專利名稱：調節(jié)5ht6受體的新的8-磺?；?3-氨基取代的苯并二氫吡喃或四氫化萘衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及如前文中所定義的式I化合物，及其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽。用于藥物制劑的鹽可以是藥學上可接受的鹽，但是其它鹽也可用于制備式I化合物。
本發(fā)明化合物的適宜藥學上可接受的鹽為例如酸加成鹽，如與無機酸或有機酸的鹽。另外，本發(fā)明化合物的適宜藥學上可接受的鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與有機堿的鹽。
其它藥學上可接受的鹽以及這些鹽的制備方法可見，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences(18th Edition，Mack Publishing Co.)。
一些式I化合物可具有手性中心和/或幾何異構中心(E-和Z-異構體)，而且應當理解，本發(fā)明包括所有這些光學異構體、非對映異構體和幾何異構體。
本發(fā)明還涉及所有互變異構形式的式I化合物。
制備方法 本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物的制備方法，其中R1至R12、P、Q、X和n，除非另外規(guī)定，如式I中所定義的，且PG為適宜的保護基。
具體的方法說明

步驟1a和1b，E至Ia以及A至F 化合物Ia可通過用化合物R4Y或R5Y進行烷基化由化合物E制備，在化合物R4Y或R5Y中，Y可以為適宜的離去基團如鹵素，甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，如“Comprehensive Organic Transformations，a Guide to FunctionalGroup Preparation”，R.C.Larock，John Wiley & sons，New York，1999中所述。通常，將E和R4Y或R5Y混合于溶劑如DMF、乙醇、二氯甲烷或甲苯中，在堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙胺以及任選在Y＝Cl、Br時催化劑量的碘化鉀的存在下。反應可以在25℃至溶劑的回流溫度進行，反應時間可以為1～100小時。反應混合物可通過萃取進行處理，然后通過柱色譜進行純化，或者將反應混合物濃縮并通過柱色譜進行純化。反應溫度可以升高至溶劑回流溫度以上，并通過使用微波加熱縮短反應時間。對于其中R4和R5成環(huán)的化合物，化合物YR4R5Y可與化合物E反應。
或者，化合物Ia可通過還原胺化反應由化合物E制備。通常，可將E與羰基化合物如醛或酮混合，在還原劑如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或氫和適宜催化劑如“Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms and Structure”，J.March，John Wiley & Sons，New York，1992中所述的催化劑存在下?？梢蕴砑铀崛缂姿峄蛞宜嵋钥刂品磻膒H。反應可以在諸如水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、THF、甲酸、乙酸或其混合物等溶劑中，在0℃至溶劑的回流溫度，優(yōu)選在室溫進行。反應混合物反應混合物可通過萃取進行處理，然后通過柱色譜進行純化，或者將反應混合物濃縮并通過柱色譜進行純化。
化合物Ia也可以由化合物E制備如下先制備酰胺或氨基甲酸酯，然后利用適宜的還原劑還原。酰胺可以通過E與酰氯或者與羧酸在偶聯(lián)劑存在下反應來制備，所述偶聯(lián)劑如“Comprehensive Organic Transformations，aGuide to Functional Group Preparation”，R.C.Larock，John Wiley & sons，NewYork，1999中所述。氨基甲酸酯可通過氯甲酸烷基酯與化合物E在二氯甲烷等溶劑中在三乙胺或吡啶等堿存在下于0℃至溶劑的回流溫度反應來制備。氨基甲酸酯或酰胺的還原可利用還原劑如氫化鋁鋰在溶劑如四氫呋喃或二乙醚中于0℃至溶劑的回流溫度，優(yōu)選25℃至回流溫度進行。酰胺的還原也可以利用硼烷作為還原劑來進行。
可以使用與化合物E到化合物Ia的轉化相同的方法，將化合物A轉化成化合物F。
步驟2a和2b，A至B以及D至E 利用標準保護基，可以將化合物A轉化成化合物B，或者可以將化合物D轉化成化合物E。采用這種保護基的常規(guī)方法，以及適宜的保護基的實例參見，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999。
步驟3a和3b，B至C以及F至G 可通過氯磺?；磻?，將化合物B轉化成化合物C。化合物B可以溶解于諸如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中并冷卻至-72℃至0℃的溫度。反應也可以巧妙地在氯磺酸中進行。氯磺酸，任選稀釋于氯仿或二氯甲烷等溶劑中，可以一邊冷卻一邊滴加。反應可以在-72℃至溶劑的回流溫度攪拌1～100小時。任選地可以向反應混合物中加入氯化劑?？赏ㄟ^將反應混合物加至任選包含堿如碳酸氫鈉的冰水中使反應淬滅，粗產物可通過萃取或過濾分離并且沒有純化就使用，或者在足夠穩(wěn)定的情況下通過柱色譜進行純化。
為了確保B通過磺酸完全轉化成C，可將粗產物溶解于氯仿或甲苯等溶劑中并且可以加入亞硫酰氯或草酰氯等氯化劑。任選可以加入催化劑量的DMF并將混合物在25℃至溶劑的回流溫度之間的溫度進行加熱。處理和純化可如先前階段那樣進行。對于化合物F到化合物G的轉化，可以使用相同的反應條件。
步驟4a和4b，G至Ib以及C至D 化合物Ib可通過式H的化合物與化合物G的反應來制備。在吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺等有機堿或者氫氧化鈉或碳酸鉀等無機堿存在下，在二氯甲烷、乙腈、DMF或THF等溶劑中，于0℃至溶劑的回流溫度、優(yōu)選室溫下，使化合物G可與化合物H反應。產物可通過柱色譜或者通過萃取和隨后用柱色譜進行分離。
或者，在甲醇或二氧己環(huán)等溶劑中，于0℃至溶劑的回流溫度，使化合物G可與氨或化合物R6NH2反應，形成中間體。該中間體然后可與帶有氯或氟等鹵素離去基團的乏電子芳族或雜芳族化合物，在質子惰性溶劑如DMF中在堿如氫化鈉存在下，于室溫至溶劑的回流溫度，優(yōu)選70℃至溶劑的回流溫度，反應1～24小時。該反應也可以采用微波輻射作為熱源來進行。
可以采用與化合物G到化合物Ib的轉化相同的方法，使化合物C轉化成化合物D。
步驟5a和5b，R6的引入
采用化合物R6Y(其中Y可以是適宜的離去基團如碘、溴、氯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，通過烷基化反應，可以將化合物Ic轉化成化合物Id(R6可以不為H)?？蓪⒒衔颕c與強堿如氫化鈉混合于溶劑如DMF、THF或二氧己環(huán)中，并且可以加入R6Y。反應可以在室溫至溶劑的回流溫度進行1～24小時。產物可通過柱色譜進行分離?？刹捎孟嗤姆椒▽⒒衔顳a轉化成化合物Db。
中間體 本發(fā)明的進一步實施方案涉及選自下列的化合物
其中R1至R9如前面所定義的，PG為適宜的離去基團，條件是R2和R9不同為甲基，以及 (6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯， (6R)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯， (6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯， (3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯， (3R)-5-乙基-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯，及 (3R)-6-氯-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯， 它們可以用作制備適于治療5HT6介導的病癥的化合物的中間體，特別是用作制備式I化合物的中間體。
藥物組合物 根據本發(fā)明的實施方案之一，提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽作為活性成分，以及結合有一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
該組合物可以是適于口服給藥的形式如片劑、丸劑、糖漿劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑，適于注射給藥的形式(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)如無菌溶液、懸浮液或乳液，適于局部給藥的形式如軟膏、貼劑或乳膏，適于直腸給藥的形式如栓劑，或者適于吸入給藥的形式。
一般地，上述組合物可利用一種或多種常規(guī)賦形劑、藥學上可接受的稀釋劑和/或載體，通過常規(guī)方法制備。
式I化合物用于治療包括人的哺乳動物的適宜日劑量，經口給藥時大約0.01～250mg/kg體重，及胃腸外給藥時約0.001～250mg/kg體重。
活性成分的典型日劑量可以在較寬的范圍內變化，并且取決于多種因素如相關癥候、要治療的疾病的嚴重程度、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別，特別是要使用的化合物，而且可以由醫(yī)師確定。
醫(yī)藥用途 令人感興趣的是，已經發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可用于治療。式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，以及它們的相應的活性代謝物，對5-羥色胺6(5HT6)受體呈現(xiàn)出高度的功效和選擇性。因此，本發(fā)明的化合物預期可用于治療與活性改變的5HT6受體有關的癥狀。該化合物可用于在包括人的哺乳動物中產生5HT6受體的抑制作用。
預期式I化合物適于治療與5HT6受體有關或受其影響的病癥，包括認知、人格、行為、精神病和神經變性病癥。
這種病癥的實例可選自阿爾茨海默病，焦慮，抑郁，驚厥性疾患(convulsive disorders)如癲癇，人格障礙(personality disorders)，強迫癥(obsessive compulsive disorders)，偏頭痛，認知障礙(cognitive disorders)如記憶功能障礙(memory dysfunction)，睡眠障礙(sleep disorders)，進食病癥(feeding disorders)如厭食癥，肥胖癥，食欲過盛(bulimia)，恐慌發(fā)作(panicattacks)，藥物濫用的脫癮性腦綜合癥(withdrawal from drug abuse)，精神分裂癥，注意力缺陷活動亢進病癥(attention deficit hyperactive disorder，ADHD)，注意力缺陷障礙(attention deficit disorder，ADD)，癡呆，記憶喪失，與脊柱損傷和/或頭損傷有關的病癥，中風，II型糖尿病，狂鬧病癥(binge disorders)，雙相性精神障礙，精神病，帕金森病，亨廷頓氏疾病，以神經元生長受損為特征的神經變性病癥，及疼痛。
