例9中描述的下一步驟。實(shí)施例9-大麻二酴的制備
使粗品大麻二酚酸乙基酯(58.6g，約90%純度，經(jīng)HPLC) 溶于甲醇(390mL)中，并通過在氮?dú)庀禄亓?小時將攪拌的溶液脫氣。 通過在氮?dú)庀禄亓鱨小時將氫氣化鈉水溶液(80.8g的NaOH在390 mL 水中)脫氣。在氮?dú)鈮毫ο?，?jīng)20分鐘將氫氧化物溶液通過鋼管轉(zhuǎn)移 至熱的大麻二酚酸乙基酯/甲醇溶液中，同時在70。C下維持反應(yīng)。在 70-80。C下反應(yīng)5小時后，經(jīng)HPLC分析發(fā)現(xiàn)水解完成，并使反應(yīng)物冷 卻至2(TC。通過加入脫氣的枸櫞酸水溶液(50 wt。/。溶液，400 g)猝滅反 應(yīng)物。用庚烷(400 mL)提取混合物并用碳酸氫鈉水溶液(300 mL)和水 (300mL)洗滌有機(jī)層。將庚烷溶液減壓濃縮至約100mL，用庚烷(400 mL)重新構(gòu)成，再次濃縮至約50mL并加入庚烷(200mL)。 ^_緩慢攪 拌著的庚烷溶液冷卻至10°C，用大麻二酚結(jié)晶接種并在l(TC下緩慢 攪拌3小時以出現(xiàn)第一批收獲的結(jié)晶。將漿狀物在-5。C下貯存過夜。通過在冷的燒結(jié)玻璃(濾器)上過濾收集固體產(chǎn)物，并用冷的庚烷(150 mL)漂洗反應(yīng)器和濾餅。固體在氮?dú)饬飨赂稍?小時，然后于20。C下 減壓15小時，得到21 g(44Q/。產(chǎn)率)的固體大麻二酚。HPLC分析顯示 99.6% (AUC)產(chǎn)物(Simfire C18 5u柱，4.6 mm x 150mm， 1 ml/分鐘流 速，梯度為80%的0.1。/oTFA/水和20 % 0.05%TFA乙腈至100% 0.05% TFA/乙腈，經(jīng)15分鐘，11=11.9分鐘)。實(shí)施例10-粗品5-9-四氫大麻酚的制備
通過注射泵經(jīng)4.5小時，向氮?dú)舛栊曰摹嚢璧拇舐槎?酚(21.2 g, 67.1 mmol)在二氯甲烷(370 mL)中的溶液中加入市售三異丁 基鋁溶液(l M，在己烷中，6.7 mL， 10mol%)。反應(yīng)混合物的溫度保 持在20-25。C并且攪拌混合物過夜。第二天再加入三異丁基鋁溶液(l M,在己烷中，力口入2,67mL， 4mol。/o)以驅(qū)動反應(yīng)，至經(jīng)HPLC分析 反應(yīng)物轉(zhuǎn)化>99%。通過加入水(250 mL)猝滅反應(yīng)物，攪拌30分鐘， 與C鹽在二氯甲烷中的漿狀物(10.0g在70mL二氯甲烷中)合并，然 后澄清。用二氯甲烷(50mL)漂洗反應(yīng)器和濾餅，并將合并的濾液減壓 蒸餾(25。C罐溫，22英寸真空)至約50mL體積。加入甲苯(106mL)并 再次減壓除去溶劑。加入另外的甲苯(106mL)并減壓除去，然后用甲 苯(IOO mL)重新構(gòu)成不含二氯甲烷的殘余物。HPLC分析顯示95.6% S-9-四氬大麻酚、1.1%順式-四氫大麻酚并且不含大麻酚。(SunftreC18 5u， 4.6mmxl50mm, 1 ml/分4中，梯度為80% 0.1。/oTFA/水和20% 0.05。/oTFA/乙腈至100% 0.05% TFA/乙腈，經(jīng)15分鐘，S-9四氫大麻 酚-.rt^l5.1分鐘)。產(chǎn)率估計(jì)為95。/。。溶液在氮?dú)庀沦A存直到需要用 于制備樟腦磺酸酯衍生物時。實(shí)施例11 一 S-9-四氫大麻酴(lS)-10-樟腦磺酸酯的制備
向粗品S-9-四氫大麻酚在甲苯中的溶液(含有21.1 g的S-9-四氫大麻酚，67.1 mmol，在100 mL甲苯中)中加入4-二甲基氨基吡啶 (0.83 g)和二異丙基乙基胺(35.2mL， 3當(dāng)量)在甲苯(106 mL)中的溶液。 使攪拌的反應(yīng)混合物冷卻至0°C,并于0。C下經(jīng)30分鐘加入(IS)-IO-樟腦磺酰氯(19.8g,74.8mmo1， 1.1當(dāng)量)在甲苯(150 mL)中的漿狀物。 用甲苯(50 mL)漂洗加料漏斗，并將該漂洗液加入到攪拌著的反應(yīng)混合 物中，混合物在0。C下靜置過夜。經(jīng)6小時再加入(lS)-10-樟腦磺酰氯 (總計(jì)10.75 g，在甲苯(55mL)中)以達(dá)到99%轉(zhuǎn)化。經(jīng)15分鐘加入水 (200mL)并攪拌混合物過夜。用5。/。枸櫞酸水溶液(100mL)、 5%碳酸 氬鈉水溶液(IOO mL)和5%氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌有機(jī)相。將曱苯 層減壓濃縮至約lOOmL并加入另外的甲苯(lOOmL)。重復(fù)該干燥順 序，然后將溶劑替換成異丙醇(200mL)。減壓濃縮異丙醇并使殘余物 懸浮于異丙醇(200mL)中。