專利名稱：：調(diào)節(jié)5ht6受體的新的8-磺酰氨基-3氨基取代的苯并二氫吡喃或四氫化萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的化合物，包含所述化合物的藥物制劑，及所述化合物在治療中的用途。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，以及在它們制備中使用的中間體。
背景技術(shù)：
：血清素(5-羥色胺)(5-HT)受體在很多生理和病理功能如焦慮、睡眠調(diào)節(jié)、攻擊性、攝食和抑郁中起重要作用。5-HT受體遍布體內(nèi)并且可分為七種具有不同性質(zhì)的不同5-HT受體亞型，即5-HT1至5-HT7。5-HT6受體主要發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。從原位雜交研究中了解到，大鼠腦中的5-HT6受體集中在如紋狀體、伏核、嗅結(jié)節(jié)和海馬結(jié)構(gòu)的區(qū)i或(Wardetal.,Neuroscience，64,p1105-1111,1995)。科學(xué)研究揭示了5-HT6受體的調(diào)節(jié)劑(modulator)的潛在治療用途，特別是有關(guān)各種CNS病癥的治療用途。已經(jīng)表明，阻斷5-HT6受體功能可增強(qiáng)膽石咸能傳遞(Bentleyetal,BrJPharmacol126:1537-1542,1999;RiemeretalJMedChem46，1273-1276)。還表明，在毒蕈堿拮抗劑東萊菪堿誘導(dǎo)的體內(nèi)認(rèn)知模型中，5-HT6拮抗劑逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺損(Woolleyetal.Phych叩harmacolgy,170:358-367,2003;Foleyetal.Neuropsychopha應(yīng)cology，2993-100,2004)。研究表明，5-HT6拮抗劑提高額皮質(zhì)和背海馬中谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽的水平，以及額皮質(zhì)中乙酰膽堿的水平。已經(jīng)知道這些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)與記憶和認(rèn)知有關(guān)(Dawsonetal.,Neuropsychopharmacology.,25(5),p662-668,2001)(Gerardetal.,BrainRes"746,p207-219,1997)(RiemeretalJMedChem46(7)p1273-1276，2003)。乙酰膽堿酯酶抑制劑提高CNS中的乙酰膽堿水平并且用于治療認(rèn)知性病癥如阿爾茨海默病。因此，5-HT6拮抗劑可用于治療認(rèn)知性病癥。研究還表明，5-HT6拮抗劑提高中間額前皮質(zhì)中多巴胺和去曱腎上腺素的水平(Lacroixetal.Synapse51,158-164,2004)。另外還表明，5-HT6受體拮抗劑改善注意力的設(shè)置轉(zhuǎn)移工作(attentionalsetshiftingtask)(Hatcheretal.Psychopharmacology181(2):253-9,2005)。因此，預(yù)期5-HT6配體可用于治療以認(rèn)知缺損為特征的病癥如精神分裂癥。若干種抗抑郁藥和非典型的抗精神病藥與5-HT6受體結(jié)合，這可能是其活性分布的因素(Rothetal.，J.Pharm.Exp.Therapeut.,268,1402-1420,1994;Sleightetal.，Exp,Opin.Ther.Patents,8，1217-1224,1998;Kohenetal.,J,Neurochem.,66(1),p47-56,1996;Sleightetal.Brit.丄Pharmacol"124,p556-562，1998;Boursonetal.，Brit.J.Pharmacol"125，p1562-1566,1998)。Stean等人(Brit.J.Pharmacol.127Proc.Supplement13IP,1999)描述了5-HT6調(diào)節(jié)劑在治療癲癇中的潛在用途。5-HT6受體還與全身緊張(generalizedstress)和焦慮狀態(tài)相關(guān)3關(guān)(Yoshiokaetal.,LifeSciences,62，17/18，p1473-1477,1998)。已經(jīng)表明，5-HT6激動劑提升大腦中與焦慮有關(guān)區(qū)域的GABA水平，并且在預(yù)言強(qiáng)迫癥的模型中表現(xiàn)出積極的作用(Schechteretal.NeuroRx.2005October;2(4):590-611)。因此，預(yù)期該受體的調(diào)節(jié)劑可廣泛地用于CNS病癥。Pullagurla等人(PharmacolBiochemBehav.78(2):263-8，2004)描述了5-HT6拮抗劑在多巴胺傳遞受到影響的病癥中的潛在用途，舉例來說，預(yù)期5-HT6拮抗劑與多巴胺強(qiáng)化劑(如左旋多巴/卡比多巴)或金剛烷胺(amantidine)的組合優(yōu)于單獨的多巴胺增強(qiáng)劑。而且，已經(jīng)報道過釆用5-HT6受體調(diào)節(jié)劑，大鼠的攝食減少(Bentleyetal.,Br.J.Pharmacol.Suppl.126，P66，1999;Bentleyetal.J,Psychopharmacol.Supl.A64,255，1997;PendharkaretalSocietyforNeuroscience,2005)。因jt匕，5-HT6受體調(diào)節(jié)劑還可用于治療進(jìn)食疾病如厭食癥、肥胖癥、食欲過盛以及類似的病癥和n型糖尿病。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種呈現(xiàn)出對5-羥色胺6受體具有調(diào)節(jié)活性的化合物。本發(fā)明提供式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式中p為C6.u)芳基c。.6烷基、(:5.雜芳基(:。.6烷基、(:3.7環(huán)烷基0).6烷基、C3.7雜環(huán)烷基0).6烷基或C2.,Q烷基；R'為氫、羥基、鹵素、Cwo烷基、C詣烯基、C2-io炔基、Cwo烷氧基、N(R11)2、06.10芳基0).6烷基、Cs.n雜芳基Q).6烷基、d—6卣代烷基、CL6鹵代烷基0、11700).6烷基、氰基、N02、SR7、R7S02C(M烷基、SOR7、R7CON(R8)C0.4烷基、N(R8)S02R7、COR7、COOR8、OS02R7、(R8)2NCOC。.6烷基、氧代(oxo)或S02N(R8)2;n為0、1、2、3、4或5;X為單鍵(singlebond)、d.3烷基或NR6,或者X為雜烷基或C5.n雜芳基中的N;或者N、S02、X和P—起形成C8.n雜芳基或Cs.u二環(huán)雜烷基；Q為CH或0;R2為氬、羥基、鹵素、Cwo烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、C,.，o烷氧基、N(R1)2、Cwo芳基Co.6烷基、(:5.6雜芳基0).6烷基、Cw卣代烷基、d—6鹵代烷基0、R7OCo-6烷基、氰基、SR7、S02R8、SOR7、NCOR7、NR8S02R7、COR7、COOR7、OS02R7、CON(R8)^S02N(R8)2;R3為氫、羥基、鹵素、Cwo烷基、Q.u)烯基、C2.io炔基、Cwo烷氧基、N(R")2、(:6.10芳基0).6烷基、(35.6雜芳基0).6烷基、CL6鹵代烷基、d—6鹵代烷基O、R70C(^烷基、氰基、SR7、S02R7、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)S02R7、COR7、COOR7、OS02R7、CON(R8)2或S02N(R8)2;RA和RS獨立地選自氬、d.5烷基、d.5閨代烷基、Cw烯基、Cw炔基、<:3.6環(huán)烷基、C5.6芳基Q.2烷基和C5.6雜芳基d.2烷基，并且任選被一或多個選自下列的基團(tuán)所取代卣素、羥基、氰基和Cw烷氧基，或者R"和115—起形成C3.7雜環(huán)烷基，并且W和115可以被一或多個獨立選自下列的基團(tuán)所取代氫、鹵素、C^烷基、Cw鹵代烷基、<:5.6芳基、c5.6雜芳基、COR12、s02R12、OR12、氰基、s02n(R")2及取代于卩或y位的氧代；R6為氫、C,-6烷基、C3-6環(huán)烷基、R70d-6烷基、Q-6卣代烷基、d.6氰基烷基、(R")2NCOCo.6烷基或R^S02d-6烷基；R7為Cwo烷基、d-6卣代烷基、(:6.1()芳基0).6烷基、C5-6雜芳基0).6烷基、C3.7環(huán)烷基Cg.6烷基或d.6烷氧基C6.1Q芳基；R8為氫、Q.,o烷基、C3.7環(huán)烷基Q)-6烷基、<36.10芳基Co—6烷基、鹵代烷基或c5.6雜芳基c。.6烷基，或者R7和R8—起形成C5.6雜芳基或C3.7雜環(huán)烷基；且其中R1、117和118定義中的任何芳基和雜芳基均可被一或多個獨立選自下列的基團(tuán)所取代氫、鹵素、羥基、Cw鹵代烷基、氰基、烷基、OR12、氧代、C!.5烷氧基、SOR12、SR11、CON(R11)2、N(R")COR'2、S02R12、N(R11)2和COR12;W為氫、卣素、羥基、CL6烷氧基、Cw卣代烷氧基、CL6卣代烷基、CL6烷基或COR";RW為氫、Cw烷基、C卜6烷氧基或CL6卣代烷基；R"為氫、Cw烷基或CL6卣代烷基；及R"為Cw烷基或Cw卣代烷基，或者R"和R。一起形成Cw環(huán)烷基或Cw雜環(huán)烷基，其中R"和尺12可以被一或多個獨立選自下列的基團(tuán)所取代氫、鹵素、羥基、氰基、C,.3烷基、d.3烷氧基和d.3卣代烷基。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，其中P為C6-h)芳基Co.6烷基、<:5.雜芳基0).6烷基、Cw環(huán)烷基Q^烷基或C2-10坑基；W為氫、羥基、鹵素、C肖烷基、d.u)烷氧基、Cwo芳基0).6烷基、Cs.n雜芳基Q).6烷基、Cb6鹵代烷基、11700).6烷基、N02，R7S02C(m烷基、R7CON(R8)C().4烷基、COR7或S02N(R8)2;n為0、1、2、3或4;X為單鍵或皿6;Q為CH或0;R2為氫；RS為卣素或C,.,o烷氧基；R^和RS獨立地選自氫或d.5烷基，或者R4和R5—起形成C3.7雜環(huán)烷基;R6為氫；R7為d-u)烷基、d-6鹵代烷基、<:6.1()芳基0).6烷基、C3.7環(huán)烷基Q)-6烷基或C"烷氧基C6.1Q芳基；R8為氫、Cwo烷基、C6.K)芳基Q).6烷基或d.6鹵代烷基；且其中R1、R7和RS定義中的任何芳基和雜芳基均可被一或多個獨立選自下列的基團(tuán)所取代氫、鹵素、Ch6卣代烷基，氰基、d.5烷氧基或SR11;119為氫；以及R'o為氫。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實施方案中，P為苯基、萘基或四氫化萘基(tetralinyl)。在本發(fā)明的又一實施方案中，P為吡啶基、吡咯基、苯并二噁烷基、曱基吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、噻二唑基(thioimidazolyl)、苯并噻二唑基(benzothiaimidazolyl)、苯并p夫咱基、p塞p坐并外匕唾基(thiazolylpyrazolyl)、口米。坐基、曱基苯基、二氫吲哚基、苯并吡咯烷基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、咪唑并噻唑基、呋喃基、乙基、環(huán)丙基、噻吩基或乙基萘基。在一個實施方案中，P為苯并二氫吡喃基(chromane)或二氫化茚基(indane)。在本發(fā)明的另一實施方案中，P被O、1、2、3或4個基團(tuán)W取代，其中R'取代基的數(shù)目由術(shù)語n代表。在本發(fā)明的另一實施方案中，n為0、1、2或3。當(dāng)P被多于一個W基團(tuán)取代時，應(yīng)當(dāng)理解，R取代基可以相同或相異。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實施方案中，W為氫、氯、氟、溴、碘、曱基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、苯氧基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、吡啶基、異。惡唑基、苯并。惡唑基、噻吩基、曱基CON、苯基CON曱基、苯基S02乙基、硝基、苯基S02、曱基S02、NH2S02、苯基、氰基、COO曱基、嘧啶基、吡唑基、CO曱基或羥基。在另一實施方案中，R^為CL6卣代烷基、C卜6卣代烷基0或NCO卣代曱基。在又一實施方案中，Ri為氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟甲氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基。在本發(fā)明的一個實施方案中，W為卣素、曱氧基、乙氧基或丙氧基。在另一實施方案中，R3為C卜6卣代烷基或d-6卣代烷基O。在又一實施方案中，RS為氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟曱氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基。在進(jìn)一步的實施方案中，X為化學(xué)4定。在另一實施方案中X為NH。在又一實施方案中，X為單環(huán)或二環(huán)的C、u雜烷基或(^8.12雜芳基中的N。在一個實施方案中，X為吲哚基、二氫W哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、笨并氧氮雜萆基(benzoxazepine)、二氫異口引咮基或苯并氮雜蕈基(benzazepine)中的N。在本發(fā)明的一個實施方案中，W和RS獨立地選自d.3烷基，及d.3鹵代烷基。在另一實施方案中，W和RS獨立地選自氫、曱基、乙基、異丙基、正丙基和氟乙基。在進(jìn)一步的實施方案中，r"和rS—起形成Cw雜環(huán)烷基環(huán)。在又一實施方案中，R4和R5—起形成吡咯烷。在另一實施方案中，114和115—起形成嗎啉，內(nèi)酰胺氮上任選被取代的氨基內(nèi)酰胺或N-取代的哌。秦，其中哌嗪氮上的取代基可獨立地選自氫、Cw烷基、Cs,6芳基、<25.6雜芳基、COR7、S02R7和S02N(R8)R6。本發(fā)明的另一實施方案涉及下列化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，所述化合物選自(3R)-5-曱氧基-N,N-二曱基-8-[(苯磺?；?氨基]苯并二氫吡喃-3-銨乙酸鹽，(3R)-8-([(4-氯苯基)磺?；鵠氨基l5-曱氧基-N,N-二曱基苯并二氫p比喃-3-銨乙酸鹽，3-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-S-基]苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]聯(lián)苯基-4-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-21^-苯并吡喃-8-基]-2-曱氧基-4-曱基苯磺酰胺，6-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]咪唑并[2,l-b][l,3]瘞唑-5-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-(曱磺?；?苯磺酰胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-曱基-1-苯并。塞吩-2-磺酰胺，7-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2，l，3-笨并碌二唑-4-碌酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-(三氟甲氧基)苯》黃酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基-6-磺酰胺，3-(2-氯苯氧基)-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，4,5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-2-^黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-(l-萘基)乙磺酰胺，4-氯-!^[(3>3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-21^苯并吡喃-8-基]萘-1-磺酰胺，4'-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-1，1'-聯(lián)苯基-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-(三氟曱基)笨碌酰胺，>^-[(310-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-21^笨并吡喃-8-基]-5-吡啶-2-基遙吩-2-磺酰胺，N-[3-(U(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基》磺?；?苯基]乙酰胺，1-乙?；?5-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]二氫吲哚-6-磺酰胺，4-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯石黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]-4-丙基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]萘-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-曱基苯磺酰胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，3-溴-5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]漆吩-2-磺酰胺，斗-叔丁基-N-[(3RH-(二曱氨基)-S-曱氧基J+二氫JH-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-甲氧基苯磺酰胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[4-(([(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基》磺?；?苯基]乙酰胺，2-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-([5-(([(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基)磺?；?噻吩-2-基]曱基}苯曱酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-(三氟曱基)苯》黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]斗乙基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-硝基苯磺酰胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-(三氟曱基)苯磺酰胺，>1-[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-笨并吡喃-8-基]-4-曱基-3-硝基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]萘-l-磺酰胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-硝基苯磺酰胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，2.4-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[5-(([(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基〉磺?；?-4-曱基-1,3-噻唑-2_基]乙酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-硝基苯磺酰胺，3.5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-羥基苯^t酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-硝基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,5-二曱氧基苯磺酰胺，4,5-二溴-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-2-磺酰胺，5-溴-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-2-曱氧基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-(苯磺酰基)遂吩-2^黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-[l-曱基-5-(三氟曱基)-1H-p比哇-3-基]噻吩-2-磺酰胺，2-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3,5-二曱基異。惡唑-4-磺酰胺，^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2^1-苯并吡喃-8-基]-1-曱基-1^1-咪。坐-4-^黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-異。惡唑-3-基噻吩-2-磺酰胺，3-(([(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基H黃?；?漆吩-2-羧酸曱酯，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-苯氧基苯,黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3,5-二(三氟曱基)苯磺酰胺，2,6-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯》黃酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,6-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-2-曱基-5-硝基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-叔戊基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3,4,5-三曱氧基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-(三氟曱氧基)苯磺酰胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-21^-苯并吡喃-8-基]-2-曱基-4-硝基苯磺酰胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-4-氟苯磺酰胺，3陽氯-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-氟苯石黃酰胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l-苯基曱磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2，4-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-5-氟-2-曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-(三氟曱氧基)苯磺酰胺，2,5-二氯-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，2,4,6-三氯-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-笨并吡喃-8-基]苯磺酰胺，3-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，^二氫-2H-苯并吡喃-S-基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2，3,5,6-四曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-笨并吡喃-S-基]-2-氟笨磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-4-氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-(三氟曱基)苯磺酰胺，2,5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-3-;黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3,4-二曱氧基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,5-二曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-曱氧基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2，5-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-[2-(苯磺酰基)乙基]苯磺酰胺，8-氯->^-[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]萘-2-磺酰胺，N-[4-(U(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基)磺?