進一步相關的病癥可選自胃腸道病癥如胃食管返流疾病(GERD)和過敏性腸綜合癥(IBS)。
該化合物還可用于治療對5HT6活化劑的耐受性。
本發(fā)明的一個實施方案涉及前文所定義的式I化合物在治療中的用途。
本發(fā)明的另一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在5HT6介導的病癥的治療中的用途。
本發(fā)明的再一實施方案涉及前為所定義的式I化合物在阿爾茨海默病的治療中的用途。
本發(fā)明的另一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在精神分裂癥相關的認知缺損(cognitive impairment)的治療中的用途。
本發(fā)明的又一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在肥胖癥的治療中的用途。
本發(fā)明的一個實施方案前文所定義的式I化合物在帕金森病中的用途。
本發(fā)明的另一實施方案涉及前文所定義的式I化合物在制備用于治療5HT6介導的病癥、阿爾茨海默病、精神分裂癥相關的認知缺損、肥胖癥和/或帕金森病，以及上述任何其它病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的進一步實施方案涉及治療5HT6介導的病癥、阿爾茨海默病、精神分裂癥相關的認知缺損、肥胖癥和/或帕金森病，以及上述任何其它病癥的方法，該方法包括將治療有效量的前文所定義的式I化合物給藥于需要這種治療的哺乳動物，包括人。
本發(fā)明的再一實施方案涉及包含前文所定義的式I化合物的藥物組合物，用于治療5HT6介導的病癥、阿爾茨海默病、精神分裂癥相關的認知缺損、肥胖癥和/或帕金森病，以及上述任何其它病癥。
本發(fā)明的一個實施方案涉及用于預防或治療5HT6介導的病癥、阿爾茨海默病、精神分裂癥相關的認知缺損、肥胖癥和/或帕金森病，以及上述任何其它病癥的藥劑，該藥劑的活性成分包括前文所定義的式I化合物。
在本說明書的上下文中，術語“治療(therapy)”和“治療(treatment)”包括阻止和預防，除非有相反的具體指示。術語“治療(treat)”、“治療的(therapeutic)”和“治療地(therapeutically)”也應相應地解釋。
在本說明書中，除非另外說明，術語“抑制劑”和“拮抗劑”是指以任何方式部分或完全阻斷激動劑產生應答的轉導途徑的化合物。
本發(fā)明的化合物是5HT6受體的調節(jié)劑，并且可以作為抑制劑以及激動劑、反激動劑或部分激動劑。
術語“病癥(disorder)”，除非另外說明，是指與5HT6受體活性有關的任何癥狀和疾病。
非醫(yī)藥用途 除用于治療藥物外，式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽也用作藥理學工具，用于在實驗動物，如貓、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中評價6HT6相關活性的調節(jié)劑作用的體外和體內測試系統(tǒng)的開發(fā)和標準化，作為尋找新治療劑的組成部分。
實施例 一般方法 由下述的實施例闡述本發(fā)明，其中通常的情況是 (i)操作在環(huán)境溫度或室溫，即17～25℃和惰性氣體如氬氣氣氛下進行，另有說明除外； (ii)蒸發(fā)通過旋轉蒸發(fā)減壓進行，處理操作(work-up procedure)在過濾除去殘余固體之后進行； (iii)HPLC分析在Agilent HP1000系統(tǒng)上進行，該系統(tǒng)包括G1379A微真空脫氣器，G1312A二元泵，G1367A孔板自動進樣器，G1316A柱溫箱和G1315B二極管陣列檢測器。色譜柱X-Terra MS，Waters，4.6×50mm，3.5μm。柱溫設定為40℃，流速設定為1.5ml/分鐘。二極管陣列檢測器在210-300nm之間掃描，步長和峰寬分別設定為2nm和0.05分鐘。采用線性梯度，由0％乙腈運行至100％乙腈，4min。流動相乙腈/10mM醋酸銨的5％乙腈+MilliQ Water溶液。
(iv)薄層色譜(TLC)在Merck TLC-板(Silica gel 60 F254)上進行并UV顯影斑點?？焖偕V在采用RediSepTM正相快速色譜柱的CombiFlashCompanionTM上進行，或者采Merck Silica gel 60(0.040-0.063mm)上進行?？焖偕V的常用溶劑為氯仿/甲醇，二氯甲烷/甲醇，氯仿/甲醇/氨水，甲苯/乙酸乙酯，及乙酸乙酯/庚烷的混合物。
(v)在裝備有Z-梯度的5mm BBO探針的Varian Unity+400 NMR光譜儀，或者裝備有Z-梯度的60μl二元反流探針(dual inverse flowprobe)的Bruker Avance 400 NMR光譜儀，或者裝備有Z-梯度的4-核探針的Bruker DPX400 NMR光譜儀記錄400MHz(質子)的1H和100MHz(碳-13)的13C NMR光譜。使用下面的參比信號DMSO-d6δ2.50(1H)的中線；CD3ODδ3.31(1H)的中線；丙酮-d62.04(1H)；及CDCl3δ7.26(1H)(除非另外指明)； (vi)質譜在由Alliance 2795(LC)和ZQ單四極質譜儀組成的WatersLCMS上記錄。質譜儀裝備有電噴射離子源(ESI)，在正或負離子模式下操作。毛細管電壓為3kV，質譜儀在m/z 100-700之間掃描，掃描時間為0.3或0.8s。分離在Waters X-Terra MS，C8-柱，(3.5μm，50或100mm×2.1mm i.d.)或者ScantecLab′s ACE 3 AQ柱(100mm×2.1mm i.d.)上進行。柱溫設定為40℃。使用中性或酸性流動相體系施加線性梯度，在0％-100％有機相中運行4-5分鐘，流速0.3ml/min。中性流動相體系乙腈/[10mM NH4OAc(水溶液)/MeCN(95∶5)]、或[10mM NH4OAc(水溶液)/MeCN(1/9)]/[10mM NH4OAc(水溶液)/MeCN(9/1)]。酸性流動相體系[133mM HCOOH(水溶液)/MeCN(5/95)]/[8mM HCOOH(水溶液)/MeCN(98/2)]； (vii)或者，可以使用Waters的LC-MS系統(tǒng)(樣品管理器2777C，1525μ二元泵，1500柱加熱爐，ZQ，PDA2996和ELS檢測器，Sedex 85)。采用Zorbax色譜柱(C8，3.0×50mm，3μm)進行分離。采用4分鐘的線性梯度，從100％A(A＝10mM NH4OAc的5％MeOH溶液)開始，于100％B(MeOH)結束。ZQ裝備有組合的APPI/APCI離子源并以正模式在m/z 120～800之間掃描，掃描時間為0.3秒。APPI反射極和APCI電暈分別設定為0.86kV和0.80μA。另外，去溶劑化溫度(300℃)、去溶劑化氣體(400L/Hr)和錐管氣體(5L/Hr)對于APCI和APPI模式均恒定； (viii)制備型色譜法在具有二極管陣列檢測器的Gilson自動制備型HPLC上進行。柱XTerra MS C8，19×300mm，7μm。梯度為乙腈/0.1M醋酸銨的5％乙腈+MilliQ水溶液，由20％乙腈運行至60％乙腈，時間為13min。流速20ml/min?；蛘撸诎胫苽湫蚐himadzuLC-8A HPLC上進行純化，所述半制備型Shimadzu LC-8A HPLC裝備有Waters Symmetry柱(C18，5μm，100mm×19mm)和Shimadzu SPD-10A紫外-可見光檢測器。梯度為乙腈/0.1％三氟乙酸的MilliQ水溶液，由35％乙腈運行至60％乙腈，時間為20min。流速10ml/min； (ix)所用的所有溶劑均為分析級，并且是用于反應的商購無水溶劑。反應通常在氮或氬的惰性氣氛下進行； (x)收率出現(xiàn)時不必是可實現(xiàn)的最高收率； (xi)中間體不必充分地純化，但是其結構和純度通過薄層色譜、HPLC、紅外(IR)、MS和/或NMR分析進行評估； (xii)熔點是未校正的，并且是利用Mettler SP62自動熔點儀或油浴裝置測定的；式I的最終產物的熔點是在用合適的有機溶劑或溶劑混合物結晶之后測定的； (xiii)使用下列縮寫 HPLC高效液相色譜法 LC 液相色譜 MS 質譜 ret.time保留時間 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 DMF 二甲基甲酰胺 DIPEA N，N-二異丙基乙基胺 DMSO二甲亞砜 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 THF 四氫呋喃 MeOH甲醇 RT 室溫 EtOAc 乙酸乙酯 LAH 氫化鋁鋰 應當理解的是，在這些方法的所有下列說明中，在適當的情況下，可以以有機合成領域的技術人員容易理解的方式，在各反應物和中間體上增加適宜的保護基并隨后從中除去。所描述的具體反應順序不是嚴格的。對于很多所述的化合物，反應步驟的順序是可以改變的。
現(xiàn)將通過下面的非限定性實例說明本發(fā)明。
原料根據下列參考文獻制備 (2S)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺和(2R)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺(J.Med.Chem 1989，32，779-783)，(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺鹽酸鹽(Acta Chem.Scand.Ser.B1988，42，231-236)， (3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃(J.Med.Chem 2000，43，2837)， 三氟甲磺酸(3R)-3-[(2，2，2-三氟乙?；?氨基]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-5-基酯(J.Med.Chem 2000，43，2837)。
所用的其它原料是可商購的或通過文獻方法制備。
實施例1
(i)(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 將溶解于乙腈(300μl)中的(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(68mg，0.22mmol)加至三乙胺(50μl，0.33mmol)和5-氯-2-甲氧基苯胺(39μl，0.24mmol)于乙腈(300μl)中的溶液中。將反應物攪拌2小時，然后通過制備型HPLC進行純化，得到標題化合物(24mg，26％)，其為固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(d，1H)7.34(d，1H)6.92(dd，1H)6.70(dd，2H)3.86(s，3H)3.79(s，3H)3.46-3.60(m，1H)2.88-3.07(m，2H)2.41-2.58(m，2H)2.38(s，6H)2.09-2.25(m，1H)1.44-1.64(m，1H)；MS m/zM+H 425。