使?jié){狀物溫?zé)嶂?0。C，此時固體溶解。使 攪拌的溶液經(jīng)4小時冷卻至2(TC，期間產(chǎn)物結(jié)晶。于15-20。C下攪拌 2小時后，經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用冷的異丙醇(90mL)漂洗并于5(TC下減 壓千燥固體結(jié)晶產(chǎn)物，得到19.67 g(56。/。收率)5-9-四氫大麻酚(lS)-10-樟腦磺酸酯。HPLC分析顯示為98.5。/。的5-9-四氫大麻酚(lS)-10-樟腦 磺酸酯、0.86。/。S-8-四氫大麻酚(lS)-10-樟腦磺酸酯和0.35%順式-四氬 大麻酚(lS)-10-樟腦磺酸酯。mp 94-95。C。 ！H NMR 500 MHz (CDC13) S 0.9 (s, 3H), 1.1 (s， 3H), 1.2 (s, 3H),.35 (m, 4 H), 1.4-1.5 (m， 5H), 1.45-1.55 (m, 5H), 1.95 (s, 1H), 2.0 (s, 1H), 2.05-2.2 (m, 4H )， 2.40和 2.45 (三重峰的兩重峰，1H), 2.45-2.60 (m, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.88 (d， 1H), 6.17 (s, 1H), 6.6 (s， 1H)和6.68 ppm (s, 1H)。 實(shí)施例12-純化的S-9-四氫大麻酚
于氬氣下，向結(jié)晶純化的5-9-四氫大麻酚(lS)-10-樟腦磺酸 酯(l.l g, 2.1 mmol)在水(3.6 mL)和叔丁醇(7.4 mL)的機(jī)械姨拌的漿狀 物中加入氫氧化鈉(0.83 g, 21 mmol)在水(7,4 mL)和叔丁醇(15 mL)中 的混合物。將漿狀物經(jīng)2小時加熱至70。C，此時HPLC分析顯示水解 完全。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并用水(ll mL)稀釋，用庚烷(ll mL)提取。用水(2x6mL)洗滌庚烷溶液。減壓濃縮庚烷溶液并使殘余 物溶于乙醇(5mL)中。通過0.45微米濾器過濾乙醇溶液。HPLC分析 顯示99.2% 5-9-四氬大麻酚和0.49%順式-5-9-四氫大麻酚。(AgilentTechnologies (Wilmington, DE) Hypersil Gold, 4.6 mm x 150 tnm，等梯 度MeOH/H20/THF(71:24:5)混合物，以1 mL/分鐘流速,228 nm， S-9-四氫大麻酚rt-18.9分鐘，順式-5-9-四氫大麻酚1^= 17.7分鐘)。該溶 液貯存于氬氣氛下并且在冰箱中直到實(shí)施下一步驟。實(shí)施例13-在芝麻油中的5-9-四氫大麻盼的制備
將S-9 THC在乙醇中的儲備溶液(6.90 g, 0.109 mg/mL四 氫大麻酚濃度)與來自Croda公司(Edison, NJ)的Croda高純度芝麻油 (29.25 g)混合。使生成的溶液溫?zé)嶂?0。C并用過濾的氬氣噴霧24小 時，得到在芝麻油中的約30 g 2.5% S-9-四氫大麻酚。NMR 500 MHz (CDCl3)顯示沒有殘余的乙醇。實(shí)施例14-制備粗品5-9-四氫大麻酚
于20。C下，經(jīng)5分鐘向大麻二酚(500 mg)在二氯甲烷(8.75 mL)中的溶液中加入有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑在二氯甲烷(l .0 mL)中 的溶液，并在氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng)混合物，用HPLC監(jiān)測。下表l顯示采 用不同有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑時在具體時間的不同化合物產(chǎn)物以 面積百分比的相對HPLC定量。表1化合物產(chǎn)物的相對HPLC定量 (以面積百分比表示)有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑20 mol。/。三異丁基鋁20 mol。/。異丁基-雙-(2,6-二叔丁基-4-笨酚)鋁20 mol。/。二異丁基鋁硫代苯氧化物20 mol。/。二異丁基苯甲酸 鋁反應(yīng)時 間2Ih 22h69h22h大麻 二酚9.8 3.36.3順式9-THC 8-THC 異-THC -THC1.8 87.6 0.3 0.5 3.4 91.5 0.5 0.73.72.789.692.〗0.50.7化合物產(chǎn)物的相對HPLC定量(以面積百分比表示)有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑反應(yīng)時大麻順式9誦THC8-THC異間二酚-THC-TH c20 mol。/。二異丁基乙酸鋁22h5.12.69U0.40.620mol。/。三叔丁氧基鋁22h70.50.3290.00.1