；?苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺，N-[(m)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-笨并吡喃-8-基]-2-(苯磺?；?苯磺酰胺，7-溴^-[(311)-3_(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-21"1-苯并吡喃-8-基]萘-1-磺酰胺，4-(l,3-苯并。惡唑-2-基)-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-4-曱基萘-l-磺酰胺，5-氯-^[(311)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]萘-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l,2-二曱基-111-咪唑-4-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-3-磺酰胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4，5-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-(曱磺?；?苯磺酰胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,5-二氟苯;黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-1,1'-聯(lián)苯基-4-石黃酰胺，2-氯-4-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-曱基苯磺酰胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-曱基笨磺酰胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2，5-二曱基^^黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2，3,4-三氟苯磺酰胺，4-丁基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，1-(3-氯苯基)^-[(3&)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-]甲磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,4,5-三氟苯磺酰胺，4-(([(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基〉磺酰基)-2,5-二曱基-3-糠酸曱酯，5-溴-6-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]吡咬-3"黃酰胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-氟-2-甲基苯磺酰胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-笨并吡喃-8-基]-2-乙基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-6-苯氧基吡咬-3"黃酰胺，2,3,4-三氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯碌酰胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,5-二氟苯-黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-1,l'-聯(lián)苯基-3-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l,l'-聯(lián)苯基-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l-吡啶-3-基甲磺酰胺，N-[(3R)畫3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,2-二苯基乙石黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]-l-笨并呋喃-2-磺酰胺，4-氯-N'-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基〗苯-1,3-二磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-戊基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-(2-曱氧基苯氧基)笨磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4'-曱氧基-1,1'-聯(lián)苯基-3-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]環(huán)丙烷磺酰胺，l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]曱磺酰胺，訃[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2:-苯并吡喃-8-基]-4-氟萘-1-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3,5-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-3-氟-4-曱氧基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰胺，l-[3-氯-5-(三氟甲基)p比啶-2-基]-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-lH-吡咯-2-磺酰胺，2,6-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]_4_(三氟甲基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-[l-曱基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基]p塞吩-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-[5-(三氟曱基)異。惡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2^苯并吡喃-8-基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-4-氟-3-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,4,6-三氟苯;黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-異。惡唑-5-基噻吩-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l-(3-硝基苯基)曱磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-2-氟-5-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-笨并吡喃-8-基]-5-曱基-2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酰胺，定，可以包括^f旦不限于諸如至少1.05的值，例如摩爾過量為1.05至1.75當(dāng)量，例如摩爾過量為1.05至1.5當(dāng)量、1.05至1.25當(dāng)量或者1.05至1.1當(dāng)量。在另一項實施方案中，摩爾過量為1.05、1.1、1.2、1.3或1.4當(dāng)量。在一項實施方案中，通過歷經(jīng)一段時間加入所述的至少一種硝化劑來使所述的至少一種硝化劑與所述的至少一種式2化合物反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定硝化劑總量加入的時間段以使反應(yīng)條件最優(yōu)化。例如，硝化試劑的添加可通過例如HPLC來監(jiān)測，以控制所述至少一種硝化劑的用量。在一項實施方案中，所述至少一種硝化劑的總量歷經(jīng)至少1小時的時間段、例如至少2小時、至少3小時、至少5小時、至少10小時、至少24小時的時間段或者l小時至1周、l小時至48小時、l小時至24小時、l小時至12小時的時間段加入。所述的至少一種硝化劑可以被連續(xù)地加入。在一項實施方案中，硝化劑可與所迷的至少一種式2化合物在0至25。C、例如5至15。C、5至10。C或10至15'C的溫度下反應(yīng)。如本文所用的"中間體"指在原料和終產(chǎn)物之間作為中間產(chǎn)物形成的化合物。在一項實施方案中，中間體為所述至少一種式2化合物硝化的產(chǎn)物。例如，中間體可以為至少一種式3化合物或其鹽。中間體可以以游離堿或鹽、例如本文公開的任意鹽的形式存在。在一項實施方案中，中間體為硫酸鹽。在一項實施方案中，中間體未從反應(yīng)混合物中分離出。如本文所用的"反應(yīng)混合物，，指包含反應(yīng)物之間的化學(xué)反應(yīng)的至少一種產(chǎn)物以及副產(chǎn)物如雜質(zhì)(包括具有所不希望的立體化學(xué)的化合物)、溶劑和任意殘佘的反應(yīng)物如原料的溶液或漿狀液。在一項實施方案中，中間體為硝化產(chǎn)物且存在于反應(yīng)混合物中，反應(yīng)混合物還可以含有起始反應(yīng)物(例如硝化劑和/或至?xí)趸交酋０?，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-氧代-1,2,3,4-四氫壹啉-6-磺酰胺，2,4-二氯-^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-21^苯并吡喃-8-基]-6-曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3,4-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-2-曱基苯N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-碘苯磺酰胺，3-氯-N-[(3R)-5-甲氧基-3-吡咯烷-l-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-曱基苯磺酰胺，及5-氯->^-[(311)-5-曱氧基-3-吡咯烷-1-基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]萘-2-^黃酰胺。本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案涉及下列化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，所述化合物選自(2S)-5-([(3-溴苯基)磺?；鵠氨基卜N,N-二曱基-l,2,3,4-四氫化萘-2-銨乙酸鹽，N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]笨磺酰胺，N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氬化萘-l-基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]-2-乙基苯磺酰胺，5-溴-6-氯-化[(63)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]吡啶-3-^黃酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基-6-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l,l'-聯(lián)苯基-2-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-吡啶-3-基甲磺酰胺，4-氯-NL[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯-l,3-二磺酰胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟-3-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-氟-3-曱基-l-苯并噻吩-2-碌酰胺，l一(4-氯苯基)-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]曱磺酰胺，2-氯-4-氰基-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，6-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]咪唑并[2,l-b][l，3]p塞唑-5-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2-(曱磺?；?苯磺酰胺，7-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2，l,3-苯并。惡二唑-4-磺酰胺，4，5-二溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]噻吩-2-磺酰胺，5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱氧基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-4-苯氧基苯磺酰胺，1-乙?；?5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]二氫口引咮_6-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-丙基苯磺酰胺，4-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]萘-2-磺酰胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-4-曱基苯磺酰胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-曱基苯磺酰胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二曱基笨》黃酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2，3,4-三氟苯磺酰胺，l-(3-氯苯基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]甲磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2，4，5-三氟苯磺酰胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-氟-2-曱基苯石黃酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-6-苯氧基吡啶-3-磺酰胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-吡啶-2-基曱磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l，l'-聯(lián)苯基-3-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-苯并呋喃-2-磺酰胺，4-氯-N匕[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯-l,3-二磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-(2-曱氧基苯氧基)苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4'-曱氧基-1，1'-聯(lián)苯基-3-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]環(huán)丙烷磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-氟萘-l-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,5-二氟笨磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-氟-4-曱氧基苯磺酰胺，l-[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-1H-吡咯-2-碌酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-[5-(三氟曱基)異。惡唑-3-基]p塞吩-2-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,4,6-三氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-異。惡唑-5-基噻吩-2-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-(3-硝基苯基)曱磺酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰胺，2,3-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-曱氧基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]-4-甲基苯磺酰胺，5-(二曱氨基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氬化萘-l-基]-3,4,5-三曱氧基笨磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-苯基曱磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-異丙基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-碘苯磺酰胺，3-溴-5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-碌酰胺，4-叔丁基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-曱氧基苯磺酰胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-[l(([(6S)-6-(二曱氨基M-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]氨基H黃?；?苯基]乙酰胺，2-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-([5-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃?；?p塞吩-2-基]曱基}苯曱酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-乙基苯磺酰胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-曱基-3-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺酰胺，4-氯—N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-3-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基>4-曱氧基-5，6,7,8-四氬化萘-l-基]-3-(三氟曱基)苯磺酰胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]苯磺酰胺，2，4-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-[5-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]氨基}磺酰基)_4_曱基_i，3,塞唑-2-基]乙酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]噻吩-2-磺酰胺，3.5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基苯石黃酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氪化萘-l-基]-2,5-二曱氧基苯^黃酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-(苯磺酰基)噻吩-2-橫酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氬化萘-l-基]-5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰胺，2-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-l,3-二曱基一lH-吡唑-4-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-3，5-二曱基異噁哇-4"黃酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)4-曱氧基-5,6,入8-四氫化萘-l-基]-l-甲基-lH-咪唑-4-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-異。惡唑-3-基噻喻-2-磺酰胺，3-({[(68)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]氨基}磺?；?噻吩-2-羧酸甲酯，2.6-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N誦[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2,6-二氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱基-5-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-曱基苯磺酰胺，4-澳-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-2-氟苯磺酰胺，]^-[3-({[(65)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]氨基}磺?；?苯基]乙酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-曱基-4-硝基苯磺酰胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-4-氟苯磺酰胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟苯磺酰胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]-4-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,4-二氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-5-氟-2-曱基苯磺酰胺，2,5-二氯-N-[(6S)^-(二曱氨基M-曱氧基-5力,？,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，3-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-甲基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氬化萘-l-基]-2-(三氟曱基)苯磺酰胺，2,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-3-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,4-二曱氧基苯磺酰胺，2,3-二氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-6-曱基苯磺酰胺，3，4-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，3，5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化茶小基]噻吩-2-磺酰胺，4-溴-5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-磺酰胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2-曱氧基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]-3-氟苯磺酰胺，N-[2-氯-4-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基〉磺?；?苯基]乙酰胺，N畫[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-氧代-l,2,3,4-四氬p奎啉-6-石黃酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,4-二氟苯磧酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二曱基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]-3-曱氧基苯磺酰定，可以包括^f旦不限于諸如至少1.05的值，例如摩爾過量為1.05至1.75當(dāng)量，例如摩爾過量為1.05至1.5當(dāng)量、1.05至1.25當(dāng)量或者1.05至1.1當(dāng)量。