(ii)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯將(2S)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺(360mg，1.75mmol)溶解于無水氯仿(5ml)并冷卻至-15℃。歷時15分鐘，向該冷卻的溶液中，滴加氯磺酸(0.5ml.7.5mmol)于無水氯仿(5ml)中的溶液。將反應物在-15℃攪拌15分鐘，然后使之歷時15分鐘達到室溫。將反應混合物加至碳酸氫鈉(3g)/冰的漿液中，并將產物用氯仿(×3)萃取，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到標題化合物(0.64g，87％)，其為泡沫狀物。產物沒有進一步純化就使用；MS m/z M+H 304。
實施例2
(i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 標題化合物按類似于實施例1(i)的制備方法合成并分離，其為油狀物(18mg，31％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(d，1H)7.16-7.25(m，2H)6.96-7.09(m，3H)6.69(d，1H)3.85(s，3H)3.47-3.62(m，1H)2.83-3.06(m，2H)2.41-2.56(m，2H)2.37(s，6H)2.06-2.22(m，1H)1.43-1.61(m，1H)；MSm/z M+H 361，M-H 359。
實施例3
(i)(6S)-N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 標題化合物按類似于實施例1(i)的制備方法合成并分離，其為固體(15mg，7％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.85(d，1H)7.24(d，1H)7.03(d，1H)6.89(d，1H)3.88(s，3H)3.71(s，3H)3.57-3.68(m，1H)2.99-3.13(m，1H)2.88-3.00(m，1H)2.59-2.74(m，1H)2.45-2.54(m，1H)2.43(s，6H)2.21(dd，1H)1.44-1.66(m，1H)；MS m/z M+H 459，M-H 457。
實施例4
(6S)-6-(二甲氨基)-N-(3-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 標題化合物按類似于實施例1(i)的制備方法合成并分離，其為油狀物(28mg，32％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.89(d，1H)7.06-7.23(m，1H)6.75-6.91(m，3H)6.66(t，1H)3.86(s，3H)3.49-3.71(m，1H)3.00(dd，1H)2.77-2.95(m，1H)2.50-2.65(m，1H)2.38-2.48(m，1H)2.37(s，6H)2.12-2.26(m，1H)1.41-1.58(m，1H)；MS m/z M+H 379，M-H 377。
實施例5
(6R)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 標題化合物按類似于實施例1(i)的制備方法合成并分離，其為薄膜狀物(19mg，32％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(d，1H)7.21(t，2H)6.95-7.12(m，3H)6.69(d，1H)3.85(s，3H)3.44-3.63(m，1H)2.84-3.06(m，2H)2.42-2.57(m，1H)2.37(s，6H)2.05-2.20(m，1H)1.42-1.65(m，1H)；MSm/z M+H 361，M-H 359。

(ii)(6R)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯 標題化合物按類似于實施例1(ii)的制備方法合成并分離，其為油狀物(150mg，15％)；MS m/z M+H 304。
實施例6
(6R)-6-(二甲氨基)-N-(3-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 標題化合物按類似于實施例1(i)的制備方法合成并分離，其為油狀物(18mg，29％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.92(d，1H)7.11-7.22(m，1H)6.75-6.86(m，3H)6.72(d，1H)3.86(s，3H)3.49-3.60(m，1H)2.86-3.02(m，2H)2.39-2.57(m，2H)2.37(s，6H)2.09-2.20(m，1H)1.46-1.63(m，1H)；MSm/z M+H 379，M-H 377。
實施例7
(6R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 標題化合物按類似于實施例1(i)的制備方法合成并分離，其為油狀物(13mg，19％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(d，1H)7.34(d，1H)6.92(dd，1H)6.65-6.77(m，2H)3.86(s，3H)3.80(s，3H)3.47-3.60(m，1H)2.86-3.05(m，2H)2.42-2.58(m，2H)2.38(s，6H)2.11-2.25(m，1H)1.48-1.63(m，1H)；MS m/z M+H 425，M-H 423。
實施例8
(i)(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 將氰基硼氫化鈉(48mg，0.76mmol)逐份地加至攪拌的(6S)-6-氨基-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(110mg，0.252mmol)和37％甲醛水溶液(204mg，2.5mmol)于甲醇(2ml)中的混合物中，然后加入冰乙酸(50μl)。將所得混合物攪拌6小時，然后蒸發(fā)溶劑，將剩余物吸收于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。該化合物通過制備型反相HPLC進行純化，得到固體的標題化合物(71mg，65％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.96(d，1H)7.04(d，2H)6.88(s，1H)6.75(d，1H)3.88(s，3H)3.64-3.75(m，1H)3.31-3.43(m，1H)3.09(dd，1H)2.90-3.03(m，1H)2.67(s，6H)2.49-2.61(m，1H)2.32-2.41(m，1H)1.63-1.78(m，1H)。MS m/z M+H 429，431，433，M-H 427，429，431。

(ii)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]乙酰胺 在環(huán)境溫度和20分鐘內，將三氟乙酸酐(11.4g，54.3mmol)滴加至(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺鹽酸鹽(8.29g，38.8mmol)和吡啶(9.4ml，0.116mol)于二氯甲烷(200ml)中的混合物中。將所得溶液攪拌1小時，然后用水和1 M碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到固體的標題化合物(10.43g，98％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.15(t，1H)6.75(d，1H)6.70(d，1H)6.41(s，1H)4.27-4.37(m，1H)3.83(s，3H)3.17(dd，1H)2.83-2.99(m，2H)2.55(dd，1H)2.06-2.15(m，1H)1.78-1.90(m，1H)。MS m/zM-H 272。

(iii)(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯 在10℃，將氯磺酸(9.6g，82mmol)于氯仿(5ml)中的溶液滴加至2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]乙酰胺(5.42g，19.84mmol)于氯仿(100ml)中的溶液中。加完之后，將該混合物在室溫攪拌1小時，然后倒在冰上。分離各相并將水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到固體(6.12g，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.04(d，1H)6.85(d，1H)6.36(s，1H)3.95(s，3H)3.51-3.61(m，1H)3.24-3.36(m，2H)2.55(dd，1H)2.20-2.28(m，1H)1.83-1.94(m，1H)1.60(s，1H)。MS m/z M+NH4 389，391，M-H 370，372，M-HCl 334。

(iv)N-((2S)-5-{[(3，5-二氯苯基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺 將吡啶(374μl，4.62mmol)加至(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(1.145g，3.080mmol)和3，5-二氯苯胺(0.496g，3.080mmol)于二氯甲烷(10ml)中的懸浮液中，并將所得混合物在室溫攪拌16小時。將所形成的沉淀過濾，用乙醚洗滌并真空干燥，得到固體的標題化合物(1.23g，80％)。該化合物沒有進一步純化即可用于后續(xù)步驟。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.95(d，1H)7.02(s，3H)6.95(d，1H)4.01-4.14(m，1H)3.89(s，3H)3.42-3.53(m，1H)3.12(dd，1H)2.97-3.08(m，1H)2.53(dd，1H)2.06-2.15(m，1H)1.74-1.87(m，1H)。MS m/z M+H 497，499，500，501，M+NH4 514，516，517，518，M-H 495，497，498，499。

(v)(6S)-6-氨基-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 將N-((2S)-5-{[(3，5-二氯苯基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(512mg，1.03mmol)于甲醇(10ml)中的溶液在室溫與2M氫氧化鈉水溶液(5ml)一起攪拌6小時，然后在10℃攪拌16小時。將該混合物用1M鹽酸水溶液(8.5ml)中和至pH9。過濾所形成的沉淀，用水和乙酸乙酯洗滌并干燥，得到標題化合物，其為鹽酸鹽(336mg，75％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.73(d，1H)6.83(d，1H)6.69(d，2H)6.50(t，1H)3.80(s，3H)3.61-3.73(m，1H)3.28-3.39(m，1H)3.04(dd，1H)2.85-2.99(m，1H)2.37(dd，1H)2.01-2.10(m，1H)1.48-1.62(m，1H)。MS m/zM+H 401，403，404，405，M-H 399，401，402，403。
實施例9
(i)(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 將(6S)-6-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(259mg，0.67mmol)依據實施例8(i)中所述的方法轉化成標題化合物，其以固體形式得到(156mg，56％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.83(d，1H)7.18(dd，1H)6.89-6.95(m，1H)6.82(t，1H)6.68(d，1H)3.84(s，3H)3.64-3.73(m，1H)3.28-3.39(m，1H)2.90-3.11(m，2H)2.66(s，6H)2.53(dd，1H)2.27-2.41(m，1H)1.60-1.76(m，1H)。MS m/z M+H 413，415。

(ii)N-((2S)-5-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺 將吡啶(176μl，2.17mmol)加至(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(538mg，1.45mmol)和3-氯-4-氟苯胺(210mg，1.45mmol)于二氯甲烷(7ml)中的懸浮液中，并將所得混合物在室溫攪拌16小時。將該混合物用二氯甲烷稀釋，用1M鹽酸、水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。剩余物真空干燥，得到固體的標題化合物(539mg，77％)，其沒有進一步純化就使用。MS m/z M+H 481，483，M+NH4 498，500，M-H 479，481。