盡管為了闡明的目的已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，應(yīng)該理解這 樣的細(xì)節(jié)為了上述目的，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員在不背離由以下權(quán)利要 求定義的本發(fā)明的精神和范圍下作出變化。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物產(chǎn)物的方法其中R1是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；R2是H、OH、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、?；?、芳基或雜芳基；R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；和R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、雜-取代或未取代的酰基、烷基磺?；⒎蓟酋；⑼榛柞；蚍蓟柞；凰龇椒òㄔ谟行Мa(chǎn)生該化合物產(chǎn)物的條件下，用有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑處理下式的第一種中間體化合物
2.依據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑 選自三烷基-或三芳基鋁、二烷基-或二芳基鋁鹵化物、烷基芳基鋁鹵化物、二烷基-或烷基芳基-或二芳基鋁烷氧化物或芳氧化物、二烷基-或烷基芳基-或二芳基鋁的硫代烷氧化物或硫代芳基化物、二烷基-或 烷基芳基-或二芳基鋁羧酸鹽、烷基-或芳基鋁二囟化物、烷基-或芳基 鋁的二烷氧化物或二芳氧化物或烷基芳氧化物、烷基-或芳基鋁的二硫 代烷氧化物或二硫代芳基化物、烷基-或芳基鋁二羧酸鹽、鋁的三烷氧 化物或鋁的三芳氧化物或鋁的混合的烷基芳基氧化物、鋁三酰基羧酸 鹽及其混合物。
3. 依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑 是Q-C3o烷基鋁基的催化劑。
4. 依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑 為二氯化乙基鋁、氯化二乙基鋁、二乙基鋁倍半氯化物、二氯化異丁 基鋁、氯化二異丁基鋁或它們的混合物。
5. 依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述三烷基鋁是三曱基鋁、三 乙基鋁、三異丙基鋁、三異丁基鋁、三辛基鋁或三癸基鋁。
6. 依據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑 是二異丁基乙酸鋁、二異丁基苯曱酸鋁、二異丁基三氟乙酸鋁、二異 丁基異丙醇鋁、二異丁基2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚鋁或異丁基雙-(2,6-二叔丁基_4-甲基苯酚)鋁。
7. 依據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述處理是用相對于第一種中 間體化合物的約0.5 moP/。-約100 mol。/。的量的有機(jī)鋁基路易斯酸催化 劑進(jìn)行的。
8. 依據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述處理是用相對于第一種中 間體化合物的約5 mol。/。-約15 mol。/。的量的有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑 進(jìn)行的。
9. 依據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述處理在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
10. 依據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述溶劑是質(zhì)子惰性溶劑。
11. 依據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述有機(jī)溶劑是己烷、庚烷、 甲苯、二曱苯、二氯甲烷或它們的混合物。
12. 依據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述處理在約-20。C至約100°C 溫度下進(jìn)行。