在另一項實施方案中，摩爾過量為1.05、1.1、1.2、1.3或1.4當(dāng)量。在一項實施方案中，通過歷經(jīng)一段時間加入所述的至少一種硝化劑來使所述的至少一種硝化劑與所述的至少一種式2化合物反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定硝化劑總量加入的時間段以使反應(yīng)條件最優(yōu)化。例如，硝化試劑的添加可通過例如HPLC來監(jiān)測，以控制所述至少一種硝化劑的用量。在一項實施方案中，所述至少一種硝化劑的總量歷經(jīng)至少1小時的時間段、例如至少2小時、至少3小時、至少5小時、至少10小時、至少24小時的時間段或者l小時至1周、l小時至48小時、l小時至24小時、l小時至12小時的時間段加入。所述的至少一種硝化劑可以被連續(xù)地加入。在一項實施方案中，硝化劑可與所迷的至少一種式2化合物在0至25。C、例如5至15。C、5至10。C或10至15'C的溫度下反應(yīng)。如本文所用的"中間體"指在原料和終產(chǎn)物之間作為中間產(chǎn)物形成的化合物。在一項實施方案中，中間體為所述至少一種式2化合物硝化的產(chǎn)物。例如，中間體可以為至少一種式3化合物或其鹽。中間體可以以游離堿或鹽、例如本文公開的任意鹽的形式存在。在一項實施方案中，中間體為硫酸鹽。在一項實施方案中，中間體未從反應(yīng)混合物中分離出。如本文所用的"反應(yīng)混合物，，指包含反應(yīng)物之間的化學(xué)反應(yīng)的至少一種產(chǎn)物以及副產(chǎn)物如雜質(zhì)(包括具有所不希望的立體化學(xué)的化合物)、溶劑和任意殘佘的反應(yīng)物如原料的溶液或漿狀液。在一項實施方案中，中間體為硝化產(chǎn)物且存在于反應(yīng)混合物中，反應(yīng)混合物還可以含有起始反應(yīng)物(例如硝化劑和/或至磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-1，1'-聯(lián)苯基-4-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱氧基-4-曱基苯磺酰胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-p比咯烷-l-基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]吡啶-3-磺酰胺，3,5-二氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]喹啉-8-磺酰胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-p比咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺酰胺，4'-氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-(曱基氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]聯(lián)苯基-2-磺酰胺，4'-氯->^-[(65)-4-曱氧基-6-(曱基氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-N-曱基聯(lián)苯基-2-磺酰胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氬化萘-l-基]萘-l-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]喹啉-8-石黃酰胺，4'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]聯(lián)苯基-2-磺酰胺，及4'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-N-曱基聯(lián)苯基-2-磺酰胺。下面列出說明書和權(quán)利要求書中使用的用于描述本發(fā)明的不同術(shù)語的定義。為了避免疑問，應(yīng)當(dāng)理解，如果本說明書中的基團(tuán)被限定為'上述文中所定義的，、'前文中所定義的，或者'上面所定義的，，則所述的基團(tuán)包括第一次出現(xiàn)和最寬泛的定義，以及有關(guān)該基團(tuán)的所有其它定義。為了避免疑問，應(yīng)當(dāng)理解，本說明書中的'dV是指具有1，2,3,4,5或6個碳原子的碳基團(tuán)。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基，其可以為但不限于曱基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基或異己基。術(shù)語d-4烷基具有1~4個碳原子，并且可以為但不限于曱基，乙基，正丙基，異丙基或叔丁基。術(shù)語'Q)，是指化學(xué)鍵(bond)或者不存在。例如，"芳基Co烷基，，等同于"芳基"，"C2烷基OCo烷基"等同于"(32烷基O"。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"烯基"包括直鏈和支鏈烯基。術(shù)語"C2-6烯基，，具有2~6個碳原子以及一或兩個雙鍵，其可以為但不限于乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基，巴豆基，戊烯基或己烯基，且丁烯基可以為例如丁》希-2-基，丁少希-3-基或丁、烯-4-基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"炔基"包括直鏈和支鏈炔基。術(shù)語"Cr6炔基"具有2~6個碳原子以及一或兩個巻鍵，其可以為但不限于乙炔基，炔丙基，戊炔基或己炔基，且丁炔基可以為例如丁炔-3-基或丁炔-4-基。術(shù)語"烷氧基"，除非另外說明，是指通式-O-R所示的基團(tuán)，其中R選自烴基。術(shù)語"烷氧基"可包括但不限于曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，異丁氧基，環(huán)丙基曱氧基，烯丙氧基或炔丙氧基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"胺"或"氨基"是指通式-NRR，所示的基團(tuán)，其中R和R，獨立地選自氫或烴基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"環(huán)烷基"是指任選取代的、部分飽和或完全飽和的環(huán)狀烴環(huán)系。術(shù)語"Q.7環(huán)烷基"可以為但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)戊烯基。術(shù)語"雜環(huán)烷基"代表3-至7-元非芳族的、部分或完全飽和的烴基，其包括一個環(huán)和至少一個雜原子。所述雜環(huán)的實例包括但不限于吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，異噁唑基、(1,3),塞唾基，哌溱基，嗎啉基，。惡唑基，2-。惡唑烷酮基或四氫呋喃基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"芳基"是指任選取代的單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)系，其具有至少一個不飽和芳族環(huán)。"芳基"的實例可以為但不限于苯基，萘基或四氫化萘基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"雜芳基"是指任選取代的單環(huán)或二環(huán)的烴環(huán)系，其具有至少一個不飽和芳族環(huán)并包含至少一個獨立地選自N、O或S的雜原子。"雜芳基"的實例可以為但不限于吡咬基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑基，2，1,3-苯并。惡二唑基，苯并呋喃，喹啉，異喹啉，碌、唑基，異碌、哇基，苯并p塞吩基，噻唑基，p比哇基，苯并呋喃基，p引哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，噠。秦基，嘧咬基，吡嗪基，四唑基，三唑基，。惡唑基，口引咮基，喹唑啉基或苯并二氫吡喃基。為了避免疑問，C5雜芳基是指包含至少一個雜原子的5-元芳族環(huán)系。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"芳基烷基"和"雜芳基烷基"是指通過烷基連接在芳基或雜芳基上的取代基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"鹵代"和"鹵素，，可以為氟，碘，氯或溴。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"面代烷基"是指被如上定義的卣代基團(tuán)取代的如上定義的烷基。術(shù)語"Cw面代烷基"可包括但不限于氟曱基，二氟曱基，三氟甲基，氟乙基，二氟乙基或溴丙基。術(shù)語"C!.6鹵代烷基0"可包括但不限于氟曱氧基，二氟曱氧基，三氟曱氧基，氟乙氧基或二氟乙氧基。本發(fā)明涉及如前文中所定義的式I化合物，及其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽。用于藥物制劑的鹽可以是藥學(xué)上可接受的鹽，但是其它鹽也可用于制備式I化合物。本發(fā)明化合物的適宜藥學(xué)上可接受的鹽為例如酸加成鹽，如與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。另外，本發(fā)明化合物的適宜藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與有纟幾石威的其它藥學(xué)上可接受的鹽以及這些鹽的制備方法可見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(18thEdition,MackPublishingCo.)。多數(shù)式I化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，而且應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這些光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及所有互變異構(gòu)形式的式I化合物。.制備方法本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物的制備方法，其中R至R12、P、Q、X和n，除非另有規(guī)定，如式I中所定義的，且PG為適宜的保護(hù)基。一般方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>所有反應(yīng)進(jìn)行到依據(jù)LC-UV、LC-MS或TLC判斷冗全時為止。步驟la、lb、lc和ld可以為離去基團(tuán)如卣素、曱石黃酸酯或三氟曱石黃酸酯，如例如"ComprehensiveOrganicTransformations,aGuidetoFunctionalGroupPreparation",RC.Larock,JohnWiley&sons,NewYork,1999中所述。通常將A與R4Y或R5Y混合于溶劑如DMF、乙醇、二氯曱烷或曱笨中，在諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙基胺等堿存在下，并且在Y-Cl、Br時，任選存在催化劑量的碘化鉀或四丁基碘化銨。該反應(yīng)可以在25°C至溶劑的回流溫度進(jìn)行l(wèi)小時至一個星期。反應(yīng)混合物可通過萃取進(jìn)行處理，然后通過柱色譜進(jìn)行純化，也可以將反應(yīng)混合物濃縮并通過柱色譜進(jìn)行純化。反應(yīng)溫度可以提升至高于溶劑的回流溫度，且反應(yīng)時間可通過^(鼓波加熱縮短。對于其中R4和R5成環(huán)的化合物，化合物YR4R5Y可與化合物A反應(yīng)。作為選擇，化合物B可利用還原胺化反應(yīng)由化合物A制備。通常，化合物A可與羰基化合物如醛或酮混合，在還原劑如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或氫氣，以及適宜催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，例如參見"AdvancedOrganicChemistry-Reactions,MechanismsandStructure",J.March,JohnWiley&Sons,NewYork,1992"或"ComprehensiveOrganicTransformations,aGuidetoFunctionalGroupPreparation",RC.Larock，JohnWiley&sons,NewYork,1999。通常可以加酸如曱酸或乙酸以控制反應(yīng)的pH。反應(yīng)可以在諸如水、曱醇、乙醇、THF、二氯曱烷、甲酸、乙酸或其混合物等溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為0。C至溶劑的回流溫度，優(yōu)選為室溫。反應(yīng)混合物可以通過萃取進(jìn)行處理，然后通過柱色i普進(jìn)行純化；也可以將反應(yīng)混合物濃縮，然后通過柱色譜進(jìn)行純化?；衔顱也可以由化合物A制備如下先制備酰胺或氨基曱酸酯，接著用適宜的還原劑還原。舉例來說，酰胺可以如此制備使化合物A與酰氯或酸酐反應(yīng)，任選在諸如吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺等堿存在下，于二氯曱烷、氯仿或l-曱基2-吡咯烷酮等溶劑中進(jìn)行。作為選擇，酰胺可以在偶聯(lián)劑存在下通過A與羧酸反應(yīng)來制備。酰胺形成中使用的方法參見例如"ComprehensiveOrganicTransformations,aGuidetoFunctionalGroupPreparation",RC.Larock,JohnWiley&sons,NewYork。氨基曱酸酯可制備如下在堿如三乙胺或吡啶存在下，使氯曱酸烷基酯與化合物A在二氯曱烷等溶劑中于0°C至溶劑的回流溫度反應(yīng)。氨基曱酸酯或酰胺的還原可以利用諸如氬化鋁鋰等還原劑，在諸如四氫呋喃或乙醚等溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為0。C至溶劑的回流溫度，優(yōu)選為25°C至回流溫度。酰胺的還原也可以利用硼烷還原劑進(jìn)行?？梢允褂孟嗤姆椒?，將化合物D轉(zhuǎn)化成化合物E，將化合物H轉(zhuǎn)化成化合物J,或者將化合物O轉(zhuǎn)化成化合物Ic。在步驟lc中，使用化合物R6Y而不是化合物R4Y或R5Y。步驟2a和2b化合物B可利用溴在溶劑如乙酸中進(jìn)行溴化，將其轉(zhuǎn)化成化合物C,任選在乙酸鈉存在下?？梢允褂玫钠渌軇┛梢允抢缢?、二氯曱烷或二口惡烷。反應(yīng)可以在0。C至溶劑的回流溫度，優(yōu)選室溫至回流溫度進(jìn)行。產(chǎn)物可以通過沉淀、萃取或柱色譜進(jìn)行分離?？梢允褂孟嗤姆椒▽⒒衔颣轉(zhuǎn)化成化合物L(fēng)。歩驟3a和3b化合物C可利用氨水于溶劑如DMF中在銅粉存在下通過以銅為媒介的胺化反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化成化合物D。反應(yīng)可在50°C至溶劑的回流溫度，優(yōu)選在高壓反應(yīng)器中進(jìn)行。產(chǎn)物可通過柱色譜、萃取或沉淀進(jìn)行分離。作為選擇，化合物C通過與l,l-二苯基曱亞胺(l,l-diphenylmethanimine)進(jìn)行鈀催化的偶聯(lián)，隨后進(jìn)行水解而轉(zhuǎn)化成化合物D?；衔顲可在堿如叔丁醇鈉、配位體如二(二苯基膦)二苯醚和鈀源如Pd2(dba)3存在下，在溶劑如曱苯中與l,l-二笨基曱亞胺反應(yīng)，優(yōu)選在惰性氣氛以及60°C至溶劑的回流溫度進(jìn)4亍。中間體亞胺可通過柱色譜分離，然后可以在采用例如鹽酸水溶液的酸性條件下，于溶劑如THF中和0。C至溶劑的回流溫度(優(yōu)選在室溫)下進(jìn)行水解。產(chǎn)物可通過柱色語、萃取或沉淀法分離?？梢圆捎孟嗤姆椒▽⒒衔風(fēng)轉(zhuǎn)化成化合物M。步驟4a和4b化合物D可通過硝化反應(yīng)，隨后對硝基進(jìn)行還原從而由化合物B制備。硝化可利用硝酸鈉在三氟乙酸等溶劑中和060。C(優(yōu)選在室溫)的溫度進(jìn)行1~10小時的反應(yīng)時間。硝化也可以利用硝酸在硫酸等溶劑中和-10。C至室溫的溫度進(jìn)行。硝基的還原可利用適宜催化劑如釔/碳的催化氫化來進(jìn)行。其它適宜的1崔"(匕劑或i式齊')參見例長口"ComprehensiveOrganicTransformations,aGuidetoFunctionalGroupPreparation",RC.Larock,JohnWiley&sons,NewYork,1999?？梢圆捎孟嗤姆椒▽⒒衔颣轉(zhuǎn)化成化合物M。步驟5a、5b和5c化合物D可通過與化合物F(其中Y可為卣素如氯)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成化合物la,該反應(yīng)在DMF、l-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、二氯甲烷或其混合物等溶劑中，在存在吡啶、三乙胺或DIPEA等堿以及0。C至溶劑的回流溫度進(jìn)行。產(chǎn)物可通過柱色譜進(jìn)行分離。成化合物N。步驟6a和6b用化合物RSY(其中Y可以是適宜的離去基團(tuán)如卣素、曱磺酸酯或三氟曱磺酸酯)對化合物la進(jìn)行烷基化，可將化合物la轉(zhuǎn)化成化合物Ib(其中R6不為H)。反應(yīng)可在堿如氫化鈉存在下于質(zhì)子惰性溶劑如DMF或THF中和0°C至溶劑的回流溫度進(jìn)行。產(chǎn)物可通過柱色譜進(jìn)行分離。可采用相同的方法將化合物Ic轉(zhuǎn)化成化合物Id。步驟7a、7b和7c可通過保護(hù)基操作，將化合物G轉(zhuǎn)化成化合物H。使用這種保護(hù)基的常規(guī)方法，以及適宜保護(hù)基的實例參見例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"T.W.Green,P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience,NewYork,1999?？梢圆捎孟嗤姆椒▽⒒衔顰轉(zhuǎn)化成化合物K，將化合物Ic轉(zhuǎn)化成化合物N?？墒褂名}酸水溶液，在溶劑(如乙醇、水或其混合物)中，于升高的溫度(如溶劑的回流溫度)，在酸性條件下對化合物J進(jìn)行水解，生成化合物Da，反應(yīng)時間為124小時。粗產(chǎn)物可通過除去溶劑或者通過沉淀或萃取而分離。產(chǎn)物可通過柱色譜或重結(jié)晶進(jìn)行純化。中間體本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案涉及選自下列的化合物其中R^至R"如前面所定義的，PG為適宜的離去基團(tuán)，條件是R"和R1不同為正丙基，以及(3R)-5-曱氧基-N^N匕二曱基苯并二氫吡喃-3,8-二胺，(6S)-4—溴-N6,N6-二曱基-5,6,7，8-四氫化萘-1,6-二胺，(6S)-4-曱氧基-N氣N、二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-1,6-二胺，步驟8(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-胺，及N-[(2S)-5-氨基-8.曱氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺，是用作制備式I化合物的中間體。藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的實施方案之一，提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽作為活性成分，以及結(jié)合有一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。該組合物可以是適于口服給藥的形式如片劑、丸劑、糖漿劑、粉劑、顆粒劑或膠嚢劑，適于注射給藥的形式(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)如無菌溶液、懸浮液或乳液，適于局部給藥的形式如軟膏、貼劑或乳膏，適于直腸給藥的形式如栓劑，或者適于吸入給藥的形式。一般地，上述組合物可利用一種或多種常規(guī)賦形劑、藥學(xué)上可接受的稀釋劑和/或載體，通過常規(guī)方法制備。式I化合物用于治療包括人的哺乳動物的適宜日劑量，經(jīng)口給藥時大約0.01250mg/kg體重，及胃腸外給藥時約0.001250mg/kg體重?；钚猿煞值牡湫腿談┝靠梢栽谳^寬的范圍內(nèi)變化，并且取決于多種因素如相關(guān)癥候、要治療的疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別，特別是要使用的化合物，而且可以由醫(yī)師確定。醫(yī)藥用途令人感興趣的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可用于治療。式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，以及它們的相應(yīng)的活性代謝物，對5-羥色胺6(5HT6)受體呈現(xiàn)出高度的功效和選擇性。因此，本發(fā)明的化合物預(yù)期可用于治療與活性改變的5HT6受體有關(guān)的癥狀。該化合物可用于在包括人的哺乳動物中產(chǎn)生5HT6受體的調(diào)節(jié)作用。預(yù)期式I化合物適于治療與5HT6受體有關(guān)或受其影響的病癥，包括認(rèn)知、人格、行為、精神病和神經(jīng)變性病癥。這種病癥的實例可選自阿爾茨海默病，焦慮，抑郁，驚厥性疾患(convulsivedisorders)如癲癇,人格障礙(personalitydisorders)，強(qiáng)迫癥(obsessivecompulsivedisorders),{扁頭痛，i人殺口卩章石尋(cognitivedisorders)i口i己憶功能障礙(memorydysflmction),睡眠障礙(sleepdisorders),進(jìn)食病癥(feedingdisorders)如厭食癥，肥胖癥，食欲過盛(bulimia),恐慌發(fā)作(panicattacks),藥物濫用的脫癮性腦綜合癥(withdrawalfromdrugabuse),精神分裂癥，注意力缺陷活動亢進(jìn)病癥(attentiondeficithyperactivedisorder,ADHD),注意力缺陷障礙(attentiondeficitdisorder,ADD),癡呆，記憶喪失，與脊柱損傷和/或頭損傷有關(guān)的病癥，中風(fēng)，II型糖尿病，狂鬧病癥(bingedisorders),雙相性精神障礙，精神病，帕金森病，亨廷頓氏疾病，以神經(jīng)元生長受損為特征的神經(jīng)變性病癥，及疼痛。進(jìn)一步相關(guān)的病癥可選自胃腸道病癥如胃食管返流疾病(GERD)和過敏性腸綜合癥(IBS)。該化合物還可用于治療對5HT6活化劑的耐受性。本發(fā)明的一個實施方案涉及前文所定義的式I化合物在治療中的用途。本發(fā)明的另一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在5HT6介導(dǎo)的病癥的治療中的用途。本發(fā)明的再一實施方案涉及前為所定義的式I化合物在阿爾茨海默病的治療中的用途。本發(fā)明的另一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在精神分裂癥相關(guān)的i人知缺損(cognitiveimpairment)的治療中的用途。本發(fā)明的又一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在肥胖癥的治療中的用途。本發(fā)明的一個實施方案前文所定義的式I化合物在帕金森病中的用途。本發(fā)明的另一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在制備用于治療5HT6介導(dǎo)的病癥、阿爾茨海默病、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、肥胖癥和/或帕金森病，以及上述任何其它病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案涉及治療5HT6介導(dǎo)的病癥、阿爾茨海默病、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、肥胖癥和/或帕金森病，以及上述任何其它病癥的方法，該方法包括將治療有效量的前文所定義的式I化合物給藥于需要這種治療的哺乳動物，包括人。本發(fā)明的再一實施方案涉及包含前文所定義的式I化合物的藥物組合物，用于治療5HT6介導(dǎo)的病癥、阿爾茨海默病、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、肥胖癥和/或帕金森病，以及上述任何其它病癥。本發(fā)明的一個實施方案涉及用于預(yù)防或治療5HT6介導(dǎo)的病癥、阿爾茨海默病、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、肥胖癥和/或帕金森病，以及上述任何其它病癥的藥劑，該藥劑的活性成分包括前文所定義的式I化合物。在本說明書的上下文中，術(shù)語"治療(therapy)"和"治療(treatment)"包括阻止和預(yù)防，除非有相反的具體指示。術(shù)語"治療(treat)"、"治療的(therapeutic)"和"治療地(therapeutically)，，也應(yīng)相應(yīng)地解釋。