(iii)(6S)-6-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 在室溫，將N-((2S)-5-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(330mg，686mmol)的甲醇(5ml)溶液與2M氫氧化鈉水溶液(7ml)一起攪拌6小時，然后在10℃攪拌16小時。將該混合物用1M鹽酸水溶液(7ml)中和，然后用固體碳酸氫鈉使之呈堿性。將該混合物用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，合并的萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到固體(259mg，98％)，其沒有進一步純化就使用。MS m/z M+H 385，387，M-H 383，385。
實施例10
(i)(6S)-6-(二甲氨基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 采用實施例8(i)中所述的方法，將(6S)-6-氨基-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺轉化成以固體形式得到的標題化合物(104mg，33％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(d，1H)7.77(d，1H)7.54-7.62(m，1H)6.63-6.72(m，2H)3.84(s，3H)3.71(d，1H)3.30-3.42(m，1H)2.96-3.12(m，2H)2.68(s，6H)2.55(dd，1H)2.32-2.40(m，1H)1.70(dd，1H)。MS m/z M+H 380，M-H 378。

(ii)2，2，2-三氟-N-((2S)-5-{[(6-氟吡啶-3-基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)乙酰胺 采用實施例9(ii)中所述的方法，將(6S)-6-氨基-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺轉化成以固體形式得到的標題化合物(409mg，99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.51(br.s.1H)9.50(d，1H)7.84-7.91(m，1H)7.77(d，1H)7.59-7.66(m，1H)7.08(dd，1H)6.94(d，1H)3.95-4.12(m，1H)3.83(s，3H)3.35-3.45(m，1H)3.17(d，1H)2.92-3.05(m，2H)1.95-2.05(m，1H)1.67-1.80(m，1H)。MS m/z M+H 448，M-H 446。

(iii)(6S)-6-氨基-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 采用實施例9(iii)中所述的方法，將2，2，2-三氟-N-((2S)-5-{[(6-氟吡啶-3-基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)乙酰胺轉化成以固體形式得到的標題化合物。MS m/z M+H 352，M-H 350。
實施例11
(i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 采用實施例8(i)中所述的方法，將(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺轉化成以固體形式得到的標題化合物(121mg，60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.94(d，1H)7.06(t，1H)6.74(d，1H)6.65(d，1H)6.60(d，1H)5.01(d，1H)3.88(s，3H)3.73(s，3H)3.54(d，2H)3.08-3.20(m，2H)2.90-3.02(m，1H)2.72-2.90(m，3H)2.62(s，6H)2.51-2.59(m，1H)2.46(dd，1H)2.21-2.31(m，1H)1.86-1.95(m，1H)1.64-1.77(m，1H)1.52-1.64(m，1H)。MS m/z M+H 445，M-H 443。

(ii)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]氨基}磺酰基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]乙酰胺 將(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺鹽酸鹽(96mg，0.449mmol)，(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(167mg，0.449mmol)和DIPEA(174mg，1.348mmol)于二氯甲烷(10ml)中的混合物在室溫攪拌4天。將該混合物用二氯甲烷稀釋，用1M鹽酸、水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到固體的標題化合物(165mg，72％)，其沒有進一步純化即可用于下一反應步驟。MS m/z M+H 513。

(iii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 采用實施例9(iii)中所述的方法，將2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]氨基}磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]乙酰胺轉化成以固體形式得到的標題化合物(180mg，0.433mmol)。MSm/z M+H 417，M-H 415。
實施例12
(i)(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-6-[異丙基(甲基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 將氰基硼氫化鈉(50mg，0.789mmol)逐份地加至攪拌的(6S)-6-氨基-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(115mg，0.263mmol)和丙酮(153mg，2.63mmol)于甲醇(2ml)中的混合物中，然后加入冰乙酸(50μl)。反應3小時時間之后，原料完全轉化成單異丙基胺衍生物，如HPLC-MS所證實(m/z M+H 443，445，446，447，M-H 441，443，444，445)。然后加入37％甲醛水溶液(79mg，2.63mmol)，接著逐份地加入氰基硼氫化鈉(50mg，0.789mmol)，最后加入冰乙酸(50μl)。將所得混合物攪拌20小時。蒸發(fā)甲醇，將剩余物吸收于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜進行純化，采用二氯甲烷-甲醇的極性逐漸增加的混合物，得到固體的標題化合物(100mg，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.92(d，1H)6.97(d，2H)6.94(d，1H)6.72(d，1H)5.52(br.s.1H)3.85(s，3H)3.50-3.61(m，1H)3.15-3.28(m，1H)2.86-3.02(m，3H)2.46-2.58(m，1H)2.33(s，3H)2.08-2.18(m，1H)1.55-1.69(m，1H)1.11(dd，6H)。MS m/z M+H 457，459，460，461，M-H 455，457，459。
實施例13
(i)(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 將(6S)-6-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(161mg，0.406mmol)，1，4-二溴丁烷(61μl，0.507mmol)，碳酸氫鈉(215mg，2.03mmol)和碘化鉀(6mg，0.04mmol)于甲苯中的混合物加熱回流20小時。加入另外的1，4-二溴丁烷(30μl，0.253mmol)并繼續(xù)加熱2.5小時。將該混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥并濃縮。剩余物通過制備型HPLC進行純化，得到固體的標題化合物(49mg，27％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(d，1H)7.33(d，1H)6.93(dd，1H)6.71(d，1H)6.69(d，1H)3.86(s，3H)3.80(s，3H)3.49-3.54(m，1H)3.45-3.49(m，1H)3.12(d，1H)2.89-3.04(m，5H)2.55-2.67(m，2H)2.24-2.33(m，1H)1.89-1.95(m，4H)1.66-1.80(m，1H)。)。MS m/zM+H 451，453，M-H 449，450，451。
(ii)N-((2S)-5-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
采用2-氯-5-甲氧基苯胺作為胺(1.062g，6.736mmol)，并采用與實施例9(ii)中所述相同的方法，制備標題化合物。通過硅膠柱色譜對產物進行純化，采用0-100％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到固體的標題產物(2.50g，79％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.94(d，1H)7.29(d，1H)7.16(s，1H)6.92(dd，1H)6.72(dd，2H)6.52(d，1H)4.15-4.25(m，1H)3.85(s，3H)3.81(s，3H)3.41-3.51(m，1H)3.05-3.21(m，2H)2.47(dd，1H)2.09-2.19(m，1H)1.73-1.86(m，1H)。MS m/z M+H 493，495，M+NH4 510，512，M-H 491，493。
(iii)(6S)-6-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將N-((2S)-5-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(2.50g，5.07mmol)于氯仿(50ml)和2M氫氧化鈉水溶液(25ml)中的混合物在室溫劇烈攪拌4.5小時，然后用5M鹽酸酸化至pH4。過濾沉淀的產物，用水和乙酸乙酯洗滌并真空干燥，得到標題化合物的鹽酸鹽(1.77g，81％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.64(d，1H)7.06(d，1H)6.78(d，1H)6.73(d，1H)6.65(dd，1H)4.90(br.s.4H)3.77(s，3H)3.63-3.71(m，1H)3.61(s，3H)3.17-3.28(m，1H)3.04(dd，1H)2.88-3.00(m，1H)2.36(dd，1H)2.00-2.11(m，1H)1.47-1.60(m，1H)。MS m/z M+H397，399，M-H 395，397。
實施例14
(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 將(6S)-6-氨基-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(61mg，0.14mmol)，1，4-二溴丁烷(33μl，0.28mmol)，DIPEA(81μl，0.49mmol)和碘化鉀(2.3mg，0.014mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加熱回流7小時。將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用檸檬酸水溶液(pH4)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過反相HPLC進行純化，得到固體的標題產物(10mg，15％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.94(d，1H)6.99(d，1H)6.97(d，2H)6.75(d，1H)3.88(s，3H)3.44-3.56(m，1H)3.09(d，1H)2.89-3.01(m，1H)2.86(br.s.4H)2.52-2.67(m，2H)2.20-2.30(m，1H)1.90(br.s.4H)1.67-1.81(m，1H)。MS m/z M+H 455，457，459，M-H 453，455，456，457。
實施例15
(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-6-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 將(6S)-6-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(35mg，0.090mmol)，2，2′-二溴乙醚(25mg，0.11mmol)和DIPEA(30μl，0.18mmol)于甲苯(5ml)中的混合物在80℃和氬氣氛下加熱64小時。將該混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過反相HPLC進行純化，得到固體的標題化合物(5.5mg，13％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.84(d，1H)7.09(dd，1H)6.99(t，1H)6.85-6.91(m，1H)6.72(d，1H)3.88(s，3H)3.77(t，4H)3.50(dt，1H)3.00(dd，1H)2.86-2.96(m，1H)2.63-2.72(m，4H)2.56-2.63(m，1H)2.47-2.57(m，1H)2.12-2.21(m，1H)1.51-1.68(m，2H)。MS m/z M+H 455，457，M-H 453，455。
實施例16
(i)(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 向氫化鋁鋰(39mg，1mmol)于無水THF(1ml)中的懸浮液中滴加于THF(2ml)中的[(2S)-5-(苯胺基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]氨基甲酸乙酯(140mg，0.35mmol)。將反應物在室溫攪拌1小時，然后回流10分鐘。將反應用飽和的硫酸鈉水溶液(200μl)小心地淬滅，將反應混合物過濾，用THF洗滌并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過制備型HPLC進行純化，得到標題化合物，其為油狀物(64mg，53％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.85(d，1H)7.16(t，2H)7.03(d，2H)6.96(t，1H)6.83(d，1H)3.85(s，3H)3.45-3.55(m，1H)3.09(dd，1H)2.86-3.00(m，1H)2.66-2.76(m，1H)2.45(s，3H)2.25(dd，1H)2.10-2.19(m，1H)1.39-1.52(m，1H)；MS m/z M+H 347，M-H 345。

(ii)N-[(2S)-5-(苯胺基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺 通過類似于實施例8(iv)的制備方法，由(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，合成以固體形成得到的標題化合物(306mg，88％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.88(d，1H)7.17(t，2H)7.05(d，2H)6.97(t，1H)6.86(d，1H)3.99-4.11(m，1H)3.86(s，3H)3.46-3.58(m，1H)2.96-3.15(m，2H)2.49(dd，1H)2.03-2.14(m，1H)1.69-1.85(m，1H)；MS m/zM+H 429，M-H 427。