13. 依據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述處理在約-2(TC至約50°C 溫度下進(jìn)行。
14. 依據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述處理在約0。C至約30°C 溫度下進(jìn)4亍。
15. 依據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中R2是"-CsHn并且Ri^R3二R4=H。
16. 依據(jù)權(quán)利要求l的方法，其還包括 在有效產(chǎn)生下式第二種化合物產(chǎn)物的條件下，<formula>formula see original document page 4</formula>其中R,是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；R2是H、 0H、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈 炔基、?；⒎蓟螂s芳基；R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；和R4'"是S02R5，其中R5是^F又代或未取代的烷基，使其中R4 = H的化合物產(chǎn)物，與取代或未取代的烷基磺酰卣、烷 基磺酸酐、烷基磺酸混酐、烷基磺酸酯或烷基磺酸反應(yīng)。
17. 依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物產(chǎn)物是全合成物 質(zhì)或天然衍生的物質(zhì)。
18. 依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其還包括在有效產(chǎn)生純化的第二種化合物產(chǎn)物的條件下，對第二種化合物 產(chǎn)物實(shí)施選自色譜法、逆流萃耳又和蒸餾的方法。
19. 依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其還包括在有效產(chǎn)生純化的第二種化合物產(chǎn)物的條件下，使第二種化合物 產(chǎn)物結(jié)晶。
20. 依據(jù)權(quán)利要求19的方法，其還包括在有效產(chǎn)生所需異構(gòu)體形式的純化化合物產(chǎn)物的條件下，將純化 的第二種化合物產(chǎn)物水解。
21. 依據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述水解在有機(jī)或無機(jī)堿存 在下于溶劑中進(jìn)行。
22. 依據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述堿是氫氧化鈉、叔丁醇 鉀或它們的混合物。
23. 依據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述溶劑是曱醇、乙醇、異 丙醇、叔丁醇、乙腈或它們的混合物。
24. 依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中R, =113 = 1^和112是？1、 0H、 保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、酰基、芳基或 雜芳基。
25. 依據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中R,-R3-H和R2是"-C5Hu。
26. 依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述第二種化合物產(chǎn)物具有 下式其中R8、 R9和R!o相同或不同并且獨(dú)立選自H、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或卣代；和Rs和R9; R8和R!q;或119和111();或R8、 119和111()可一起形成環(huán) 狀部分。
27. 依據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中所述化合物是直鏈烷基磺 酸酯，其選自甲磺酸酯、乙磺酸酯、丙磺酸酯、丁磺酸酯、戊磺酸酯、 己磺酸酯、庚磺酸酯、辛磺酸酯、壬磺酸酯、癸磺酸酯、十一烷磺酸 酯、十二烷磺酸酯、十三烷磺酸酯、十四烷磺酸酯、十五烷磺酸酯、 十六烷磺酸酯、十七烷磺酸酯、十八烷磺酸酯、十九烷磺酸酯和二十 烷磺酸酯。
28. 依據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中所述化合物是支鏈烷基磺 酸酯，其選自環(huán)丙基磺酸酯、異丙基磺酸酯、異丁基磺酸酯、叔辛基 磺酸酯、金剛烷基磺酸酯和10-樟腦磺酸酯。