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"抑制劑"和"拮抗劑"是指以任何方式部分或完全阻斷激動劑產(chǎn)生應(yīng)答的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物。本發(fā)明的化合物是5HT6受體的調(diào)節(jié)劑，并且可以作為抑制劑以及激動劑、反激動劑或部分激動劑。術(shù)語"病癥(disorder)"，除非另外說明，是指與5HT6受體活性有關(guān)的任^可癥一犬和疾病。非醫(yī)藥用途除用于治療藥物外，式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽也用作藥理學(xué)工具，用于在實驗動物，如貓、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中評價6HT6相關(guān)活性的調(diào)節(jié)劑作用的體外和體內(nèi)測試系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化，作為尋找新治療劑的組成部分。實施例一般方法由下述的實施例闡述本發(fā)明，其中通常的情況是(i)操作在環(huán)境溫度或室溫，即17~25。C和惰性氣體如氬氣氣氛下進(jìn)行，另有說明除外；(ii)蒸發(fā)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)真空進(jìn)行，處理搡作(work-upprocedure)在過濾除去殘余固體之后進(jìn)行；(iii)HPLC分析在AgilentHP1000系統(tǒng)上進(jìn)行，該系統(tǒng)包括G1379A微真空脫氣器，G1312A二元泵，G1367A孔板自動進(jìn)樣器，G1316A柱溫箱和G1315B二極管陣列檢測器。色譜柱X-TerraMS，Waters,4.6x50mm,3.5|im。柱溫i殳定為40°C,流速設(shè)定為1.5ml/分鐘。二極管陣列檢測器在210-300nm之間掃描，步長和峰寬分別設(shè)定為2nm和0.05分鐘。采用線性梯度，由0%乙腈運行至100%乙腈，4min。流動相乙腈/10mM醋酸銨的5。/。乙腈+MimQWater溶液。(iv)薄層色譜(TLC)在MerckTLC-板(Silicagel60254)上進(jìn)行并UV顯影斑點?？焖偕V在采用RediSepTM正相快速色譜柱的CombiFlashCompanionTM上進(jìn)行，或者采MerckSilicagel60(0.040-0.063mm)上進(jìn)行?？焖偕V的常用溶劑為氯仿/曱醇，曱苯/乙酸乙酯，及乙酸乙酯/己烷的混合物。(v)在裝備有Z-梯度的5mmBBO探針的VarianUnity+400NMR光譜儀，或者裝備有Z-梯度的60pi二元反流探針(dualinverseflowprobe)的BrukerAvance400NMR光譜儀，或者裝備有Z-梯度的4-核探針的BrukerDPX400NMR光譜儀記錄400MHz(質(zhì)子)的]H和100MHz(碳-13)的"CNMR光譜。除非實施例中具體說明，光語在400MHz(質(zhì)子)和100MHz(碳-13)下記錄。使用下面的參比信號DMSO-d6S2.50(!H)的中線；CD3OD53.31('H)的中線；丙酮-42.04Ch);及cdc1357.26(&)(除非另外指明)；(vi)質(zhì)譜在由Alliance2795(LC)和ZQ單四極質(zhì)譜儀組成的WatersLCMS上記錄。質(zhì)譜儀裝備有電噴射離子源(ESI)，在正或負(fù)離子模式下操作。毛細(xì)管電壓為3kV，質(zhì)譜儀在m/z100-700之間掃描，掃描時間為0.3或0.8s。分離在WatersX-TerraMS,C8-柱，(3.5|im,50或100mmx2.1mmi.d.)或者ScantecLab'sACE3AQ柱(IOOmmx2.1mmi.d.)上進(jìn)行。柱溫設(shè)定為40°C。使用中性或酸性流動相體系施加線性梯度，在0%-100%有機(jī)相中運行4-5分鐘，流速0.3ml/min。中性流動相體系乙腈/[10mMNH40Ac(水溶液)/MeCN(95:5)]、或[10mMNH4OAc(水溶液)/MeCN(1/9)]/[1OmMNH4OAc(水溶液)/MeCN(9/1)]。酸性流動相體系液)/MeCN(98/2)];(vii)或者，可以使用Waters的LC-MS系統(tǒng)(樣品管理器2777C,1525p二元泵，1500柱加熱爐，ZQ,PDA2996和ELS4企測器，Sedex85)。采用Zorbax色i普柱(C8，3.0x50mm,3jum)進(jìn)行分離。采用4分鐘的線性梯度，從100%A(A=10mMNH4OAc的5%MeOH溶液)開始，于100%B(MeOH)結(jié)束。ZQ裝備有組合的APPI/APCI離子源并以正模式在m/z120-800之間掃描，掃描時間為0.3秒。APPI反射極和APCI電暈分別設(shè)定為0.86kV和0.80^A。另外，去溶劑化溫度(300。C)、去溶劑化氣體(400L/Hr)和錐管氣體(5L/Hr)對于APCI和APPI模式均恒定；(viii)制備型色譜法在具有二極管陣列檢測器的Gilson自動制備型HPLC上進(jìn)行。柱XTerraMSC8,19x300mm,7^m。梯度為乙腈/0.1M醋酸銨的5。/。乙腈+MilliQ水溶.液，由20%乙腈運行至60%乙腈，時間為13min。流速20ml/min?；蛘?，在半制備型SWmadzuLC-8AHPLC上進(jìn)行純化，所述半制備型ShimadzuLC-8AHPLC裝備有WatersSymmetry②柱(C18,5(im，100mmx19mm)和ShimadzuSPD-1OA紫外-可見光4企測器。梯度為乙腈/0.1%三氟乙酸的MilliQ水溶液，由35%乙腈運行至60%乙腈，時間為20min。流速10ml/min;(ix)對于實施例4167和173-311的化合物，使用下列設(shè)備所有中間體的結(jié)構(gòu)和純度均通過HPLC和NMR分析來評價。NMR光譜利用裝備有4-核5mm探針的300MHz和/或400MHzVarianUnityInova光語儀測定。LC/MS在Agilent1100系列的HPLC上進(jìn)行，其裝備有4.6x503.5微米XTerraMSC8分析反相色語柱(Waters),采用0.2%880氨水溶液和乙腈的梯度液，流速為2ml/分鐘。AgilentMSDAPCI用于MS檢測；合適時正負(fù)離子數(shù)據(jù)均采集。所有最終產(chǎn)物的純度均利用Agilent1100系列全高性能系統(tǒng)(highthroughoutsystem)進(jìn)行分析,其包括Agilent1100系列孔板處理裝置，Agilent1100系列自動接口，Agilent1100系列孔板自動進(jìn)樣器，2xAgilent1100系列二元泵，Agilent1100系列柱溫箱，Agilent1100系列二極管陣列檢測器，Agilent1100系列質(zhì)譜儀。所用固定相為4.6x20mmXTerraMSC8IScolumns(Waters)的分析反相色譜柱，所用流動相為0.1%880氨和乙腈，UV檢測在220nm進(jìn)行，MS檢測以正掃描方式利用APCI電離作用進(jìn)行。最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)由VarianUnityInova500MHz光鐠儀記錄的]HNMR光譜確定，該光譜儀裝備有60pi三重共振流探針，樣品利用Gilson215液體處理器通過直接注入轉(zhuǎn)移至流動池。樣品制備于20pih6-DMSO+170^d6-DMSO中至2.6mM的終濃度。h6-DMSO用作推動溶劑(thepushsolvent)。質(zhì)子NMR光譜利用發(fā)現(xiàn)溶劑共振的偵察-掃描(Scout-Scan),獲得對DMSO和H20信號的濕溶劑(WETsolvent)抑制。光譜在25°C獲^曰付；(x)所用的所有溶劑均為分析級，并且是用于反應(yīng)的商購無水溶劑。反應(yīng)通常在氮或氬的惰性氣氛下進(jìn)行；(xi)收率出現(xiàn)時不必是可實現(xiàn)的最高收率；(xii)中間體不必充分地純化，但是其結(jié)構(gòu)和純度通過薄層色譜、HPLC、紅外(IR)、MS和/或NMR分析進(jìn)行評估；(xiii)熔點是未沖交正的，并且是利用MettlerSP62自動熔點儀或油浴裝置測定的；式I的最終產(chǎn)物的熔點是在用合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物結(jié)晶之后測定的；(xiv)使用下列縮寫HPLC高效液相色譜法LC液相色譜MS質(zhì)譜ret.timel呆留時間TFA三氟乙酸THF四氫p夫喃DMF二甲基甲酰胺DIPEAN,N-二異丙基乙基胺DMSO二曱亞石風(fēng)NMP1-曱基-2-吡咯烷酮THF四氬呋喃MeOH曱醇RT室溫EtOAc乙酸乙酯氬化鋁鋰應(yīng)當(dāng)理解的是，在這些方法的所有下列說明中，在適當(dāng)?shù)那闆r下，可以以有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解的方式，在各反應(yīng)物和中間體上增加適宜的保護(hù)基并隨后從中除去。所描述的具體反應(yīng)順序不是嚴(yán)格的。對于很多所述的化合物，反應(yīng)步驟的順序是可以改變的?，F(xiàn)將通過下面的非限定性實例說明本發(fā)明。原料根據(jù)下列參考文獻(xiàn)制備原料或者是可商購的或者是根據(jù)文獻(xiàn)方法制備的。(3R)-8-溴-5-曱氧基笨并二氫吡喃-3-胺根據(jù)WO9511891制備，N-[(6S)-6-(二千基氨基)-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙酰胺根據(jù)WO9734883中所述方法制備，[(2S)-8-曱氧基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基]-胺(J.Med.Chem1989,32，779-783)。所用其它原料或者是商購的或者是根據(jù)文獻(xiàn)方法制備的。(i)(3R)-5-曱氧基-N,N-二曱基-8-[(苯磺?；?氨基]苯并二氫吡喃-3-銨乙將三乙胺(26pL,0.18mmol)加至(3R)-5-曱氧基-N3,N3-二曱基笨并二氫吡喃-3，8-二胺(0.06mmol)與乙腈/DMF(0.5ml:O.lml)中的懸浮液中。加入笨磺酰氯(9pL，0.066mmol),并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過^復(fù)。產(chǎn)物通過制備型HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(IOmg，75%)。NMR(400MHz,CD3OD)5ppm7.64(d,2H)，7.50-7.59(m,1H),7.39-7,50(m,2H)，7,20(d,1H),6.49(d，1H),3.72-3.94(m,4H)，3.42-3.55(m,1H)，2.74-2.91(m,1H)，2.57-2.72(m,1H)，2.41-2.56(m，1H)，2.35(s,6H),1.94(s,3H)。MSm/zM+H363。(ii)(3R)-8-溴-5-曱氧基-N,N-二甲基苯并二氫吡喃-3-胺實施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在室溫，將乙酸(0.6ml)加至(3R)-8-溴-5-曱氧基苯并二氫吡喃-3-胺(2.5g,9.7mmol)和曱醛(6.7ml，80mmol,37%的水溶液)于MeOH(27ml)中的溶液中。將該溶液冷卻至0。C并將NaCNBH3(3.1g，50mmol)分兩份加入。加入乙酸(0.4ml)以達(dá)到pH6并將反應(yīng)物攪拌1小時。使反應(yīng)物升溫至室溫并攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，加入1MNaOH水溶液，并將該混合物用EtOAc萃取(x2)。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，用MgS04干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.9g,68%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm7.30(d，1H),6.35(d,1H),4.45-4.53(m,1H)，3.83-3,94(m,1H),3.82(s，3H)，2.89-3.00(m,1H),2.51-2.86(m,2H),2.37-2.46(m,6H)。MSm/zM+H258。(iii)(3R)-N、(二苯基亞曱基)-5-曱氧基-NS,N、二曱基苯并二氫吡喃-3,8-二胺在氬氣氛下，將(3R)-8-渙-5-曱氧基-N,N-二曱基苯并二氫吡喃-3-胺(0.57g，2mmo1),1,l-二苯基曱亞胺(0,47g,2.6mmo1)，叔丁醇鈉(0.29g，3mmol),2,2'-二(二苯基膦)二苯基醚(65mg，0.12mmol),及Pd2(dba)3加至雙頸圓底燒瓶中。加入無水曱苯(8ml)并將反應(yīng)混合物在100。C加熱過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用硅藻土進(jìn)行過濾并蒸發(fā)溶劑。向剩余物中加入DMF，并通過制備型HPLC分離產(chǎn)物。匯集含產(chǎn)物的餾分，減壓蒸發(fā)乙腈，水相用EtOAc萃取(x2)。合并有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.35g，45%)。MSm/zM+H387.6。(iv)(3R)-5-曱氧基-NS,NS-二曱基苯并二氫吡喃-3，8-二胺，方法A將鹽酸(3ml,lM水溶液)力。至(3R)-N8-(二苯基亞曱基)-5-曱氧基-N3,N3-二曱基苯并二氫吡喃-3,8-二胺(0.35g)于THF(IOml)中的溶液中，并將該混合物攪拌過夜。加水，并將溶液用EtOAc/庚烷(50:50)洗滌兩次。將該水溶液減壓蒸發(fā)，粗產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化就使用。&NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm11.37(br,s.,1H)，9.90(br.s.,3H),7.27(d,1H),6.66(d,1H),4.50-4.59(m，1H),4.29-4.40(m,1H),3.01-3.13(m,1H)，2.86-2.97(m,1H),2.77(s,6H)。MSm/z:M+H223。(i)(3R)-8-U(4-氯苯基)磺?；鵠氨基)-5-曱氧基-N,N-二曱基苯并二氫吡喃-3-銨乙酸鹽按類似于實施例l(i)的制備方法合成和分離標(biāo)題化合物，收率為18mg(52%)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm7.58-7.63(m,2H),7.44-7.50(m，2H),7.19(d,1H),6.51(d，1H)，3,85-3.94(m,1H),3.80(s,3H),3.46-3.57(m,1H),2.76-2.88(m,1H),2.54-2.63(m,1H)，2.42-2.53(m,1H)，2.37(s,6H),1.95(s,3H)。MSm/zM-H395,M+H397。(i)3-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺實施例2實施例按類似于實施例l(i)的制備方法合成和分離標(biāo)題化合物，收率為23mg(58%)。麗R(400MHz,CD3OD)5ppm7.76(t,1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.567.62(m，1H)，6,36(t,1H)，7,19(d,1H)，7.50(d,1H)，3.85-3.94(m,1H),3.80(s,3H),3.40-3.50(m,1H),2.76-2.88(m,1H)，2.48-2.55(m，1H),2.39-2.48(m，1H),2.33(s,6H),1.5(s,3H)。MSm/zM-l439，441，M+H441,443。(i)N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-S-基]聯(lián)苯基按類似于實施例l(i)的制備方法合成和分離標(biāo)題化合物，收率為14mg(36%)。'H雨R(400MHz,CD3OD)5ppm7.58-7.75(m,6H),7.46(t,2H),7.35-7.43(m，1H)，7.22(d，1H)，6.50(d，lH)，3.83-3.92(m，1H),3.80(s,3H)，3.24-3.30(m,1H),2.67-2.81(m,1H)，2.27-2.43(m,2H)，2.16(s,6H)。MSm/zM+H439，M-H437。實施例5(i)N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-曱氧基-4-曱基苯磺酰胺向2-曱氧基-4-甲基苯磺酰氯(22mg,0.10mmol)于N-曱基吡咯烷(200]aL)實施例4陽4-磺酰胺中的溶液中加入(3R)-5-曱氧基-NS,N、二曱基苯并二氫吡喃-3,8-二胺(22mg，0.10mmol)于N-曱基吡咯烷(200^L)和三乙胺(42pL，0.30mmol)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?fù)u動18小時，并減壓除去揮發(fā)物。純化粗產(chǎn)物先采用聚合物擔(dān)載的對曱苯磺酸(tosic)(65)樹脂，以在曱醇(500jiL)中的溶液的形式加載，接著用過量曱醇(2.0ml)洗滌，最終用1M的氨-曱醇溶液(1.0ml)洗脫。真空除去曱醇，剩余物利用反相制備型HPLC進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(19.7mg)。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)58.21(s,1H),7.40(d，lH)，7.03(s,1H)，6.97(d,1H),6.76(d，lH),6.40(d,1H),4.06(d,1H),3.卯(s,3H),3.70(s,3H)，3.52-3.46(m,1H),2,86-2.82(m，1H)，2.55-2.49(m，1H),2.40-2.35(m，1H)，2.33(s,3H)，2.18(s,6H)。MSm/z(APCI+)M+H407。(ii)(3R)-5-曱氧基-N3,N3-二曱基苯并二氫吡喃-3,8-二胺，方法B在高壓容器中，向[(3R)-8-溴-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]二曱基胺(4.00g,14.0mmol)(實施例l(ii))于二甲基甲酰胺(20.0ml)中的溶液中加入濃氨水溶液(20ml)和銅粉(1.06g,16.7mmo1)。然后將該容器密封并在攪拌下將反應(yīng)物在110。C加熱18小時。待其冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液(30ml)中，水層用二氯曱烷(3x50ml)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化銨溶液(100ml)洗滌，接著用飽和的氯化納溶液(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到油狀物(3.05g)。標(biāo)題化合物的存在通過LC/MS確認(rèn)(純度>95%)，粗產(chǎn)物立即用于下一步驟。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)S6.41(d,1H)，6.26(d,1H)，4.31-4.27(m，1H)，4.17-4.07(m,2H),3.72(t,1H),3.65(s,3H),2.75(ddd,1H),2.57-2.51(m,1H),2.45-2.39(m，1H)，2.26(s，6H)。MSm/z(APCI+)M+H223。實施例624下面的化合物按類似于實施例5(i)的方法合成實<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>實施例168(i)3-氯-N-[(3R)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基-3，4-二氬-211-苯并吡喃-8-基]-4-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>曱基苯磺酰胺將(3R)-5-曱氧基-3-吡咯烷-l-基苯并二氫吡喃-8-胺(50mg,0.20mmol)和3-氯-4-曱基苯磺酰氯(40mg，0.18mmol)溶解于二氯曱烷(3ml)并加入DIPEA(0.5ml)。將該混合物在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將剩余物溶解于二氯曱烷。有機(jī)相用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(40mg,51%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.70(1H,d)7.44(1H,dd)7.30(1H,d)7.22(1H，d)6.54(1H,s)6.39(1H,d)4.10-4.16(1H,m)3.80(s,3H)3.39-3.45(1H，m)2.84-2.91(1H,m)2.56-2.69(4H，m)2.39(3H,s)2.28-2.36(2H,m)1.77-1.83(4H,m);ESI-MSm/zM+H437，439。(ii)l-[(3R)-8-溴-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]p比咯烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>將(3R)-8-溴-5-曱氧基苯并二氫吡喃-3-胺(6.0g,20mmol)，1,4-二溴丁烷(4.9ml，41mmol)和DIPEA(IOml)溶解于DMF(50ml)。將該混合物在60°C加熱10小時。加入石灰酸氬鈉水溶液，并將該混合物用EtOAc萃取。有機(jī)相用碳酸氬鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相用鹽酸(lM)萃取。向水相中加入氫氧化鈉水溶液(2M)直至達(dá)到堿性pH。將水相用EtOAc萃取。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色語進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(4.0g,65%)。EI-MSm/zM+H312，314。(iii)(3R)-N-(二苯基亞曱基)-5-曱氧基-3-吡咯烷-l-基苯并二氫吡喃-8-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在氬氣氛下，將l-[(3R)-8-溴-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]吡咯烷(1.3g，4.2mmo1)，1,1-二苯基曱亞胺(0.76g，4.2mmo1),二(2-二苯基膦苯基)醚(O.llg，0.12mmol)和叔丁醇鈉(1.3g，13mmol)混合于曱苯(20ml)中，并將該混合物在100。C加熱2小時，然后在室溫放置過夜。加入飽和的碳酸氬鈉水溶液，并將該混合物用EtOAc萃取。有機(jī)相用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌(x3)，干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且甲醇為010%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到油狀物(1.4g,84%)。API-MSm/z,M+H413,415。(iv)(3R)-5-曱氧基-3-吡咯烷-l-基苯并二氫吡喃-8-胺將(3R)-N-(二苯基亞曱基)-5-曱氧基-3-吡咯烷-l-基苯并二氳吡喃-8-胺(1.4g,3.4mmol)溶解于THF(20ml)。加入鹽酸(1M,6ml)并將該混合物在室溫攪拌過夜。加入水(10ml)和鹽酸(lM，3ml),并將水相用庚烷和EtOAc洗滌。向水相中加入氬氧化鈉水溶液(5M)直至達(dá)到堿性pH。將水相用EtOAc(x3)萃取。將有機(jī)相干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCyMeOH/NH3梯度液，得到固體(0.6g,71%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm6.54(1H,d)6.29(1H,d)4.43-4.49(1H,m)3.78-3.85(1H,m)3.76(3H，s)3.47(2H,br.s.)2.99-3.06(1H，m)2.49-2.79(6H,m)1.79-1.89(4H,m);ESI-MSm/zM+H249。實施例1695-氯-!^-[(311)-5-曱氧基-3-吡咯烷-1-基-3,4-二氬-2&苯并吡喃-8-基]萘-2-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>磺酰胺a手性利用實施例168(i)的方法制備標(biāo)題化合物，得到固體(40mg，50%)。'H麗R(400MHz,CD3OD)Sppm8.28(1H,d)8.11(1H,d)7.81-7.86(2H,m)7.73(1H，d)7.49-7.54(1H,m)7.23(1H,d)6.48(1H,d)3.76(3H,s)3.58-3.63(IH,m)3.00-3.06(1H,m)2.61-2.69(1H,m)2.32-2.38(4H,m)2.10-2.19(1H,m)1.64-1.72(5H,m);ESI-MSm/zM+H473,475。實施例170(i)(2S)-5-([(3-溴苯基)磺酰基]氨基卜N,N-二甲基-l,2,3,4-四氫化萘-2-銨乙酸鹽將10M的KOH溶液(0.25ml，2.5mmol)加至粗產(chǎn)物3-溴-N-[(3-溴苯基)磺酰基]-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]苯磺酰胺(0.094mmol)于MeOH/H20(1ml:1ml)中的懸浮液中，并將反應(yīng)混合物在50°C加熱2小時。蒸發(fā)溶劑，加入飽和的NaHC03水溶液并將該混合物用EtOAc萃取(x4)。