(iii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 通過類似于實施例8(v)的制備方法，由N-[(2S)-5-(苯胺基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，合成以白色固體形成得到的標題化合物(230mg，98％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(d，1H)7.17(t，2H)7.03(d，2H)6.86-6.97(m，2H)3.81(s，3H)3.35-3.45(m，1H)3.31(s，H2O峰之下的2H)2.80-3.02(m，3H)2.16(dd，1H)1.89(d，1H)1.32-1.47(m，1H)；MS m/z M+H 333，M-H 331。

(iv)[(2S)-5-(苯胺基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]氨基甲酸乙酯 將(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(220mg，0.66mmol)懸浮于無水二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(165μl.1.2mmol)和氯甲酸乙酯(65μl，0.73mmol)。將反應混合物在室溫攪拌10分鐘。蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液。將該混合物用乙酸乙酯(×2)萃取，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。剩余物在硅膠(45％乙酸乙酯/己烷)上純化，得到泡沫狀的標題化合物(140mg，52％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.92(d，1H)7.20(t，2H)7.07(d，1H)6.99-7.05(m，2H)6.69(d，1H)4.70(d，1H)4.06-4.21(m，2H)3.88-3.97(m，1H)3.83(s，3H)3.37-3.51(m，1H)3.04-3.16(m，2H)2.41(dd，1H)2.05-2.11(m，1H)1.64-1.77(m，1H)1.20-1.32(m，3H)；MS m/z M+H 405，M-H 403。
實施例17
(i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 在室溫，將(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(148mg，0.44mmol)和甲醛(37％水溶液，360μl，4.4mmol)于甲醇(5ml)中混合1小時。加入乙酸(53μl)和氰基硼氫化鈉(84mg，1.32mmol)并將反應物在室溫攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑并將固體重新溶解于水和二氯甲烷。分離各相，水相用乙酸乙酯(×3)洗滌。將水相蒸發(fā)至干，加入丙酮并將該混合物過濾。蒸發(fā)丙酮，剩余物通過制備型HPLC進行純化，得到標題化合物(2.2mg，1.3％)，1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 8.51-8.56(m，2H)8.21(d，1H)7.08-7.11(m，1H)7.04-7.08(m，1H)4.02(s，3H)3.69-3.79(m，1H)2.97-3.13(m，2H)2.51-2.70(m，2H)2.42(s，6H)2.16-2.23(m，1H)1.54-1.68(m，1H)。MS m/z M+H 363。
(ii)N-[(2S)-5-(氨基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
將(6S)4-甲氧基-6-[(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(60mg，0.16mmol)溶解于甲醇(1.5ml)和氨(7M的甲醇溶液，60μl，0.32mmol)。將該混合物在室溫攪拌16小時。濾集沉淀物并用水洗滌，得到固體的標題化合物(45mg，80％)。MS m/z M-H 351。
(iii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(嘧啶-2-基氨基)磺?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}乙酰胺
將N-[(2S)-5-(氨基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(88mg，0.25mmol)溶解于DMF(3ml)并加入氫化鈉(7.2mg，0.30mmol)，且將該混合物置于氬氣氛下。當氣體停止選出時，加入DIPEA(180μl，1.0mmol)和2-氯嘧啶(98mg，0.85mmol)，并通過微波輻射將該混合物在100℃加熱6小時。蒸發(fā)溶劑，粗產物沒有進一步純化就使用。MS m/z M+H430。
(iv)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將粗2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(嘧啶-2-基氨基)磺?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}乙酰胺(源自前一部分)溶解于甲醇(4ml)并加入氫氧化鈉水溶液(1M，1.5ml)。將該混合物在室溫攪拌4小時。加入鹽酸(2M)至pH7并蒸發(fā)溶劑。固體用丙酮(3×30ml)接著用甲醇(5ml)處理。將有機溶液合并并除去溶劑，得到粗產物(148mg)，其沒有進一步純化即可用于下一步驟。MS m/zM+H 335。
實施例18 (i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(166mg，0.5mmol)溶解于甲醇(4ml)，加入甲醛(37％水溶液，410μl，5mmol)并將該混合物在室溫攪拌1小時。加入乙酸(60μl)然后逐份地加入硼氫化鈉。將該混合物在室溫攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑并加入乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1)，接著加入飽和的碳酸氫鈉溶液。分離各相并將水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。產物通過柱色譜進行分離(25mg，14％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94-7.99(m，1H)7.83-7.87(m，1H)7.63-7.69(m，1H)7.06(d，1H)6.90(d，1H)6.78-6.84(m，1H)3.83(s，3H)3.47-3.58(m，1H)2.83-2.92(m，1H)2.74-2.83(m，1H)2.39-2.45(m，1H)2.29-2.39(m，1H)2.23(s，6H)1.93-2.02(m，1H)1.36-1.51(m，1H)。MS m/zM+H 362，M-H 360。
(ii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}乙酰胺
將(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(186mg，0.50mmol)和吡啶-2-胺(52mg，0.55mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)。加入吡啶(80μl，1mmol)并將該混合物在室溫攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，粗產物沒有進一步純化即可用于下一步驟。MS m/z M+H 430，M-H 428。
(iii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將粗2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}乙酰胺(源于前一部分)溶解于甲醇(5ml)并加入氫氧化鈉水溶液(1M，5ml)。將該混合物在室溫攪拌2小時。通過加入鹽酸(2M)將pH調整至7并蒸發(fā)溶劑。粗產物其沒有進一步純化即可用于下一步驟。MS m/z M+H334 M-H 332。
實施例19
(i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-喹啉-2-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 向2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(喹啉-2-基氨基)磺?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}乙酰胺(120mg，0.25mmol)于甲醇(5ml)中的溶液中加入氫氧化鈉水溶液(1M，5ml)并將該混合物在室溫攪拌2小時。通過加入鹽酸(2M)將pH調整至7。加入甲醛(37％水溶液，0.22ml，2.7mmol)和甲醇(3ml)并將該混合物攪拌1小時。加入氰基硼氫化鈉(52mg，0.83mmol)，然后加入乙酸(30μl)，并將反應混合物在室溫攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，剩余物通過制備型HPLC進行純化，得到標題化合物(5.7mg，兩步3％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.04-8.08(m，1H)7.98-8.03(m，1H)7.72-7.76(m，1H)7.62-7.67(m，1H)7.52-7.57(m，1H)7.40-7.44(m，1H)7.34-7.39(m，1H)6.86-6.91(m，1H)3.88(s，3H)3.73-3.81(m，1H)2.98-3.07(m，2H)2.50-2.62(m，1H)2.38-2.46(m，1H)2.36(s，6H)2.13-2.21(m，1H)1.42-1.56(m，1H)。MS m/z M+H 412，M-H 410. (ii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(喹啉-2-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}乙酰胺
將喹啉-2-胺(79mg，0.55mmol)溶解于二氯甲烷(2.5ml)并緩慢地加入2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]乙酰胺于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液。將該混合物通過微波輻射在100℃加熱3小時。蒸發(fā)溶劑并將粗產物用于下一步驟。MS m/z M+H 480。
實施例20