29. 依據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中所述化合物是取代的烷基 磺酸酯，其選自氯甲基磺酸酯、2-氯乙基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、 三氟乙基磺酸酯、全氟乙基磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、全氟辛基磺酸 酯、2-氨基乙基磺酸酯、2-二甲基氨基乙基磺酸酯、2-苯二酰亞氨基 乙基磺酸酯、2-嗎啉代乙基磺酸酯、3-嗎啉代丙基磺酸酯、4-嗎啉代 丁基磺酸酯、2-N-哌啶基乙基磺酸酯、3-N-哌啶基丙基磺酸酯、2-吡 咯烷基甲基磺酸酯、2-曱氧基乙基磺酸酯、(1R)-3-溴代樟腦-8-磺酸酯、 (1S)-3-溴代樟腦-8-磺酸酯、(1S)-3-溴代-樟腦-10-磺酸酯、(1R)-10-樟腦 磺酸酯和(lS)-10-樟腦磺酸酯。
30. 依據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中所述化合物具有下式<formula>formula see original document page 7</formula>
31.依據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中所述化合物具有下式:
32.依據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中所述化合物是以下兩個結(jié) 構(gòu)式化合物的非對映體混合物
33. 依據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中所述化合物是芳基或雜芳 基取代的烷基磺酸酯，其選自千基磺酸酯、2-硝基節(jié)基磺酸酯、3-硝 基卡基磺酸酯、4-硝基卡基磺酸酯、2-氯代千基磺酸酯、3-氯代千基 磺酸酯、4-氯代千基磺酸酯、2-三氟甲基千基磺酸酯、3-三氟甲基千 基磺酸酯、4-三氟甲基千基磺酸酯、3,5-二氯千基磺酸酯、3,5-二-三氟 甲基節(jié)基磺酸酯、4-甲基節(jié)基磺酸酯、4-叔丁基節(jié)基磺酸酯、1-萘基 乙基磺酸酯、2-吡啶基曱基磺酸酯、3-吡咬基甲基磺酸酯、4-吡咬基 甲基磺酸酯、2-(2-吡啶基)乙基磺酸酯和二苯基甲磺酸酯。
34. 依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其還包括在有效產(chǎn)生純化的第二種化合物產(chǎn)物的條件下，對第二種化合物 產(chǎn)物實(shí)施選自色鐠法、逆流萃取和蒸餾的方法。
35. 依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其還包括在有效產(chǎn)生純化的第二種化合物產(chǎn)物的條件下，使第二種化合物 產(chǎn)物結(jié)晶。
36. 依據(jù)權(quán)利要求35的方法，其還包括在有效產(chǎn)生所需異構(gòu)體形式的純化化合物產(chǎn)物的條件下水解純 化的第二種化合物產(chǎn)物。
37. 依據(jù)權(quán)利要求l的方法，其還包括在有效形成第 一種中間體化合物的條件下，在金屬三氟曱磺酸鹽催化劑的存在下，使下式的第二種中間體化合物其中R6是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、雜-取代或未取代的酰 基、烷基磺?；⒎蓟酋；⑼榛柞；蚍蓟柞；?與下式的第二種化合物反應(yīng)其中X-H、烷基、?；?、曱硅烷基、芳基、雜芳基、亞硫?；?、 磺?；?、磷?；蜓蹯⒒?。
38. 依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所迷反應(yīng)是在這樣的條件下 進(jìn)行的，即與不需要的立體化學(xué)和區(qū)域化學(xué)異構(gòu)體以及不需要的化合 物相比，所述條件能有效實(shí)現(xiàn)第一種中間體化合物的優(yōu)先形成。
39. 依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中R！是H或COOR7，R2是"-CsHn 和R3是H或COOR7，其中R7是C廣C2o烷基。
40. 依據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中I^是COOR7，其中R7是乙 基，R4-H和X-H。
41. 依據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中Ri =113=1^ = 11和乂 = 1^。