將有機(jī)層合并和蒸發(fā)。產(chǎn)物通過制備型HPLC進(jìn)行純化，得到固體的標(biāo)題化合物(21mg,54%)。]H薩R(400MHz,CD3OD)5ppm7.71-7.82(m，2H)，7.61-7.69(m,1H)，7.43(t,1H)，6.99-7.13(m，2H),6,76-6.86(m,1H)，3.10-3.30(m,2H),2.83-3.03(m，2H),2.75(s,6H)，2.49-2.66(m,1H),2.13-2.26(m,1H),1.87-1.97(s,3H)，1.53-1.67(m,1H)。MSm/zM+H409,411,M陽l407，409。(ii)N-[(6S)-6-氨基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>向裝有冷凝器的雙頸圓底燒瓶中加入N-[(6S)-6-(二千基氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙酰胺(747mg,1.7mmol)和曱酸銨(3.8g，60mmol)。加入MeOH(25ml),用N2沖洗燒瓶，并加入10%的Pd/碳(75mg)。在劇烈攪拌下將反應(yīng)混合物在50。C加熱過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，通過硅藻土濾除固體并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將所得固體溶解于EtOAc并用1M的Na2C03水溶液洗滌。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，其可直接用于下一步驟。MSm/zM+H249,M誦H247。(iii)N-[(6S)-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>在0。C,將氰基硼氫化鈉(0.53g，8.5mmol)加至粗產(chǎn)物N-[(6S)-6-氨基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-羥基-2-曱基丙酰胺(0.428，1.7mmol)和曱醛(33。/o水溶液，1.1ml,14mmol)于MeOH(5ml)中的溶液中。加入AcOH(60)iL)并將反應(yīng)物在0。C攪拌2小時。除去水浴并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，加入1M的Na2C03水溶液，并將水相用EtOAc萃耳又(x4)。向水相中加入鹽水，并將其用另外的EtOAc萃取(x2)。將有^L相合并，用Na2S04干燥并減壓除去溶劑。剩余物通過硅膠色譜進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且曱醇為010%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到標(biāo)題化合物(370mg,78%)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm7.45(d,1H),7.12(t，1H),6.98(d,1H),2.94-3,06(m,1H),2.71-2.91(m,2H),2.51-2.70(m，2H)，2.37(s,6H),2.13-2.27(m，1H),1.54-1.71(m,1H),1.47(s,6H)。MSm/zM+H277,M-H275。(iv)(6S)-N6，N6-二甲基-5,6,7,8-四氫化萘-l,6-二銨鹽酸鹽將濃鹽酸(1.2ml)加至N-[(6S)-6-(二曱氨基)-5，6,7，8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙酰胺(26mg,0.094mmol)于EtOH/水(1ml:0.8ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物回流過夜并減壓蒸發(fā)溶劑。將固體吸收于乙腈中并汽提，得到標(biāo)題化合物，其沒有進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。(v)3-溴-N-[p-溴苯基)磺?；鵠-N-[(6S)-6-(二曱氨基)巧，6,入8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺將3-溴苯磺酰氯(0.2mmol，34nL)加至粗產(chǎn)物(6S)-N6,N6-二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-1,6-二銨鹽酸鹽(0.094mmol)和三乙胺(0.4mmol，58pL)于乙腈/DMF(1ml:0.15ml)中的懸浮液中。將該混合物在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物3-溴-N-[(3-溴苯基)磺?；鵠-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-5,6,7，8-四氫化萘小基]笨橫酰胺，其直接用于下一步驟。MSm/zM+H629。實施例171(i)N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺將10M的KOH水溶液(IOml)加至粗產(chǎn)物N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(0.09mmol)于MeOH(15ml)中的溶液中。將反應(yīng)物在50°C攪拌3小時，冷卻至室溫并用濃鹽酸中和。加入1MNaHC03溶液，并將水相用EtOAc萃取(x3)。將有機(jī)相合并，并減壓蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物通過制備型HPLC進(jìn)行純化，得到固體的標(biāo)題化合物(51mg,25%)。'HNMR(400MHz,CD3CN)Sppm7.66(d,2H),7.53-7.61(m，1H),7.47(t,2H),7.28(d，1H),6.83(d,1H)，2.78-2.95(m,2H)，2.38-2.67(m,3H)，2.28-2.37(m，1H),2.26(s,6H),1.82-1.91(m,1H),1.22-1.30(m，1H)。MSm/zM+H409，411M-H407,409。(ii)N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙酰胺將Br2(l.lmmol，57pL)于AcOH(5ml)中的溶液滴加至N-[(6S)-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙酰胺(300mg，1.08mmol)于AcOH(10ml)中的溶液中。將反應(yīng)物攪拌2小時，加入另外的Br2(0.1mmol)，并將反應(yīng)物再攪拌4小時。將反應(yīng)用硫代硫酸鈉淬滅并蒸發(fā)溶劑。加水并將該水溶液用二氯曱烷萃取兩次(x2)。將有機(jī)相合并，用Na2S04干燥并蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。MSm/zM+H355，357，M-H353,355。(iii)(6S)-4-溴-N6,N6-二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-l，6-二銨二氯化物將N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基-2-曱基丙酰胺在HC1(8ml,10M的水溶液)、水(8ml)和MeOH(5ml)中回流4小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm11.37(br.s.,1H)，9.90(br.s.,3H),7.27(d,1H),6.66(d,1H),4.50-4.59(m,1H),4.29-4.40(m,1H)，3.01-3.13(m，lH)，2.86-2.97(m，1H)，2.77(s,6H)。MSm/zM+H269,271。(iv)N-[(6S)-4-溴-6-(二甲氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-N-(苯磺?；?苯磺酰胺在室溫，將苯磺酰氯(1.5mmol,189pL)分兩份加至(6S)-4-溴-N^N6-二曱基-5，6,7,8-四氬化萘-l,6-二銨二氯化物(0.5mmol)和三乙胺(5mmol,721pL)于乙腈/二氯曱烷(4ml:2ml)中的溶液中。將反應(yīng)物攪拌過夜并減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，其沒有純化就使用。MSm/zM+H549,551。實施例172(i)N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺按與實施例171(i)相同的方法合成標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物，收率為115mg(50%)。&固R(600MHz,DMSO-d6)5ppm7.61-7.68(m,1H),7.54(t，1H),7,24(d，lH),6,72(d,1H),2.72-2.84(m,2H)，2.51-2.65(m,2H)，2.35-2.46(m,1H)，2.30(s,6H),1.85-1.90(m,1H)，1.29-1.42(m,1H)。MSm/zM+H463，M-H463。(ii)N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3-氯-N-[(3-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-4-氟苯磺酰胺在室溫，將3-氯-4-氟苯磺酰氯(2mmol,286pL)分兩份加至(6S)-4-溴^6，!^6-二曱基-5,6，7，8-四氫化萘-l,6-二銨二氯化物和三乙胺(5mmo1,721pL)于乙腈/二氯曱烷(4ml:2ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗標(biāo)題化合物，其沒有純化就使用。MSm/zM+H655，M-H653。實施例173(i)4-澳-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-乙基苯磺酰胺向4-溴-2-乙基苯磺酰氯(28mg,0.10mmol)于1-曱基-2-吡咯烷酮(200juL)中的溶液中加入(6S)-4-曱氧基-NN、二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-l,6-二胺(20mg，0.10mmol)于1-曱基-2-吡咯烷酮(200^L)和三乙胺(42pL，0.30mmol)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?fù)u動18小時并真空除去揮發(fā)物。將粗產(chǎn)物純化先采用聚合物擔(dān)載的對曱苯磺酸(65)樹脂，以于曱醇中的溶液(500iiL)的形式加載，接著用過量曱醇(2.0ml)洗滌，最后用1M的氨-曱醇溶液(1.0ml)洗脫。真空除去曱醇，剩余物利用制備型HPLC進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(16.5mg)。'H畫R(500MHz,DMSO-d6)37.68(s,1H),7.53(d,1H),6.65(d,1H)，6.58(d,1H),3.71(s,3H)，2.93(q,2H),2.82-2.64(m,3H)，2.39-2.30(m,2H)，2.20(s,6H),1.87-1.82(m,1H),1.27-1.22(m,1H),1.18(t，3H)。MSm/z(APCI+)M+H467和469。(ii)[(2S)-8-曱氧基-1,2，3,4-四氫化萘-2-基]-二曱基-胺向[(2S)-8-曱氧基-l，2,3,4-四氫化萘-2-基]-胺(8.0g，37.0mmol)于曱醇(100ml)中的溶液中加入曱醛水溶液(37。/。，22ml,300mmol)和乙酸(IOml)。向該混合物中逐份地加入氰基硼氫化鈉(19.0g，200mmol)同時保持低于40。C的溫度。將其在室溫攪拌過夜并真空除去溶劑。將剩余物分配于乙酸乙酯(50ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，50ml)之間，接著用乙酸乙酯(3x30ml)萃取水層。合并的有機(jī)層用飽和的氯化納溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑。利用SCX樹脂除去過量的曱醛(以在曱醇中的溶液的形式加載并將樹脂用曱醇徹底洗滌，產(chǎn)物用1M氨-曱醇洗脫并在減壓下蒸發(fā)至干)。粗產(chǎn)物通過柱色i普(硅膠，2.5%曱醇/二氯曱烷)進(jìn)行純化，得到所命名的化合物，其為油狀物(7.30g，96%)。HNMR(400MHz,CDCl3)S7.08(t,1H)，6.71(d，1H),6.65(d，1H),3.81(s,3H)，3.03-2.97(m，1H),2.88-2,80(m,2H),2.59-2.52(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.38(s，6H),2.10-2.05(m，1H),1.57(ddd,1H)。(iii)(2S)-5-澳-8-曱氧基-N，N-二曱基-l,2,3,4-四氫化萘-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>向[(2S)-8-曱氧基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基]-二甲基-胺(5.61g,23.21mmo1)于乙酸(145ml)中的溶液中加入乙酸鈉(5.71g，69.63mmol)并將其在室溫攪拌至大部分乙酸鈉溶解為止。在6小時內(nèi)滴加完溴(3.90g，1.26ml，24.37mmol)于乙酸中的溶液。濾除所生成的白色沉淀，并用水和接下來的Et20洗滌。將其真空干燥，得到標(biāo)題化合物的HBr鹽(8.14g)，其為固體。'HNMR(300MHz,CDC13)S7.33(d,1H),6.57(d,1H),3.80(s，3H)，3.03(dd，1H),3.00-2.95(m,1H)，2.70-2.58(m,1H)，2.54-2.42(m,2H)，2.37(s,6H)，2.15-2.07(m,1H),1.65-1.51(m，1H)。(iv)(6S)-4-曱氧基-N6,N6-二曱基-5,6，7,8-四氫化萘-l,6-二胺，方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在高壓容器內(nèi)，向[(23)-5-溴-8-曱氧基-l,2，3,4-四氫化萘-2-基]二曱基胺(6.25g,22.0mmol)于二曱基曱酰胺(31.0ml)中的溶液中加入濃氨水溶液(31.0ml)和銅粉(1.68g，26.4mmo1)。然后將該容器密封，并在攪拌下將反應(yīng)物于110。C加熱18小時。待其冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液(70ml)中，并將水層用二氯曱烷萃取(3x70ml)。將合并的有機(jī)層用飽和氯化銨溶液(IOOml)和接下來的飽和的氯化納溶液(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到油狀物(4.78g)。標(biāo)題化合物的存在通過LC/MS確認(rèn)(純度>95%)，粗產(chǎn)物立即用于下一步驟。NMR(400MHz，CDC13)56.58(d,1H)，6.52(d,1H),2.72-2.67(m,1H)，3.76(s,3H),3.04-2.99(d,1H)，2.67-2.41(m,2H)，2.39(s,6H),2.18-2,13(m,1H),1.63-1.59(m,1H)。MSm/z(APCI+)M+H221。(v)(2S)-8-曱氧基-N，N-二曱基-5_硝基-1,2，3,4-四氬化萘_2-胺向冷卻的(0。C)[(2S)-8-曱氧基-l,2，3,4-四氫化萘-2-基]-二曱基-胺(0.495g,2.40mmol)于三氟乙酸(14.5ml)中的溶液中逐份地加入硝酸鈉(0.205g,2.40mmol)并將其在室溫攪拌1小時。將其用氨水溶液進(jìn)行中和處理直至pH-10,并將該水溶液用二氯曱烷萃取(3x100ml)。將合并的有機(jī)層用飽和的氯化納溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑。粗的棕色油狀物先用乙醚研磨并棄去固體殘余物。在真空除去溶劑之后，粗產(chǎn)物通過柱色譜(硅膠，5%曱醇/二氯甲烷)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(412mg，收率68.6%)，其為油狀物。'HNMR(400MHz,CDCl3)57.94(d,J=9.0Hz，lH)，6.74(d,J=9.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.26-3.19(m，1H)，3.11-3.07(m，1H),3.05-2.94(m,2H),2.56-2.51(m,1H)，2.40(s,6H),2.19-2.12(m,1H)，1.58-1.48(m,1H)。m/z(APCI+)251(M+H)+。(vi)(6S)-4-曱氧基-N^N6-二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-l,6-二胺，方法B向(2S)-8-甲氧基-N,N-二曱基-5-硝基-l，2，3,4-四氫化萘-2-胺(0.100g，0.40mmol)于乙醇(2.5ml)中的溶液中加入4巴/碳(10。/。，12mg)。將反應(yīng)物在氫氣氛(4bars)下攪拌18小時。將其用Celite⑧墊進(jìn)行過濾處理并用過量的乙醇充分地洗滌。真空除去濾液中的溶劑，得到油狀的粗產(chǎn)物(79mg)。未進(jìn)行進(jìn)一步的純化。HNMR(400MHz,CDCl3)d6.58(d,1H),6.52(d,1H),2.72-2.67(m,1H)，3.76(s,3H)，3.04-2.99(d,1H)，2.67-2.41(m,2H),2.39(s,6H),2.18-2.13(m，1H),1.63-1.59(m,1H)。m/z(APCI+)221(M+H)+。實施例174~194下面的化合物按類似于實施例173①的方法合成<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>實施例195-311下面的化合物按類似于實施例173(i)的方法合成<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>239389N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-卜基]-4-乙基苯磺酰胺2404632-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]-5-(三氟甲基)苯磺酰胺241420N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-甲基-3-硝基苯橫酰胺242411N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6,7,8-四氬化萘-1-基]萘-1-磺酰胺2434404-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-硝基笨磺酰胺244429N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺2453954-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-卜基]苯磺酰胺2464292,4-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺247439k[5-(U(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]氨基H黃?；?-4-曱基-1,3,塞唑-2-基]乙酰胺248367^-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6,7,8-四氫化萘-卜基]噻吩-2-磺酰胺2494453,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2-羥基苯磺酰胺250406N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6,7，8-四氫化萘-l-基]-3-硝基苯磺酰胺251421N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]-2,5-二曱氧基苯磺酰胺252507N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]-5-(苯磺?；?噻吩-2-磺酰胺253444N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰胺2543862-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]笨磺酰胺2554135-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-1,3-二曱基-1H-吡唑-4-磺酰胺256380N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,5-二曱基異碌-唑-4-磺酰胺257365N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]-1-曱基-1H-咪唑-4-磺酰胺258434N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-5-異碌唑-3-基噻吩-2-磺酰胺2594253-(([(6S)-6-(二曱氨基)4-甲氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃酰基)噱吩-2-羧酸甲酯2604292,6-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-卜基]笨磺酰胺26〗397N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]-2，6-二氟苯磺酰胺262420N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-2-曱基-5-硝基苯磺酰胺263375N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-曱基苯磺酰胺2644574-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2-氟苯磺酰胺265418N-[3-({[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]氨基}磺?；?苯基]乙酰胺266420N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱基-4-辟基苯磺酰胺2673953-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺2684132-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-氟苯磺酰胺2694133-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-4-氟苯磧酰胺2704632-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-(三氟曱基)苯磺酰胺271397N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2,4-二氟苯磺酰胺272393N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氬化萘-1-基]-5-氟-2-曱基苯磺酰胺2734292,5-二氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫化萘-1-基]苯磺酰胺2744393-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]苯磺酰胺2754093-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱基苯磺酰胺276379N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-氟苯磺酰胺277429N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-(三氟曱基)苯磺酰胺2784352,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-3-磺酰胺279421N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-3,4-二甲氧基苯磺酰胺2804292,3-二氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>實施例312(i)N-[(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]吡啶-3-磺酰胺將(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-胺(60mg，0.24mmol)和吡啶-3-磺酰氯(42mg，0.25mmol)懸浮于二氯曱烷(4ml)中并加入吡啶(0.15ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑，剩余物通過制備型HPLC進(jìn)行純化。產(chǎn)物利用氯仿由LC-提取，得到固體(74mg，80%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm8.80(1H，dd)8.74(1H，d)7.95-8.00(1H,m)7.60(1H,dd)6.63-6.70(2H，m)3.71-3.74(3H，m)2.80(1H，dd)2.16-2.40(4H,m)1.80-1.90(lH,m)1.63-1.70(4H,m)l.19-1.35(lH,m)，m/zM+H388,M-H386。