(i)4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酸3，4-二氯-苯基酯 將4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酸3，4-二氯-苯基酯(190mg，0.381mmol)和LiOH×H2O(80mg，1.91mmol)于乙腈(1.5ml)中的混合物在100℃用微波照射90分鐘。加入1，4-二溴丁烷并將所得混合物在120℃微波輻射5分鐘。蒸發(fā)溶劑，剩余物通過制備型HPLC進行純化，然后將產物以二氯甲烷中的溶液的形式通過結合胺的硅膠柱，得到固體的標題產物(52mg，30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.70(d，1H)7.34(d，1H)7.18(m，1H)6.82(dd，1H)6.71(d，1H)3.90(s，3H)3.53-3.65(m，1H)3.05-3.23(m，3H)2.56-3.05(m，5H)2.27-2.36(m，1H)1.86-2.08(m，5H)。MSm/z M+H 456，458。
(ii)4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酸3，4-二氯-苯基酯
將3，4-二氯苯酚(98mg，0.603mmol)和吡啶(98μl，1.206mmol)加至4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(224mg，0.603mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中。將所得混合物在室溫攪拌60小時，然后用二氯甲烷稀釋，用1M鹽酸、水和飽和的碳酸氫鹽水溶液洗滌。將該溶液用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到油狀物(200mg，67％)。MS m/z M+NH4 515，517，M-H 496，498，500。
實施例21
(i)[5-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-二甲基-胺 根據實施例8(i)中所述的方法，使5-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基胺反應。通過制備型HPLC純化后，得到固體的標題化合物(41mg，36％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.97(d，1H)7.15-7.21(m，2H)7.10-7.15(m，1H)7.01-7.08(m，1H)6.79(d，1H)4.36(s，2H)3.90(s，3H)3.43-3.65(m，4H)3.13-3.22(m，1H)2.95-3.06(m，1H)2.83-2.95(m，3H)2.62(s，6H)2.21-2.33(m，1H)1.57-1.74(m，1H)。MS m/zM+H 401。
(ii)N-[(2S)-5-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
通過實施例9(ii)中所述的方法，采用1，2，3，4-四氫-異喹啉，制備標題化合物。產物通過硅膠柱色譜進行純化，采用乙酸乙酯在庚烷中的量逐步增加的梯度洗脫液，初始為10％，最終為50％，得到白色固體狀的標題產物(135mg，70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(d，1H)7.85(d，1H)7.10-7.24(m，4H)7.04(d，1H)4.32(s，2H)3.95-4.07(m，1H)3.86-3.91(m，3H)3.39-3.47(m，2H)2.86-3.07(m，2H)2.79-2.87(m，2H)1.90-2.00(m，1H)1.60-1.76(m，1H)1.23-1.31(m，1H)。MS m/z M+H 469，M-H 467。
(iii)5-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基胺
在室溫，將N-[5-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(132mg，0.282mmol)與2M NaOH(水溶液)一起于甲醇-二氯甲烷(1∶1，4ml)中攪拌20小時。通過加入1M鹽酸和飽和的碳酸氫鹽水溶液，將pH調整至約8，然后將該混合物用二氯甲烷(×5)萃取。合并的萃取液通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到標題產物，其為油狀物(116mg，100％)。MS m/z M+H 373。
實施例22
(i)(6S)-N-環(huán)己基-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 采用實施例8(i)中所述的方法制備標題化合物，產物以固體形式得到(48mg，68％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.91(d，1H)6.73(d，1H)4.36(d，1H)3.89(s，3H)3.48-3.58(m，1H)3.00-3.14(m，2H)2.85-2.99(m，1H)2.55-2.66(m，1H)2.44-2.54(m，1H)2.42(s，6H)2.13-2.22(m，1H)1.69-1.84(m，2H)1.47-1.69(m，4H)1.06-1.31(m，4H)。MS m/z M+H 367，M-H 365。
(ii)N-(5-環(huán)己基氨磺酰基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
采用實施例9(ii)中所述的方法制備標題化合物，產物以固體形式得到(95mg，54％)。MS m/z M+H 435，M-H 433。
(iii)6-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酸環(huán)己酰胺
在室溫，將N-(5-環(huán)己基氨磺?；?8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(93mg，0.21mmol)與2M NaOH水溶液(1ml)一起在甲醇(2ml)中攪拌20小時。通過加入1M鹽酸和飽和的碳酸氫鹽水溶液，將pH調整至約8，然后將該混合物用5份二氯甲烷萃取。將合并的萃取液通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑，得到固體的標題產物(65mg，90％)。MS m/z M+H 339，M-H 337。
實施例23
(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 在氬氣氛下，將(6S)-6-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(53mg，0.138mmol)，1，4-二溴丁烷(36mg，0.165mmol)，DIPEA(50μl，0.304mmol)和碘化鉀(2mg，0.014mmol)在甲苯(5ml)中的混合物回流65小時。將該混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過反相HPLC進行純化，得到固體的標題化合物(46mg，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.84(d，1H)7.19(dd，1H)6.91-6.97(m，1H)6.89(t，1H)6.69(d，1H)3.85(s，3H)3.55-3.66(m，1H)3.08-3.22(m，5H)2.94-3.08(m，2H)2.69(dd，1H)2.28-2.39(m，1H)1.98-2.02(m，4H)1.80-1.95(m，1H)。MS m/z M+H 439，441，M-H 437，439。
實施例24
(i)(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(氰基甲基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 將(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(250mg，0.554mmol)于無水THF(3ml)中的溶液加至NaH(18mg，0.69mmol)于無水THF(4ml)中的懸浮液中。將該混合物在室溫攪拌10分鐘，然后冷卻至-50℃。加入溴乙腈(83mg，069mmol)并將該混合物升溫至室溫且攪拌18小時。加入無水DMF(1ml)，加入第二部分的NaH(18mg，0.69mmol)并將該混合物在室溫攪拌2小時，用微波輻射在100℃加熱5分鐘，然后在120℃加熱20分鐘。蒸發(fā)溶劑并將剩余物吸收于二氯甲烷，用水洗滌并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)并通過快速色譜進行純化，采用梯度洗脫液(0-15％甲醇/二氯甲烷)，得到包含原料和標題化合物的混合物。將該混合物溶解于無水DMF(2ml)并向該溶液中加入無水K2CO3(40mg，0.29mmol)和溴乙腈(52mg，0.43mmol)。將所得混合物通過微波輻射在140℃加熱10分鐘。將該混合物過濾，蒸發(fā)溶劑，剩余物通過制備型HPLC進行純化，得到固體的標題化合物(20mg，7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.74(d，1H)7.45(d，1H)7.29(dd，1H)6.79(d，1H)6.68(d，1H)4.54(dd，2H)3.87(s，3H)3.63(s，3H)3.10-3.29(m，3H)2.48-3.01(m，5H)2.15-2.26(m，1H)1.92-2.11(m，6H)。MS m/z M+H 490，492。
實施例25 (i)(6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將((2S)-5-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)氨基甲酸乙酯(133mg，0.30mmol)于THF(3.5ml)中的溶液滴加至氫化鋁鋰(36mg，0.91mmol)于THF(1ml)中的懸浮液中。將該混合物在室溫攪拌2小時并加熱回流1小時。使反應通過滴加飽和Na2SO4水溶液(400μl)淬滅。將該混合物過濾并蒸發(fā)溶劑。產物通過制備型HPLC進行分離，得到固體(55mg，48％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(d，1H)7.00-7.09(m，4H)6.70(d，1H)3.85(s，3H)3.63-3.72(m，1H)3.30-3.39(m，1H)3.22-3.30(m，1H)2.94-3.09(m，2H)2.77(s，3H)2.58(dd，1H)2.37-2.45(m，1H)。MS m/z M+H381，383，M-H 379，381。
(ii)N-((2S)-5-{[(4-氯苯基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
采用實施例9(ii)中所述方法制備標題化合物，產物以固體形式得到(240mg，96％)。MS m/z M+H 463，465，M-H 461，463。