42. 依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述金屬三氟曱磺酸鹽催化 劑是過渡金屬三氟甲磺酸鹽或鑭系元素三氟甲磺酸鹽。
43. 依據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述過渡金屬三氟甲磺酸鹽 選自三氟曱磺酸鋅、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸釔和三氟甲磺酸鈧。
44. 依據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述過渡金屬三氟曱磺酸鹽 是三氟甲磺酸鋅或三氟甲磺酸鈧。
45. 依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述反應(yīng)用相對于第二種中 間體化合物的約0.5 mol。/o-約100mol。/o的量的金屬三氟甲磺酸鹽催化 劑進(jìn)行。
46. 依據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中所述反應(yīng)用相對于第二種中 間體化合物的約0.5 molo/。-約10 molQ/。的量的金屬三氟曱磺酸鹽催化 劑進(jìn)行。
47. 依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
48. 依據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述有機(jī)溶劑是烴、芳族烴、 卣代;J:圣、醚、酯、酰胺、腈、碳酸酯、醇、二氧化碳或它們的混合物。
49. 依據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷。
50. 依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述反應(yīng)在約-2(TC至約150°C 溫度下進(jìn)行。
51. 依據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述反應(yīng)于壓力下，在高于 有機(jī)溶劑常壓沸點(diǎn)的溫度下或者其中溫度高于沸點(diǎn)和壓力大于大氣 壓下進(jìn)行。
52. 依據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述反應(yīng)采用比第二種中間 體化合物少約 一 當(dāng)量的第二種^b合物進(jìn)行。
53. —種用于制備下式化合物產(chǎn)物的方法其中R,是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；籖2是H、 0H、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈 炔基、?；?、芳基或雜芳基；R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、雜-取代或未取代的酰 基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷基磷?；蚍蓟柞；?；和R6是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、雜-取代或未取代的酰 基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷?；?；所述方法包括在有效形成所述化合物產(chǎn)物的條件下，在金屬三 氟甲磺酸鹽催化劑的存在下，使下式第一種起始化合物與下式第二種起始化合物反應(yīng):其中X二H、烷基、跣基、曱硅烷基、芳基、雜芳基、磺醜基、磷酰 基或氧膦基。
54. 依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述反應(yīng)是在這樣的條件下 進(jìn)行的，即與不需要的異構(gòu)體相比，所述條件能有效實(shí)現(xiàn)第一種中間 體化合物的優(yōu)先形成。
55. 依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中R,是H或COOR7， R2是"-CsH, 和R3是H或COOR7，其中R7是C-C2o烷基。
56. 依據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中R!是COOR7，其中R 是乙 基，R4-H和X二H。
57. 依據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中R,-R3二R4-H和X二H。