(ii)1-[(2S)-8-曱氧基-1,2,3,4-四氫化萘-2-基]吡咯烷將(2S)-8-曱氧基-l,2,3,4-四氫化萘-2-銨氯化物(21.3g,100mmol)和1,4-二溴丁烷懸浮于DMF(200ml)中，加入DIPEA(45ml),并將反應(yīng)混合物在60。C加熱過夜。將該混合物倒在用碳酸氬鈉飽和的冰/水上，并用EtOAc萃取(x5)。將合并的有機(jī)層用1M鹽酸萃取。酸性層用5M氫氧化鈉水溶液處理直至pH為石成性，并利用EtOAc再次從水層中萃取產(chǎn)物。有機(jī)相通過Na2S04進(jìn)行干燥，過濾并真空除去溶劑。產(chǎn)物通過硅膠色譜進(jìn)行分離，采用含氨(3%)且曱醇為010%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，收率為6.5g,28%。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm7.04(1H，t)6,72(1H,d)6.65(1H,d)3.75(3H,s)2.47-2.92(7H,m)2.27-2.44(2H,m)1.96-2,06(1H,m)1.62-1,73(4H,m)1.45-1.56(1H，m)，MSm/zM+H232。(iii)l-[(2S)-5-溴-8-甲氧基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基]吡咯烷將l-[(2S)-8-甲氧基-l,2,3,4-四氬化萘-2-基]吡咯烷(實施例312(ii))(3.08g，13.3mmol)和乙酸鈉(3.3g，40mmol)溶解于乙酸(80ml)。歷時5小時，向該混合物中滴加完溶解于乙酸(40ml)中的溴(0.69ml，13,3ml)。真空除去溶劑并加入二氯曱烷。將有機(jī)相用5MNaOH(aq)和接下來的鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到油狀物(2.41g，58%)。'H麗R(400固z，DMSO-d6)Sppm7.36(1H,d)6.75(1H,d)3.73-3.79(3H,m)2.84(1H，dd)2.75(1H，dt)2.44-2.63(6H,m)2,28-2.38(1H，m)1.97-2.07(1H,m)1.64-1.73(4H,m)1.54-1.64(1H，m),MSm/zM+H310,312。(iv)(6S)-N-(二苯基亞曱基)4隱曱氧基-6隱吡咯烷-1陽基-5,6,7,8-四氫化萘匿1-胺在氬氣氛下，將l-[(2S)-5-溴-8-曱氧基-l，2,3,4-四氫化萘-2-基]p比咯烷(2.4g,7.7mmo1)，二苯基曱亞胺(1.54g,8.5mmol)，三(二亞芐基丙S同)二4巴(0)(0.18g,0.2mmo1)，二(2-二苯基膦苯基)醚(0.21g，0.4mmol)和叔丁醇鈉(2.2g，2.3mmol)混合于甲苯(40ml)中，并在100。C加熱3小時。加入EtOAc和飽和的碳酸氫鈉水溶液。有機(jī)層用飽和的碳酸氬鈉水溶液洗滌，用Na2S04干燥，過濾并真空除去溶劑。剩余物通過硅膠色譜進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且曱醇為010%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到2.0g(63%)的標(biāo)題化合物。H畫R(400MHz,DMSO-d6)5ppm7.62-7.67(2H，m)7.41-7.54(3H,m)7.29-7.36(3H,m)7.07-7.15(2H,m)6.46(1H,d)6.16(1H,d)3.61-3.66(3H,m)2.71-2.90(2H,m)2.24-2.45(4H,m)1.99-2.09(1H，m)1.64-1.73(4H,m)1.42-1.55(1H,m)，MSm/zM+H411。(v)(6S)-4-曱氧基-6-他咯烷-1-基-5,6,7，8-四氬化萘-1-胺將(68)-^(二苯基亞曱基)-4-曱氧基-6-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氫化萘-1-胺(1.9g,4.6mmol)溶解于THF(40ml)并加入1M鹽酸(15ml)。將反應(yīng)混合物劇烈地攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用庚烷洗滌，接著用EtOAc洗滌。水相用5M氫氧化鈉水溶液使之呈堿性并用二氯曱烷萃取。將有機(jī)相用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(l.lg,99%)。NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm6.52(1H,d)6.42(1H,d)4.25(2H:s)3.63(3H，s)2.84(1H,dd)2.46-2.62(5H,m)2.20-2.39(3H,m)2.00-2.08(1H,m)1.65-1.72(4H,m)1.44-1.55(1H,m)，MSAPPI+M+H247。實施例3133，5-二氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-。比咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰按與實施例312(i)相同的方法制備和分離產(chǎn)物，其為固體(74mg,81%)。畫R(400MHz，DMSO-d6)5ppm7.96(1H,t)7.56(2H,d)6.69(1H,d)6.64(1H，d)3.73(3H,s)2.83(1H，dd)2.52-2.63(5H,m)2,23-2,43(3H,m)1.85-1.95(1H，m)1.64-1.73(4H，m)1.28-1.41(1H，m),MSm/zM+H455，457;M-H453,455。實施例314N-[(6S)-4-曱氧基-6-p比咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]喹啉-8-磺酰胺按與實施例312(i)相同的方法制備和分離產(chǎn)物，其為固體(44mg，50%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm9.14(1H，dd)8.91(1H,s)8.59(1H,dd)8.30(1H,dd)8,16(1H,dd)7,77(1H，dd)7.69(1H，t)6.46(1H,d)6.30(1H,d)3.63(3H,s)2.68-2.80(2H，m)2.41-2.48(4H,m)2.25-2.36(1H,m)2.12-2.22(1H，m)1.79-1.90(1H,m)1.60-1.68(4H,m)1.22-1.34(1H，m)。MSm/zM+H438;M-H436。實施例315<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-1-基-5,6,7，8-四氬化萘-1-基]萘-1-磺酰胺按與實施例312(i)相同的方法制備和分離產(chǎn)物，其為固體(90mg，86%)。'HNMR(600MHz,CDC13)Sppm8.58-8.63(1H,m)8.13(1H,d)8.06(1H,d)7.92-7.97(1H，m)7.57-7.63(2H,m)7.47(1H，t)6,67(1H,d)6.46(1H，d)6.19(1H,br.s.)3.74(3H,s)2.95(1H,dd)2.60(4H,br.s.)2.54(1H,dt)2.21-2.35(2H,m)2.07-2.15(1H，m)1.86-1.93(1H,m)1.79(4H,br.s.)MSm/zM+H437;M-H435。實施例316<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>(i)4'-氯-N-[(6SM-曱氧基A-(曱基氨基)-S,6,:7,8-四氫化萘-l-基]聯(lián)苯基-2-磺酰胺將((2S)-5-([(4'-氯聯(lián)苯基-2-基)磺?；鵠氨基卜8-曱氧基-l，2,3，4-四氫化萘-2-基)氨基曱酸乙酯(125mg,0.24mmol)和氬化鋁鋰(36mg,0.96mmol)懸浮于THF(5ml)中。將反應(yīng)混合物在氬氣氛下回流2小時。將該混合物冷卻至室溫并小心用水淬滅。該混合物用二氯曱烷萃取(xl)。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到產(chǎn)物(73mg,66%)。&NMR(400MHz,CDC13)5ppm8.11(1H,dd)7.62(1H，dt)7.52(1H,dt)7.28-7.40(4H,m)6.50(1H,d)6.43(1H，d)3.73(3H,s)3.07(1H,dd)2.79-2.90(1H，m)2.27-2.61(6H，m)2.03-2.13(1H,m)1.53(1H,無)1.50-1.64(1H,m)MSm/zM+H457。(ii)N-K2S)-5-[(二苯基亞曱基)氨基]-8-曱氧基-l,2，3,4-四氫化萘-2-基卜2,2,2-三氟乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>根據(jù)實施例312(iv)中所述制備標(biāo)題化合物，得到固體(3.0g，53%)。MSm/zM+H453。(iii)^[(28)-5-氨基-8-曱氧基-1,2,3,4-四氫化萘-2-基]-2,2，2-三氟乙酰胺將N-K2S)-5-[(二苯基亞曱基)氨基]-8-曱氧基-l,2，3,4-四氬化萘-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(3.0g，6.7mmol)溶解于THF(50ml)并加入鹽酸(lM,22ml),將該反應(yīng)混合物在室溫劇烈攪拌過夜。將該混合物真空濃縮，剩余物用飽和的碳酸氬鈉溶液中和。將該混合物用EtOAc(x2)、二氯曱烷(x2)和氯仿(x2)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過石圭月交色謙進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(l.lg,55%)。MSm/zM+H289。(iv)N-[(6S)-6-氨基-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-4'-氯聯(lián)苯基-2-磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將N-[(2S)-5-氨基-8-曱氧基-l,2，3,4-四氫化萘-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(280mg，0.97mmol)和4'-氯聯(lián)苯基-2-磺酰氯(280mg,0.97mmol)溶解于二氯甲烷(6ml)。加入吡啶(0.35ml)并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將該混合物用1M鹽酸(x2)和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶解于曱醇(5ml)并加入氫氧化鈉水溶液(2M，3ml)。將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物真空濃縮，用鹽酸酸化，并用飽和碳酸氫鈉水溶液使之呈堿性。該水溶液用二氯曱烷(x2)萃取并通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化。產(chǎn)物利用硅膠色諳進(jìn)行分離，采用含氨(3。/。)且曱醇為010%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到標(biāo)題化合物(30%)。m/zES+M+H443。(v)((23)-5-{[(4'-氯聯(lián)苯基-2-基)磺?；鵠氨基}-8-曱氧基-1，2,3,4-四氫化萘-2-基)氨基曱酸乙酯將N-[(6S)-6-氨基-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-4'-氯聯(lián)苯基-2-磺酰胺(172mg,0.39mmol)和氯曱酸乙酯(400.42mmol)溶解于二氯曱烷(5ml)。加入吡啶(O.lml)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用鹽酸(lM)和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并過濾。真空除去溶劑，剩余物用庚烷和EtOAc作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(130mg，96%)。MSm/zES-M-H513。實施例317(i)4'-氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-(曱基氨基)-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-N-曱基聯(lián)苯基-2-磺酰胺將((2S)-5-[[(4'-氯聯(lián)苯基-2-基)磺?；鵠(曱基)氨基]-8-曱氧基-l，2，3，4-四氫化萘-2-基}曱基氨基曱酸叔丁酯(45mg，0.079mmol)溶解于二氯曱烷(6ml)并加入TFA(0.5ml)。將該混合物在室溫劇烈攪拌4小時。蒸除溶劑并將剩余物溶解于曱醇和加載在SCX柱上。該柱用曱醇洗滌，產(chǎn)物用0.7M的氨/曱醇洗脫。除去溶劑，剩余物通過硅膠柱色語進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(2Smg，75%)，'HNMR(400MHz,CDC13,T=40。C,更低溫度的旋光異構(gòu)體)Sppm7.94(1H,dd)7.57(1H,dt)7.46(1H，t)7.18-7.35(5H,m)6.36-6.52(2H,m)3.78(3H,s)3.02(1H,dd)2,63-2.94(6H，m)2.51(3H,s)2.31(1H,dd)1.96(1H，br.s.)1.34-1.48(1H,m);MSm/zM+H471。(ii)((2S)-5-([(4'-氯聯(lián)苯基-2-基)磺?；鵠氨基)-8-曱氧基-l，2,3,4-四氫化萘-2-基)曱基氨基曱酸叔丁酯將4'-氯^-[(68)-4-曱氧基-6-(曱基氨基)-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]聯(lián)苯基-2-磺酰胺(實施例316(i))(56mg，0.12mmol))和一縮二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(42mg,0.20mmo)溶解于二氯曱烷(5ml)。加入DIPEA(0.15ml)并將該混合物在室溫攪拌2小時。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(x2)。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進(jìn)行純化，采用0-100%乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到產(chǎn)物(48mg，70%)。MSm/zM+H555。(iii)K2S)-5-[[(4'-氯聯(lián)苯基-2-基)磺酰基](曱基)氨基]-8-曱氧基-l,2，3，4-四氫化萘-2-基}曱基氨基曱S吏叔丁酯將((2S)-5-U(4'-氯聯(lián)苯基-2-基)磺?；鵠氨基)-8-甲氧基-l,2,3,4-四氫化萘-2-基)曱基氨基曱酸叔丁酯(46mg,0.083mmol)和氫化鈉(600/。，14mg，0.35mmol)懸浮于DMF(3ml)中并在超聲波浴中超聲處理30秒。加入碘曱烷(40mg，0:29mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時。加水并將該混合物用EtOAc萃取(x2)。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進(jìn)行純化，采用0-100%乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到產(chǎn)物(45mg，95%)。m/zAP+M+H571。實施例318N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6，7.8-四氡化萘-l-基]萘-l-磺酰胺按實施例312的方法制備標(biāo)題化合物，得到固體(86%)。&NMR(600MHz,CDC13)5ppm8,58-8.62(1H,m)8.13(1H,d)8.06(1H,d)7.93-7.96(1H,m)7.58-7.63(2H,m)7.45-7.49(1H,m)6.67(1H，d)6.46(1H,d)3.74(3H,s)2.94(1H，dd)2.60(4H,br.s.)2.51-2.57(1H,m)2.22-2.34(2H,m)2.11(1H,br.s.)1,86-1,92(1H，m)1.79(4H,br.s.)1,17-1,27(1H,m);MSm/zM+HT437,M-H-435。實施例319N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]喹啉-8-磺酰胺按實施例312的方法制備標(biāo)題化合物，得到固體(47%)。NMR(600MHz,CD3OD)5ppm9.14(m,1H)8.52(m,1H)8.24(m,1H)8.19(m，1H)7.73(m,1H)7.65(m，1H)6.42(d,1H)6.26(d,1H)3.69(s,3H)3.20-3.34(m,2H)3.11(m,1H)2.70-2.86(m,7H)2.58(m，1H)2,22(m,1H)1.58(m,1H)。MSm/zM+lT412。實施例3204'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]聯(lián)苯基-2-磺酰胺將>^-[(68)-6-氨基-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4'-氯聯(lián)笨基-2-磺酰胺(實施例316(iv))(52mg,0.12mmo1),曱醛(37%水溶液，36pl，0.48mmol)和乙酸(0.1ml)溶解于曱醇(5ml)。將該混合物在室溫攪拌20分鐘。加入氰基硼氪化鈉(30mg，0.48mmol)并將該混合物在室溫攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液并真空除去曱醇。將該混合物用二氯曱烷萃取。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進(jìn)行純化，采用含氨(3%)且曱醇為0~10%的CHCVMeOH/NH3梯度液，得到固體(48mg，85%)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.07-8.11(1H，m)7.59-7.64(1H,m)7,48-7.54(1H，m)7.27-7.38(5H,m)6.49(1H,d)6.43(1H,d)3.74(3H,s)2.91-2.99(1H，m)2.38-2.62(9H,m)2.23-2.35(1H,m)2.01-2.09(1H，m)1.39-1.51(1H，m);MSm/zM+Pf471，473，M陽H-469,471。實施例321(i)4'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-N-曱基聯(lián)苯基-2-磺酰胺根據(jù)實施例320的方法制備標(biāo)題化合物，得到固體的標(biāo)題化合物(85%)。&雨R(400MHz,CDC13)5ppm7.90-7.97(1H,m)7,55-7.61(1H，m)7.42-7.49(1H,m)7.27-7.36(4H,m)7.20(1H,d)6.34-6.50(2H,m)3.77-3.80(3H，m)2.92-3.05(1H，m)2.63-2.84(4H,m)2.34-2.54(9H,m)1.97-2.10(1H:m)1.33-1.47(1H,m);APPI-MSm/zM+H"485，487。(ii)N-[(6S)-6-氨基-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-4'-氯-N-曱基聯(lián)苯基-2-磺酰胺根據(jù)實施例317(i)的方法制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物。得自SCX柱的產(chǎn)物可用于下一步驟。APPI-MSm/zM+H""457,459。(iii)((2S)-5-[[(4'-氯聯(lián)苯基-2-基)磺?；鵠(曱基)氨基]-8-曱氧基-l，2，3，4-四氫化萘-2-基}氨基曱酸叔丁酯根據(jù)實施例317(iii)的方法制備標(biāo)題化合物。ESI-MSm/zM+NH3+574,576。藥理學(xué)[125I]SB258585結(jié)合到大鼠紋狀體的5HT6受體上的方法材料比放射性為2000Ci/mmol的[125I]SB258585(1)購自德國弗賴堡的AmershamBiosciencesEuropeGmbH。其它材料購自商業(yè)來源并且為分析級。將成年大鼠(Sprague-Dawley,320-370g，B&KSweden)的紋狀體組織分割出來，稱重，并利用Ultra-TurraxT8(IKALabortechnik,Germany)將其均漿化于包含50mMTris-HCl,4mMMgCl2，1mMEDTA，10帕吉林和蛋白酶抑制劑(Complete,RocheDiagnostics)且pH7.4的緩沖液中。將組織勻漿物以48000xg離心分離10分鐘，并將沉淀物按上述那樣再次懸浮和再次離心分離。將最終的膜稀釋于緩沖液中至每毫升60mg最初濕重(w.w.)膜制備的濃度，并以等分試樣貯存于-70。C。放射性配體結(jié)合測定一式兩份地進(jìn)行飽和結(jié)合研究，其采用每試管13mg濕重，在0.5ml緩沖液(50mMTris,4mMMgCl2,100mMNaCl,1mMEDTA,5mM抗壞血酸和10fiM帕吉林且pH為7.4),0.2nM[125I]SB258585和未標(biāo)記的終濃度范圍為0.23-20nM(12conc.)的SB258585中進(jìn)行。在10|iM美賽西平存在下，測定非特異性結(jié)合。在竟?fàn)帉嶒炛?，采用每試?.82mg的濕重和0.51nM的放射性配體濃度，以及7倍濃度的預(yù)溶解于DMSO中并稀釋在緩沖液中的竟?fàn)幩?。試驗物在室溫培養(yǎng)1~3小時，并利用Brandd細(xì)胞收集器，通過以0.3%聚乙烯亞胺預(yù)處理的WhatmanGF/B過濾器的快速過濾而終止測定。放射性是以PackardTri-Carb2900TR液體閃爍計數(shù)器測定的。利用PRISM4.00(GraphPadSoftwareInc.,SanDiego,CA)，通過非線性回歸對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。有關(guān)試驗的更多信息，可參見Hirst,W.D.,Minton，J.A丄.，Bromidge,S.M.:Moss,S.F.,Latter,A.,Riley,G"Routledge,C.,Middlemiss，D.N,&Price,G.W.(2000)。結(jié)合在人重組體以及大鼠、豬和人腦組織中與生俱來的5HT6受體上的['25l]-SB-258585的特征，參見Br.J.Pharmacol.,130,1597-1605。結(jié)果在上述試驗中測得的典型ICso值為1pM或更小。在本發(fā)明的一個方面，IC5o低于500nM。在本發(fā)明的另一個方面，IC5o低于50nM。在本發(fā)明的再一方面，1(:504氐于10nM。表l.試驗的樣品結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽式中P為C6-10芳基C0-6烷基、C5-11雜芳基C0-6烷基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、C3-7雜環(huán)烷基C0-6烷基或C2-10烷基；R1為氫、羥基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R11)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-11雜芳基C0-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R7OC0-6烷基、氰基、NO2、SR7、R7SO2C0-4烷基、SOR7、R7CON(R8)C0-4烷基、N(R8)SO2R7、COR7、COOR8、OSO2R7、(R8)2NCOC0-6烷基、氧代或SO2N(R8)2；n為0、1、2、3、4或5；X為單鍵、C1-3烷基、NR6，或者X為雜烷基或C5-11雜芳基中的N；或者N、SO2、X和P一起形成C8-11雜芳基或C8-11二環(huán)雜烷基；Q為CH或者O；R2為氫、羥基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R11)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6雜芳基C0-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R7OC0-6烷基、氰基、SR7、SO2R8、SOR7、NCOR7、NR8SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2或SO2N(R8)2；R3為氫、羥基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R11)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6雜芳基C0-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R7OC0-6烷基、氰基、SR7、SO2R7、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2或SO2N(R8)2；R4和R5獨立地選自氫、C1-5烷基、C1-5鹵代烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環(huán)烷基、C5-6芳基C1-2烷基和C5-6雜芳基C1-2烷基，并且R4和R5任選被一或多個選自下列的基團(tuán)所取代鹵素、羥基、氰基和C1-5烷氧基，或者R4和R5一起形成C3-7雜環(huán)烷基，其中R4和R5任選被一或多個獨立選自下列的基團(tuán)所取代氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C5-6芳基、C5-6雜芳基、COR12、SO2R12、OR12、氰基、SO2N(R11)2及取代于β或γ位的氧代；R6為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、R7OC1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6氰基烷基、(R11)2NCOC0-6烷基或R12SO2C1-6烷基；R7為C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6雜芳基C0-6烷基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基或C1-6烷氧基C6-10芳基；R8為氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C1-6鹵代烷基或C5-6雜芳基C0-6烷基，或者R7和R8一起形成C5-6雜芳基或C3-7雜環(huán)烷基；且其中R1、R7和R8定義中的任何芳基和雜芳基任選被一或多個獨立選自下列的基團(tuán)所取代氫、鹵素、羥基、C1-6鹵代烷基、氰基、烷基、OR12、氧代、C1-5烷氧基、SOR12、SR11、CON(R11)2、N(R11)COR12、SO2R12、N(R11)2，以及COR12；R9為氫、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基或COR12；R10為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷基；R11為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；以及R12為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或者R11和R12一起形成C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基，其中R11和R12任選被一或多個獨立選自下列的基團(tuán)所取代氫、鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3鹵代烷基。