(iii)(6S)-6-氨基-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺 采用實施例9(iii)中所述方法制備標題化合物，產物以固體形式得到(180mg，95％)。MS m/z M+H 367，369，M-H 365，367。

(iv)((2S)-5-{[(4-氯苯基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)氨基甲酸乙酯 將(6S)-6-氨基-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(180mg，0.49mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，并加入氯甲酸乙酯(47μl，0.49mmol)和三乙胺(171μl，1.203mmol)。將該混合物在室溫攪拌20分鐘。加入二氯甲烷(25ml)并將該混合物用1M鹽酸和接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用0-100％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到固體(133mg，62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(d，1H)7.18(d，2H)6.96(d，2H)6.71(d，1H)4.62-4.71(m，1H)4.10-4.19(m，2H)3.89-3.99(m，1H)3.85(s，3H)3.37-3.48(m，1H)3.02-3.16(m，2H)2.42(dd，1H)2.05-2.14(m，1H)1.68-1.80(m，1H)1.27(t，3H)。MS m/z M+H 439，441，M-H 437，439。
實施例26 (i)(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(138mg，0.35mmol)，1，4-二溴丁烷(112mg，0.52mmol)，DIPEA(0.295ml，1.72mol)和碘化鉀(14mg，0.09mmol)在甲苯(2.5ml)中加熱回流20小時。加入二氯甲烷(20ml)并將有機相用檸檬酸(pH4)和水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，剩余物通過HPLC純化得到固體的標題化合物(10.2mg，15％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(d，1H)7.33-7.36(m，1H)7.18-7.26(m，3H)6.68(d，1H)3.83(s，3H)3.47-3.57(m，1H)3.00-3.09(m，1H)2.86-2.97(m，1H)2.67-2.76(m，4H)2.32-2.53(m，2H)2.16-2.25(m，1H)1.79-1.87(m，4H)1.57-1.69(m，1H)。MS m/z M+H 455，M-H 453。
(ii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]乙酰胺(279mg，0.562mmol)溶解于甲醇(2.5ml)。加入氫氧化鈉水溶液(2M，1.5ml)并將反應混合物在室溫攪拌16小時。通過加入鹽酸(1M)使該混合物呈中性，并將該混合物用二氯甲烷萃取。將有機相干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(228mg，99％)，其沒有進一步純化即可用于下一反應步驟。
MS m/z M+H 401，M-H 399。
(iii)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]乙酰胺
將(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(219mg，0.589mmol)溶解于二氯甲烷(2.5ml)。加入3-三氟甲基苯胺(104mg，0.648mmol)和吡啶(0.072ml，0.884mmol)并將反應混合物攪拌16小時。將有機相用鹽酸(1M)、水、飽和NaHCO3水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，且標題化合物(310mg，99％)沒有進一步純化即可用于后續(xù)步驟。
MS m/z M+H 497，M-H 495。
實施例27 (6S)-4-甲氧基-N-苯基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(60mg，0.18mmol)，1，4-二溴丁烷(58mg，0.27mmol)，DIPEA(0.123ml，0.72mmol)和碘化鉀(7.5mg，0.05mmol)在甲苯(2.5ml)中加熱回流20小時。加入二氯甲烷(20ml)，并將有機相用檸檬酸(pH4)、水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，剩余物通過HPLC純化，得到固體的標題化合物(10.2mg，15％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(d，1H)7.16-7.23(m，2H)7.07-7.13(m，2H)7.00-7.06(m，1H)6.70(d，1H)3.84(s，3H)3.62-3.73(m，1H)3.09-3.36(m，6H)2.97-3.09(m，1H)2.77-2.92(m，1H)2.35-2.45(m，1H)1.92-2.15(m，5H)。MS m/z M+H 387，M-H 385。
實施例28 (i)(6S)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
在氬氣氛下，將N-[(2S)-5-(苯胺基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2-氟乙酰胺(59mg，0.15mmol)的THF(1ml)溶液用硼烷四氫呋喃絡合物(0.6ml，1M的THF溶液，0.6mmol)處理。將反應混合物在50℃攪拌16小時。加入另一份硼烷四氫呋喃絡合物(0.6ml，1M的THF溶液，0.6mmol)并將該混合物加熱回流5小時。反應混合物冷卻至室溫并小心加入5M鹽酸(0.72ml)。通過加入飽和NaHCO3水溶液使反應混合物呈堿性，用EtOAc稀釋并用二氯甲烷萃取(3次)。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾并減壓除去溶劑。剩余物通過HPLC純化，得到標題化合物(27mg，48％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.91(d，1H)7.16-7.25(m，2 H)6.99-7.08(m，3H)6.70(d，1H)4.70(t，1H)4.58(t，1H)3.85(s，3H)3.44-3.55(m，1H)3.11-3.19(m，2H)2.96-3.11(m，3H)2.41(dd，1H)2.11-2.19(m，1H)1.60-1.73(m，1H)。MS m/z M+H 379，M-H 377. (ii)N-[(2S)-5-(苯胺基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2-氟乙酰胺
向氟乙酸(15mg，0.19mmol)于DMF(1ml)中的溶液中依次加入羥基苯并三唑(25mg，0.19mmol)、二異丙基碳二亞胺(24mg，0.19mmol)，(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(50mg，0.15mmol)于DMF(2ml)中的溶液和DIPEA(0.099ml，0.6mmol)。將反應混合物攪拌18小時，減壓除去溶劑，并將剩余物溶解于二氯甲烷。有機相用鹽酸(1M)、水和飽和的NaHCO3水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，剩余物通過硅膠柱色譜進行純化，采用二氯甲烷/甲醇梯度混合物(0～50％甲醇)作為洗脫液，得到標題化合物(65mg，定量)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.94(d，1H)7.19-7.26(m，2H)7.05-7.11(m，1H)6.97-7.03(m，2H)6.72(d，1H)4.88(d，1H)4.76(d，1H)4.21-4.32(m，1H)3.86(s，3H)3.40-3.52(m，1H)3.04-3.21(m，2H)2.47(dd，1H)2.08-2.19(m，1H)1.69-1.85(m，1H)。MS m/z M+H 393，M-H 391。
實施例29 (i)(2S)-5-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基磺酰基)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
將(2S)-5-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺(107mg，0.299mmol)的甲醇(3ml)溶液用多聚甲醛(37％水溶液，0.23ml，2.82mmol)，乙酸(0.50ml)和NaCNBH3(53mg，0.846mmol)處理。將反應混合物攪拌10小時。加入二氯甲烷并將有機層用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。剩余物通過HPLC純化，得到標題化合物的乙酸鹽(41mg，36％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.88(d，1H)7.24(d，1H)7.15(d，1H)7.09(t，1H)6.95(t，1H)6.75(d，1H)3.96(t，2H)3.87(s，3H)3.58(m，1H)3.17(m，1H)3.00-3.10和3.06(重疊信號，m，1H和t，2H)2.80-2.92(m，2H)2.65(s，6H)2.29(m，1H)1.67(m，1H)。
MS m/z M+H 387。
(ii)(2S)-5-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
將N-[(2S)-5-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(136mg，0.299mmol)的甲醇(2ml)和THF(2ml)溶液用氫氧化鈉溶液(1ml，2M)處理。將反應混合物攪拌16小時。利用鹽酸(1M)和飽和的NaHCO3溶液將pH調整至8。將該混合物用二氯甲烷萃取(5次)。將合并的有機相干燥(Na2SO4)并減壓除去溶劑。剩余物沒有進一步純化即可用于下面的反應。
MS m/z M+H 359。
(iii)N-[(2S)-5-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
將(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(152mg，0.409mmol)溶解于二氯甲烷(2.5ml)。加入二氫吲哚(54mg，0.449mmol)和吡啶(0.83ml，1.02mmol)并將反應混合物攪拌16小時。有機相用鹽酸(1M)、水、飽和的NaHCO3水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，剩余物用EtOAc/二氯甲烷結晶，得到固體的標題化合物(139mg，75％)。
MS m/z M+H 455，M-H 453。
實施例30 (i)(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將((2S)-5-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)氨基甲酸乙酯(103mg，0.22mmol)于THF(1ml)中的溶液滴加至LAH(26mg，0.66mmol)于THF(1.5ml)中的懸浮液中。將所得混合物在室溫攪拌3小時，然后加熱回流30分鐘。通過加入飽和的Na2SO4水溶液(0.3ml)，使反應淬滅。將該混合物過濾并減壓除去溶劑。剩余物通過HPLC純化，得到標題化合物(54％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.93(d，1H)7.31(d，1H)6.93(dd，1H)6.68-6.76(m，2H)3.86(s，3H)3.81(s，3H)3.48-3.58(m，1H)3.13-3.23(m，1H)2.95-3.09(m，2H)2.63(br.s.3H)2.52(dd，1H)2.22-2.32(m，1H)1.66-1.80(m，1H)。MS m/z M+H 411，413，M-H 409，411。
(ii)((2S)-5-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)氨基甲酸乙酯
將(6S)-6-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(273mg，0.688mmol)于二氯甲烷(5ml)中的懸浮液依次用三乙胺(0.24ml)和氯甲酸乙酯(0.069ml，0.722mmol)處理并攪拌1小時。將該混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽酸(1M)、飽和的NaHCO3水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用庚烷/EtOAc梯度混合物(0～100％EtOAc)作為洗脫液，得到固體的標題化合物(106mg，33％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(d，1H)7.33-7.34(m，1H)7.13(s，1H)6.93(dd，1H)6.72(d，1H)6.71(d，1H)4.07-4.19(m，2H)3.88-3.98(m，1H)3.36-3.50(m，1H)3.04-3.18(m，2H)2.42(dd，1H)2.05-2.14(m，1H)1.65-1.78(m，1H)1.22-1.29(m，3H)。MS m/z M+H 469，471，M-H 467，469。
實施例31 (i)(6S)-N-(4-氯苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將(6S)-6-氨基-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(62mg，0.17mmol)于甲醇(5ml)中的溶液依次用甲醛(37％水溶液，136mg，1.67mmol)、乙酸(151mg)和NaCNBH3(32mg，0.51mmol)處理，并將反應混合物攪拌10小時。減壓除去溶劑，并將剩余物溶解于二氯甲烷(10ml)。有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌(5次)，干燥(Na2SO4)并減壓除去溶劑。剩余物通過HPLC純化，得到標題化合物(31mg，47％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(d，1H)7.10(s，4H)6.71(d，1H)3.86(s，3H)3.77-3.86(m，1H)3.36(br.s.1H)3.05-3.13(m，1H)2.97-3.05(m，1H)2.70(s，6H)2.44-2.59(m，2H)1.67-1.81(m，1H)。MS m/z M+H 395，397，M-H 393，395。
(ii)(6S)-6-氨基-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
利用實施例29(ii)中所述的方法得到標題化合物(95％)。
MS m/z M+H 367，369，M-H 365，367。
(iii)N-((2S)-5-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
利用實施例29(iii)中所述的方法得到標題化合物(96％)。
MS m/z M+H 463，M-H 461，463。
實施例32 (i)2-{[(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]磺?；鶀-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-腈
將2-{[(6S)-6-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]磺?；鶀-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-腈(48mg，0.12mmol)，1，4-二溴丁烷(39mg，0.179mmol)，DIPEA(62mg，0.476mmol)和碘化鉀(4mg，0.024mmol)懸浮于0.9ml甲苯和0.1mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)中，并在微波爐中于150℃加熱40分鐘。加入乙酸乙酯(10ml)，有機層依次用檸檬酸水溶液(pH4)、水和飽和的NaHCO3水溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)并減壓除去溶劑。剩余物通過HPLC純化，得到產物(20％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(d，1H)7.46(dd，1H)7.36(br.s.1H)7.24(d，1H)6.80(d，1H)4.26-4.41(m，2H)3.89(s，3H)3.43-3.57(m，4H) 3.29-3.39(m，1H)3.22-3.30(m，2H)3.05-3.15(m，1H)2.86-3.05(m，5H)2.27-2.36(m，1H)2.04-2.17(m，5H)。MS m/z M+H 452。
(ii)2-{[(6S)-6-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]磺?；鶀-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-腈
采用實施例29(ii)中所述的方法得到標題化合物(81％)。