58. 依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述金屬三氟甲磺酸鹽催化 劑是過渡金屬三氟曱磺酸鹽或鑭系元素三氟甲磺酸鹽。
59. 依據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中所述過渡金屬三氟甲磺酸鹽 選自三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸釔和三氟甲磺酸鈧。
60. 依據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中所述過渡金屬三氟甲磺酸鹽 是三氟曱磺酸鋅或三氟甲磺酸鈧。
61. 依據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中所述反應(yīng)是用相對于第二種 中間體化合物的約0.5 mol。/。-約100 mol。/。的量的金屬三氟甲磺酸鹽催 化劑進(jìn)行的。
62. 依據(jù)權(quán)利要求61的方法，其中所述反應(yīng)是用相對于第二種 中間體化合物的約0.5mol。/。-約10moP/o的量的金屬三氟甲磺酸鹽催 化劑進(jìn)行的。
63. 依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
64. 依據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述有機(jī)溶劑是烴、芳族烴、 面代烴、醚、酯、酰胺、腈、碳酸酯、醇、二氧化碳或它們的混合物。
65. 依據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中所述有機(jī)溶劑是二氯曱烷。
66. 依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述反應(yīng)在約-20。C至約150°C 溫度下進(jìn)行。
67. 依據(jù)權(quán)利要求66的方法，其中所述反應(yīng)于壓力下，在高于 有機(jī)溶劑常壓沸點(diǎn)的溫度下或者其中溫度高于沸點(diǎn)和壓力大于大氣 壓下進(jìn)行。
68. 依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述反應(yīng)采用比第二種中間 體化合物少約 一 當(dāng)量的第二種化合物進(jìn)行。
69. —種制備下式化合物產(chǎn)物的方法其中R,是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；R2是H、 0H、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈 炔基、酰基、芳基或雜芳基；R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；和R4是S02R5，其中Rs是取代或未取代的烷基， 所述方法包括使下式第 一種中間體化合物<formula>formula see original document page 14</formula>其中RV是H、取代或未取代的烷基、曱硅烷基、雜-取代或未取代的 ?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；⑼榛柞；蚍蓟柞；?，Re是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、雜-取代或未取代的酰 基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、烷基磷?；蚍蓟柞；渲蠷V與R6中至少一個必須為H;與下式第一種化合物<formula>formula see original document page 14</formula>其中X-H、烷基、?；?、甲硅烷基、芳基、雜芳基、亞硫?；?磺?；?、磷酰基或氧膦基，在有效形成下式第二種中間體化合物的條 件下，在金屬三氟甲磺酸鹽催化劑的存在下反應(yīng)<formula>formula see original document page 14</formula>然后，在有效產(chǎn)生下式第三種中間體化合物的條件下，用有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑處理第二種中間體化合物其中RV^H;然后，在有^L產(chǎn)生所述化合物產(chǎn)物的條件下，使第 三種中間體化合物與取代或未fc代的烷基磺酰囟、烷基磺酸酐、烷基 磺酸混酐、烷基磺酸酯或烷基》黃酸反應(yīng)。