2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，其中P為Q.u)芳基Q)-6烷基、C5-n雜芳基Co-6烷基、<:3.7環(huán)烷基0).6烷基或C2-10坑基;W為氫、羥基、鹵素、d.u)烷基、Cwo烷氧基、<:6.1()芳基0).6烷基、Cs-n雜芳基CV6烷基、d.s卣代烷基、R7oCo-6烷基、N02、仗78020).4烷基、R7CON(R8)C。.4烷基、COR7或S02N(R8)2;n為0、1、2、3或4;X為單鍵或NR、Q為CH或O;R2為氫；R為鹵素或Cwo烷氧基；R"和RS獨立地選自氬或d.5烷基，或者R4和R5—起形成C3.7雜環(huán)烷基；R6為氫；R7為Cwo烷基、Cl6囟代烷基、Cwo芳基Co.6烷基、C3.7環(huán)烷基C。.6烷基或d_6烷氧基C6.1Q芳基；R8為氫、Cwo烷基、C6.,o芳基Co.6烷基或Ci.6鹵代烷基；且其中R1、R"和RS定義中的任何芳基和雜芳基任選被一或多個獨立選自下列的基團(tuán)所取代氫、卣素、Cw鹵代烷基、氰基、d.5烷氧基或SR";119為氫；以及R為氫。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中P為苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、苯并二噁烷基、曱基吡咬基、苯并吹喃基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋咱基、噻唑并吡唑基、咪唑基、曱基苯基、二氫吲哚基、苯并吡咯烷基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、咪唑并噻唑基、呋喃基、乙基、環(huán)丙基、噻吩基、乙基萘基、苯并二氫吡喃或二氫化茚。4.權(quán)利要求13中任一項的化合物，其中W為氫、氯、氟、溴、碘、曱基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、苯氧基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、吡咬基、異。惡唑基、苯并。惡唑基、噻吩基、曱基CON、苯基CON曱基、苯基S02乙基、硝基、苯基S02、曱基S02、NH2S02、苯基、氰基、COO曱基、嘧n錄、吡唑基、CO曱基、羥基、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟曱氧基、二氟曱氧基或三氟曱氧基。5.權(quán)利要求1~4中任一項的化合物，其中W為鹵素、曱氧基、乙氧基、丙氧基、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟曱氧基、二氟甲氧基或三氟曱氧基。6.權(quán)利要求1~5中任一項的化合物，其中X為化學(xué)鍵、NH、口引咮基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并氧氮雜萃基、二氫異吲哚基或苯并氮雜蕈基。7.權(quán)利要求1~6中任一項的化合物，其中114和尺5獨立地選自氬、曱基、乙基、異丙基、正丙基、氟乙基和吡咯烷。8.化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，所述化合物選自-.(3R)-5-曱氧基-N,N-二曱基-8-[(苯磺酰基)氨基]苯并二氫吡喃-3-銨乙酸鹽，(3R)-8-([(4-氯苯基)磺酰基]氨基卜5-甲氧基-N,N-二曱基苯并二氫吡喃-3-銨乙酸鹽，3-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2^苯并吡喃-8-基]聯(lián)苯基-4-》黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-2-曱氧基-4-甲基苯石黃酰胺，6-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]咪唑并[2,l-b][l,3]漆唑-5-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-(曱磺?；?苯磺酰胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3陽甲基-1-苯并"塞吩-2-磺酰胺，7-氯-^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-2,1,3-苯并。惡二唑-4-碌酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-(三氟曱氧基)苯》黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2，3-二氬-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基-6-磺酰胺，3-(2-氯苯氧基)-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-笨并吡喃-S-基]苯磺酰胺，4,5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-2^黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-(l-萘基)乙磺酰胺，4-氯-^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]萘-1-磺酰胺，4'-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l，l'-聯(lián)苯基-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-(三氟曱基)笨磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-吡啶-2-基漆吩-2-磺酰胺，N-[3-(([(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基》磺?；?苯基]乙酰胺，1-乙?；?5-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]二氫吲哚-6-磺酰胺，4-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-丙基苯石黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]萘-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-甲基苯磺酰胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，3-溴-5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]p塞吩-2-磺酰胺，4-叔丁基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-4-曱氧基苯磺酰胺，2-氯-N國[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[4-(([(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基〉磺酰基)苯基]乙酰胺，2-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-([5-(([(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并p比喃-8-基]氨基)磺?；?噻吩-2-基]曱基}苯甲酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]-4-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-乙基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]-2-硝基苯磺酰胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]-5-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-8畫基]-4-曱基-3-硝基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]萘-l-磺酰胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-硝基苯磺酰胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，2.4-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[5-(U(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基〉磺?；?_4-曱基-1，3-瘞唑-2_基]乙酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-硝基苯石黃酰胺，3.5-二氯-化[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-2-羥基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-硝基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,5-二曱氧基苯磺酰胺，4.5-二溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-2-磺酰胺，5-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-曱氧基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并他喃-8-基]-5-(苯磺酰基)p塞吩-2-》黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-[1-曱基-5-(三氟曱基)-1H-吡唑-3-基]瘞吩-2-磺酰胺，2-氰基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l，3-二曱基-1H-吡唑-4-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3,5-二曱基異碌、峻_4-磺酰胺，^[(3&)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2^苯并吡喃-8-基]-1-甲基-1!1-咪唑-4-^黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-異碌-唑-3-基噻吩-2-磺酰胺，3-(U(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基H黃?；?漆吩-2-羧酸曱酯，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-苯氧基苯》黃酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3,5-二(三氟曱基)苯磺酰胺，2.6-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N畫[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,6-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-曱基-5-硝基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-叔戊基苯石黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3,4,5-三曱氧基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并他喃-8-基]-3-曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-(三氟曱氧基)苯磺酰胺，4陽溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-氟苯石黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-曱基-4-硝基苯磺酰胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]-4-氟苯》黃酰胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-氟苯》黃酰胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l-苯基曱磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,4-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-5-氟-2-甲基苯;黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-(三氟曱氧基)苯磺酰胺，2，5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，2,4,6-三氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯^黃酰胺，3-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，3誦氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2^苯并吡喃-8-基]-2-曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2，3,5,6-四曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-(三氟曱基)苯磺酰胺，2,5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-3-》黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]-3,4-二曱氧基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2，5-二曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-3-曱氧基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]-2,5-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-[2-(苯磺?；?乙基]苯磺酰胺，(8-氯^-[(3&)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]萘-2-磺酰胺，N-[4-(([(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基〉磺?；?苯基]-2,2，2-三氟乙酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-(苯磺?；?苯磺酰胺，7-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]萘小磺酰胺，4-(l,3-苯并。惡唑-2-基)-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-4-曱基萘-l-磺酰胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]萘-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l,2-二曱基-1H-咪唑-4-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-3-磺酰胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4,5-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-(曱磺?；?苯磺酰胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,5-二氟苯i黃酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-U'-聯(lián)苯基畫4-磺酰胺，2-氯-4-氰基-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2&苯并處喃-8-基]-4-曱基苯磺酰胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-曱基苯《黃酰胺，4-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]-2,5-二曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氬-2H-苯并吡喃-8-基]-2,3,4-三氟苯磺酰胺，4-丁基-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，1-(3-氯苯基)-^[(3尺)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]甲磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,4,5-三氟苯石黃酰胺，4-(([(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基)磺?；?-2,5-二曱基-3-糠酸曱酯，5-溴-6-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-S-甲氧基-3+二氫-2H-苯并吡喃-8-基]吡"定-3^黃酰胺，3-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-氟-2-曱基笨磺酰胺，4-溴—N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-乙基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3+二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-6-苯氧基吡。定-3-磺酰胺，2,3,4-三氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯《黃酰胺，4-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,5-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l,l'-聯(lián)苯基-3-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-1,1'-聯(lián)苯基-2-磺酰胺，&[(3!1)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-1-吡啶-3-基曱磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,2-二苯基乙磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l-苯并呋喃-2-磺酰胺，4-氯-N、[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H.苯并吡喃-8-基]苯-1,3-二磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-笨并吡喃-8-基]-4-戊基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-3-(2-曱氧基苯氧基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-4'-曱氧基-1,1'-聯(lián)苯基-3-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]環(huán)丙烷磺酰胺，l-[3,5-二(三氟曱基)苯基]-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-笨并吡喃-8-基]曱磺酰胺，^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氪-211-苯并吡喃-8-基]-4-氟萘-1-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3,5-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-3-氟-4-曱氧基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰胺，l-[3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氳-2H-苯并吡喃-8-基]-lH-吡咯-2-磺酰胺，2,6-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]_4_(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-5-[1-曱基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基]p塞吩-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-[5-(三氟曱基)異。惡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-4-氟-2-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氳-2H-苯并吡喃-8-基]-4-氟-3-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2,4,6-三氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-異。惡唑-5-基噻吩-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-l-(3-硝基苯基)曱磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-21^苯并吡喃-8-基]-5-曱基-2，1,3-苯并逸二唑-4-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-5-氟-3-曱基-1-苯并。塞吩-2-磺酰胺，2.3-二氯->^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-4-曱氧基苯磺酰胺，1-(4-氯苯基)-1\[-[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]曱磺酰胺，2，3-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-2-磺酰胺，2-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-6-曱基苯磺酰胺，3.4-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2H-笨并吡喃-8-基]苯磺酰胺，3.5-二氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，4-(3-氯-2-氰基苯氧基)-N-[(3R)-3-(二甲氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]苯磺酰胺，5-溴-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]噻吩-2-磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-4-異丙基苯磺酰胺，4-溴-5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基〗漆吩-2-磺酰胺，5-氯-N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-2^苯并吡喃-8-基]-2-曱氧基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3-氟苯磺酰胺，N-[2-氯-4-G[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]氨基}磺?；?苯基]乙酰胺，2,4-二氯-]^-[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3，4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-5-甲基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-2-氧代-1,2,3,4-四氬會啉-6-磺酰胺，2,4-二氯-^[(311)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-211-苯并吡喃-8-基]-6-曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]-3,4-二氟苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2&苯并吡喃-8-基]-2-曱基苯磺酰胺，N-[(3R)-3-(二曱氨基)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-笨并吡喃-8-基]-4-碟苯磧酰胺，3-氯-^[-[(310-5-曱氧基-3-吡咯烷-1-基-3,4-二氫-21^苯并吡喃-8-基]-4-曱基苯磺酰胺，及5-氯-N-[(3R)-5-曱氧基-3-吡咯烷-l-基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基]萘-2-磺酰胺。9.化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，所述化合物選自(2S)-5-U(3-溴苯基)磺?；鵠氨基卜N,N-二曱基-l,2，3,4-四氫化萘-2-銨乙酸鹽，N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-[(6S)-4-溴-6-(二曱氨基)-5,6,7,8-四氬化萘-l-基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2-乙基苯磺酰胺，5-溴-6-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]吡啶-3-^黃酰胺，N隱[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基-6-石黃酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-U'-聯(lián)苯基-2-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]-l-吡啶-3-基曱磺酰胺，4-氯-NJ-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯-l，3-二磺酰胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟-3-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]-5-氟-3-甲基-l-苯并p塞吩-2-磺酰胺，1-(4-氯苯基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]曱磺酰胺，2-氯-4-氰基-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，6-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基M-曱氧基_5，6,7,8-四氫化萘-l-基]咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-5-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-2-(曱磺酰基)苯磺酰胺，7-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,l，3-苯并。惡二唑-4-磺酰胺，4，5-二溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]噻吩-2-磺酰胺，5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱氧基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-苯氧基苯磺酰胺，1-乙?；?5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]二氬。引哚_6-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-丙基苯磺酰胺，4-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基>4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]萘-2-磺酰胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-曱基苯磺酰胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱基苯磺酰胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-2,5-二曱基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2，3,4-三氟苯磺酰胺，l-(3-氯苯基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]曱磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,4,5-三氟苯磺酰胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-5-氟-2-曱基苯磺酰胺，N-[(68)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-6-苯氧基吡啶-3-磺酰胺，4-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]-1-吡啶-2-基曱磺酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-1,1'-聯(lián)苯基-3-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-1-苯并呋喃-2-磺酰胺，4-氯-N、[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,入8-四氫化萘-l-基]苯-l,:3-二磺酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-(2-甲氧基苯氧基)苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4'-曱氧基-1,1'-聯(lián)苯基-3-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]環(huán)丙烷磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟萘-l-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-3,5-二氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-氟-4-曱氧基苯磺酰胺，1_[3-氯-5-(三氟曱基)他啶-2-基]-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-1H-吡咯-2-石黃酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-[5-(三氟曱基)異。惡唑-3-基]p塞吩-2"黃酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2，4,6-三氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-5-異。惡唑-5-基噻卩分-2-;黃酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-l-(3-硝基苯基)曱磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基M-曱氧基-5,6,7,8_四氫化萘-1-基]-2-氟_5-(三氟曱基)苯^黃酰胺，2,3-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-曱氧基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-曱基苯磺酰胺，5-(二曱氨基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-2-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-4-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,4,5-三曱氧基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-l-苯基曱磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7，8-四氫化萘-l-基]-4-異丙基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-4-碘苯磺酰胺，3-溴-5-氯-^[(68)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]噻吩-2-磺酰胺，4-叔丁基-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-曱氧基苯磺酰胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-[4-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]氨基〉磺?；?苯基]乙酰胺，2-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]苯磺酰胺，2.N-([5-(U(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氬化萘-l-基]氨基H黃酰基)嗥吩-2-基]曱基}苯曱酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-4-(三氟曱基)苯碌酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-乙基苯磺酰胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-(三氟曱基)苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-4-曱基-3-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]萘-1-磺酰胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-3-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氬化萘-l-基]-3-(三氟曱基)苯磺酰胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]苯磺酰胺，2，4-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-[5-(([(6S)-6-(二曱氨基M-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃酰基)_4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-磺酰胺，3,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-羥基笨磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-3-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二曱氧基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-5-(苯磺酰基)噻吩-2-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰胺，2-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-1，3-二甲基-lH-p比唑-4-石黃酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-3,5-二曱基異噁唑-4-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氬化萘-l-基]-l-曱基-lH-咪唑-4-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-5-異噁唑-3-基噻吩-2-磺酰胺，3-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃?；?噻吩-2-羧酸曱酯，2，6-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2，6-二氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-1-基]-2-曱基-5-硝基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-3-曱基苯磺酰胺，4-渙-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-氟苯磺酰胺，N-[3-(U(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃酰基)苯基]乙酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]-2-曱基-4-硝基苯磺酰胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-氟苯磺酰胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-4-氟苯磺酰胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4_曱氧基-5,6，7,8-四氬化萘-1-基]_4-(三氟曱基)苯^黃酰胺，N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,4-二氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-5-氟-2-曱基苯磺酰胺，2,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，3-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氫化萘-1-基]-2-曱基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-2-(三氟曱基)苯磺酰胺，2,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-3-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]-3,4-二曱氧基苯磺酰胺，2,3-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]-6-曱基苯磺酰胺，3，4-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7，8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，3,5-二氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，5-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]噻吩-2-磺酰胺，4-溴-5-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]噻吩-2-磺酰胺，5-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱氧基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-3-氟苯磺酰胺，N-[2-氯-4-(([(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基〉磺酰基)苯基]乙酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2-氧代-l,2，3，4-四氬壹啉-6-》黃酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-3,4-二氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-甲氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-2-曱基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二曱基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7，8-四氬化萘-1-基]-3-曱氧基苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二氟苯磺酰胺，4_氯_^[(63)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]萘-1-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-4-[2-(苯磺?；?乙基]苯磺酰胺，8-氯-N-[(6S)-6-(二甲氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-2-磺酰胺，N-[4-G[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]氨基H黃?；?苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]-2-(苯磺酰基)苯磺酰胺，7-溴-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺酰胺，4-(1，3-苯并。惡唑-2-基)-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-1-基]-4-曱基萘-l-磺酰胺，5畫氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]萘-2-磺酰胺，4'-氰基-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-l,l'-聯(lián)苯基-2-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]-l,2-二曱基-lH-咪唑_4-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-1-基]噻吩-3-磺酰胺，2-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4,5-二氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-4-(曱磺酰基)苯碌酰胺，4-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-l-基]-2,5-二氟苯磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]-l，l'-聯(lián)苯基-4-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-1-基]-2-曱氧基-4-曱基苯磺酰胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]吡啶-3-磺酰胺，3,5-二氯->^[(68)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]苯磺酰胺，N-[(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-l-基-5，6,7,8-四氫化萘-l-基]全啉-8-磺酰胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6,7,8-四氬化萘-1-基]萘-1-磺酰胺，4'-氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-(曱基氨基)-5，6,7，8-四氫化萘-l-基]聯(lián)苯基-2-磺酰胺，4'-氯-N-[(6S)-4-曱氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7,8-四氫化萘-l-基]-N-甲基聯(lián)苯基-2-磺酰胺，N-[(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]萘-l-磺酰胺，N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6，7,8-四氫化萘-1-基]喹啉-8-磺酰胺，4'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7，8-四氫化萘-l-基]聯(lián)苯基-2-磺酰胺，及4'-氯-N-[(6S)-6-(二曱氨基)-4-曱氧基-5,6,7,8-四氫化萘-l-基]-N-曱基聯(lián)苯基-2-磺酰胺。10.權(quán)利要求1~9中任一項的化合物，其用于治療。11.權(quán)利要求1~9中任一項的化合物在制備用于治療5HT6介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。12.權(quán)利要求11的用途，其用于治療阿爾茨海默病、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、肥胖癥和/或帕金森病。13.—種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1~9中任一項的化合物作為活性成分，以及結(jié)合有一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其用于治療5HT6介導(dǎo)的病癥以及用于治療阿爾茨海默病、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、肥胖癥和/或帕金森病。15.—種用于治療5HT6介導(dǎo)的病癥以及用于治療阿爾茨海默病、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、肥胖癥和/或帕金森病的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物包括人給藥治療有效量的權(quán)利要求19中任一項的式I化合物。16.—種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默病、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、肥胖癥和/或帕金森病的藥劑，其包含權(quán)利要求1~9中任一項的式I化合物作為活性成分。17.選自下列的化合物(3R)-5-曱氧基-N3,N3-二甲基苯并二氫吡喃-3，8-二胺，(6S)-4-溴-N6,N6-二曱基-5,6,7,8-四氫化萘-l,6-二胺，(6S)-4-曱氧基-N6,N^-二甲基-5,6,7,8-四氫化萘-1,6-二胺，(6S)-4-曱氧基-6-吡咯烷-l-基-5,6,:7,8-四氫化萘-l-胺，及N-[(2S)-5-氨基-8-甲氧基-l，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2,2-三氟乙酰胺。18.權(quán)利要求17的化合物在式I化合物的制備中作為中間體的用途。全文摘要本發(fā)明涉及新的式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，其中R¹至R¹²、P、X、Q和n如式I中所定義的，它們的制備方法，以及它們制備中所使用的新中間體，包含所述化合物的藥物制劑，以及所述化合物在治療中的用途。文檔編號C07C311/00GK101228119SQ200680026971公開日2008年7月23日申請日期2006年5月22日優(yōu)先權(quán)日2005年5月23日發(fā)明者丹尼爾·索恩,岡納·諾德瓦爾,切斯特·丘,卡爾·彼得森,安德魯·李斯特,斯蒂芬·馮伯格,迪迪爾·羅蒂希申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司