70. —種下式的化合物<formula>formula see original document page 15</formula>其中R,是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R2是H、 OH、保護(hù)的羥基、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、酰基、芳基或雜芳基；Rg是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或?；?；R8、 R9和R川相同或不同并且獨(dú)立選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或卣代；和Rs和R9; Rs和Ro;或R9禾口R。；或R8、 119和111()可一起形成環(huán) 狀部分。
71. 依據(jù)權(quán)利要求70的化合物，其中所述化合物是直鏈烷基磺 酸酯，其選自曱磺酸酯、乙磺酸酯、丙磺酸酯、丁磺酸酯、戊磺酸酯、 己磺酸酯、庚磺酸酯、辛磺酸酯、壬磺酸酯、癸磺酸酯、十一烷磺酸 酯、十二烷磺酸酯、十三烷磺酸酯、十四烷磺酸酯、十五烷磺酸酯、 十六烷磺酸酯、十七烷磺酸酯、十八烷磺酸酯、十九烷磺酸酯和二十 烷》黃酸酯。
72. 依據(jù)權(quán)利要求70的化合物，其中所述化合物是支鏈烷基磺 酸酯，其選自環(huán)丙基磺酸酯、異丙基磺酸酯、異丁基磺酸酯、叔辛基 磺酸酯、金剛烷基磺酸酯和10-樟腦,黃酸酯。
73. 依據(jù)權(quán)利要求70的化合物，其中所述化合物是取代的烷麥 磺酸酯，其選自氯甲基磺酸酯、2-氯乙基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯'、 三氟乙基磺酸酯、全氟乙基磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、全氟辛基磺酸 酯、2-氨基乙基磺酸酯、2-二甲基氨基乙基磺酸酯、2-苯二酰亞氨基 乙基磺酸酯、2-嗎啉代乙基磺酸酯、3-嗎啉代丙基磺酸酯、4-嗎啉代 丁基磺酸酯、2-N-哌啶基乙基磺酸酯、3-N-哌啶基丙基磺酸酯、2-他 咯烷基甲基磺酸酯、2-甲氧基乙基磺酸酯、(1R)-3-溴代樟腦-8-磺酸酯、 (1S)-3-溴代樟腦-8-磺酸酯、(1S)-3-溴代-樟腦-10-磺酸酯、(1R)-10-樟腦 磺酸酯和(lS)-10-樟腦磺酸酯。
74. 依據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中所述化合物具有下式
75.<image>image see original document page 17</image>
76.依據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中所述化合物是以下兩種結(jié)構(gòu)式的非對映體混合物<formula>formula see original document page 18</formula>
77.依據(jù)權(quán)利要求70的化合物，其中所述化合物是芳基或雜芳 基取代的烷基磺酸酯，其選自節(jié)基磺酸酯、2-硝基節(jié)基磺酸酯、3-硝 基卡基磺酸酯、4-硝基千基磺酸酯、2-氯代節(jié)基磺酸酯、3-氯代卡基 磺酸酯、4-氯代千基磺酸酯、2-三氟甲基節(jié)基磺酸酯、3-三氟曱基節(jié) 基磺酸酯、4-三氟甲基千基磺酸酯、3,5-二氯千基磺酸酯、3,5-二-三翁 甲基千基磺酸酯、4-曱基千基磺酸酯、4-叔丁基千基磺酸酯、1-萘基 乙基磺酸酯、2-吡咬基曱基磺酸酯、3-吡咬基甲基磺酸酯、4-吡咬基 甲基磺酸酯、2-(2-吡啶基)乙基磺酸酯和二苯基甲磺酸酯。<formula>formula see original document page 18</formula>
全文摘要
本發(fā)明涉及制備δ-9-四氫大麻酚化合物或其衍生物方法，所述方法包括在有效產(chǎn)生δ-9-四氫大麻酚化合物或其衍生物的條件下，用有機(jī)鋁基路易斯酸催化劑處理第一種中間體化合物。本發(fā)明另一方面涉及制備大麻二酚或大麻二酚酸酯化合物的方法，所述方法包括在金屬三氟甲磺酸鹽催化劑的存在下，在有效形成大麻二酚或大麻二酚酸酯化合物的條件下，使第一種起始化合物與第二種起始化合物反應(yīng)。本發(fā)明還涉及式(I)化合物，其中R₈、R₉和R₁₀相同或不同并且獨(dú)立選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或鹵代，且R₁、R₂和R₃在本文定義。
文檔編號C07D311/78GK101316832SQ200680044343
公開日2008年12月3日 申請日期2006年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者A·J·哈伯肖, B·J·保羅, B·比奧拉托, D·C·伯迪克, F·喬斯, H·梅克勒, M·A·海勒, S·J·科利爾 申請人:Amr科技公司