MS m/z M+H 398。
(iii)N-{(2S)-5-[(7-氰基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}-2，2，2-三氟乙酰胺
采用實施例29(iii)中所述的方法得到標題化合物(99％)。
MS m/z M+H 494，M-H 492。
實施例33 (6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例中所述的方法得到標題化合物(58％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(d，1H)7.01-7.13(m，4H)6.69(d，1H)3.78-3.84(s，3H)3.62-3.76(m，1H)3.22-3.36(m，4H)3.09-3.21(m，2H)2.96-3.10(m，1H)2.69-2.82(m，1H)2.36-2.45(m，1H)2.04-2.11(m，4H)1.88-2.00(m，1H)。MS m/z M+H 421，423，M-H 419，421。
實施例34 (i)(6S)-N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將(6S)-6-氨基-N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(78mg，0.194mmol)，1，4-二溴丁烷和DIPEA(0.096ml，0.582mmol)在乙腈(0.5ml)中于微波爐和130℃下加熱15分鐘。反應混合物通過HPLC進行純化，得到標題化合物(8mg，9％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.92(d，1H)7.37(d，1H)7.20(d，1H)7.10(dd，1H)6.72(d，1H)3.82-3.87(m，3H)3.70-3.80(m，1H)2.96-3.44(m，7H)2.69-2.83(m，1H)2.41-2.52(m，1H)2.05-2.16(m，4H)1.87-2.00(m，1H)。MS m/z M+H 455，457，459，M-H 453，455，457。
(ii)(6S)-6-氨基-N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(103mg，0.277mmol)，3，4-二氯苯胺(46mg，0.284mmol)和吡啶(0.056ml)溶解于THF(0.5ml)和二氯甲烷(1ml)中。將反應混合物攪拌2小時。加入氫氧化鈉(2M，0.663ml)并將反應混合物攪拌10小時。加入飽和的NH4Cl水溶液直至達到pH約9。將所生成的沉淀溶解于THF。水層用THF和二氯甲烷萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)并減壓除去溶劑，得到標題化合物(121mg，99％)，其沒有進一步純化即可用于后續(xù)反應步驟中。
MS m/z M+H 401，403，M-H 399，401。
實施例35 (i)(6S)-N-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將(6S)-6-氨基-N-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(63mg，0.171mmol)，1，4-二溴丁烷和DIPEA(0.021ml，0.180mmol)于乙腈(0.5ml)中在微波爐和130℃下加熱10分鐘。反應混合物通過HPLC進行純化，得到標題化合物(38mg，53％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(d，1H)7.15(m，1H)6.87-7.00(m，2H)6.70(d，1H)3.80-3.90和3.84(重疊信號，m，1H和s，3H)3.37-3.56(m，4H)3.18(m，1H)3.02-3.14(m，1H)2.83(dd，1H)2.51-2.60(m，1H)2.17(m，4H)1.98-2.07(m，1H)。MS m/z M+H 423，M-H 421。
(ii)(6S)-6-氨基-N-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例34(ii)中所述的方法得到標題化合物(50％)。
MS m/z M+H 369，M-H 367。
實施例36 (i)(6S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例19(i)中所述的方法得到標題化合物(13％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.08-8.16(m，1H)7.82-7.87(d，1H)7.61-7.70(m，1H)6.88-6.99(m，2H)3.81-3.85(br s，3H)3.43-3.53(m，1H)2.75-2.88(m，2H)2.45-2.60(m，2H)2.23-2.29(br s，6H)1.93-2.04(m，1H)1.37-1.55(m，1H)。MS m/z M+H 396.2，398.1。
(ii)N-((2S)-5-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
采用實施例19(ii)中所述的方法得到標題化合物(17％)。
MS m/z M+H 463。
實施例37 (i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例19(i)中所述的方法得到標題化合物(6％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.20-8.25(m，1H)8.13-8.18(m，1H)7.89-7.94(d，1H)7.52-7.56(m，1H)7.23-7.29(m，1H)6.90-6.95(d，1H)3.87-3.92(br s，3H)3.63-3.73(m，1H)3.12-3.25(m，2H)2.91-3.03(m，1H)2.69-2.74(br s，6H)2.58-2.68(m，1H)2.27-2.36(m，1H)1.65-1.78(m，1H)。
MS m/z M+H 362.2。
(ii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}乙酰胺
采用實施例19(ii)中所述的方法得到標題化合物(78％)。
MS m/z M+H 430.2。
實施例38 (i)(6S)-N-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例35(i)中所述的方法得到標題化合物(27％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.79(d，1H)6.65-6.68(m，2H)6.57(d，1H)6.46(dd，1H)5.88(s，2H)3.84(s，3H)3.57-3.67(m，1H)3.21-3.29(m，4H)2.95-3.21(m，3H)2.77(dd，1H)2.31-2.39(m，1H)2.02-2.07(m，4H)1.81-1.98(m，1H)。MS m/z M+H 430.9，M-H 429.0。
(ii)(6S)-6-氨基-N-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例34(ii)中所述的方法得到標題化合物(90％)。
MS m/z M+H 377，M-H 375。
實施例39 (i)(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例28(i)中所述的方法得到標題化合物(96％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.91(d，1H)7.31-7.36(m，1H)6.93(dd，1H)6.67-6.74(m，2H)4.67(t，1H)4.55(t，1H)3.85(s，3H)3.81(s，3H)3.40-3.51(m，1H)2.89-3.15(m，5H)2.35(dd，1H)2.08-2.17(m，1H)1.55-1.68(m，1H)。MS m/z M+H 442.9，444.9，M-H 440.9，442.9。
(ii)N-((2S)-5-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2-氟乙酰胺
采用實施例28(ii)中所述的方法得到標題化合物(90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.97(d，1H)7.32(d，1H)7.14(s，1H)6.93(dd，1H)6.75(d，1H)6.71(d，1H)6.23-6.34(m，1H)4.80(d，2H)4.20-4.31(m，1H)3.86(s，3H)3.83(s，3H)3.43-3.53(m，1H)3.05-3.20(m，2H)2.45(dd，1H)2.10-2.20(m，1H)1.69-1.83(m，1H)。MS m/z M+H 456.9，457.9，M-H 454.9，456.9。
實施例40 (6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(167mg，0.377mmol)溶解于甲醇(5ml)。加入甲醛(37％水溶液，306mg，3.77mmol)，乙酸(0.108ml)和NaCNBH3(71mg，1，13mmol)并將反應混合物攪拌30分鐘。減壓除去溶劑。將剩余物溶解于二氯甲烷并用飽和的NaHCO3水溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)并減壓除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化，采用二氯甲烷/甲醇梯度混合物(0～20％甲醇)洗脫標題化合物(96mg，56％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.92(d，1H)7.32(d，1H)7.14(s，1H)6.92(dd，1H)6.68-6.74(m，2H)4.59-4.67(m，1H)4.48-4.56(m，1H)3.96-4.08(m，1H)3.86(s，3H)3.82-3.86(m，1H)3.81(s，3H)3.52-3.62(m，1H)2.78-3.03(m，4H)2.45(s，3H)2.08-2.19(m，1H)1.53-1.66(m，1H)。MSm/z M+H 456.9，458.9，M-H 454.8，456.8。
實施例41 (i)(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例16(i)中所述的方法得到標題化合物(55％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(d，1H)7.46(d，2H)7.11(d，2H)6.73(d，1H)3.87(s，3H)3.40-3.51(m，1H)2.96-3.09(m，2H)2.78-2.88(m，1H)2.54(s，3H)2.30-2.40(m，1H)2.07-2.15(m，1H)1.53-1.67(m，1H)。MSm/z M+H 414.8，M-H 412.8。
(ii)[(2S)-8-甲氧基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]氨基甲酸乙酯
將(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺(174mg，0.436mmol)，氯甲酸乙酯(0.42ml，0.440mmol)和吡啶(0.052ml，0.654mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中攪拌24小時。加入另外的二氯甲烷(10ml)并將反應混合物依次用鹽酸(1M)、水和飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)并減壓除去溶劑，得到標題化合物(179mg，87％)，其沒有進一步純化即可用于后續(xù)反應步驟。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.98(d，1H)7.46(d，2H)7.12(d，2H)6.75(d，1H)4.63-4.74(m，1H)4.09-4.20(m，2H)3.89-3.98(m，1H)3.86(s，3H)3.39-3.51(m，1H)3.03-3.17(m，2H)2.41(dd，1H)2.06-2.16(m，1H)1.67-1.79(m，1H)1.22-1.32(m，3H)。MS m/z M+NH4 489.9，M+H 472.8，M-H 470.8。
(iii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例34(ii)中所述的方法得到標題化合物(95％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.96(d，1H)7.43(d，2H)7.10(d，2H)6.72(d，1H)3.84(s，3H)3.41-3.53(m，1H)3.09-3.21(m，1H)2.97-3.09(m，2H)2.31(dd，1H)1.99-2.12(m，1H)1.52-1.69(m，1H)。MS m/z M+H 400.9，M-H 398.9。
實施例42 (i)(6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-N-甲基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將N-((2S)-5-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(93mg，0.19mmol)，氨于甲醇中的溶液(7M，0.270ml)，水(0.06ml)和甲醇(1ml)在微波爐中和140℃下加熱1.5小時。減壓除去溶劑，剩余物通過硅膠柱色譜進行純化，采用二氯甲烷/甲醇梯度混合物(0～20％甲醇)作為洗脫液，得到標題化合物(69mg，92％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.76(d，1H)7.23-7.29(m，2H)7.08-7.13(m，2H)6.74(d，1H)3.86(s，3H)3.30(dd，1H)3.16(s，3H)3.12-3.25(m，2H)2.75(s，3H)2.61-2.81(m，2H)2.15-2.25(m，1H)1.62-1.77(m，1H)，MS m/z M+H 394.8，396.8。
(ii)N-((2S)-5-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]磺?；鶀-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
將(6S)-4-甲氧基-6-[甲基(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(304mg，0.787mmol)，N-甲基-對氯苯胺(223mg，1.575mmol)和吡啶(0.064ml，0.787mmol)在二氯甲烷(5ml)中攪拌10小時。減壓除去溶劑，剩余物利用SCX-2柱進行純化，用二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇(2％)，及二氯甲烷/甲醇(4％)洗脫產物，得到標題化合物(393mg，99％)。
MS m/z M+H 490.7，492.7。
(iii)(6S)-4-甲氧基-6-[甲基(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯
將氯磺酸(4.93ml，73.84mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液加至(2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺(5.3g，18.5mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中。將該混合物在室溫攪拌10小時。將反應混合物倒在冰上并將產物用二氯甲烷萃取。有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，得到標題化合物，其沒有進一步純化就使用。
1HNMR(400MHz，CDCl3)旋光異構體的混合物δppm 8.04(m，1H)6.85(m，1H)4.68-4.78和4.17-4.26(m，1H)3.96和3.94(s和s，3H)3.72-3.83(m，1H)3.12-3.27(m，1H)3.09-3.11和3.03(m和m，3H)2.99-3.09(m，1H)2.80和2.63(m和m，1H)2.04-2.18(m，1H)1.91-2.04(m，1H)。
MS m/z M+H 384.9 (iv)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺
將三氟乙酸酐(3.23ml，22.9mmol)緩慢地加至攪拌的(2S)-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺(4.17g，21.78mmol)和吡啶(2.64ml，32.7mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中。加入之后將該混合物攪拌30分鐘，然后用二氯甲烷(100ml)稀釋，并依次用鹽酸(1M)、水和飽和的NaHCO3水溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)并減壓除去溶劑。剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用乙酸乙酯為0～100％的庚烷/乙酸乙酯梯度液，分離出油狀的標題化合物(5.3g，85％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)旋光異構體的混合物δppm 7.15(m，1H)6.66-6.79(m，2H)4.77和4.20(m，1H)，3.84和3.83(s，3H)2.89-3.10(m，6H)2.76和2.60(m，1H)1.84-2.03(m，2H)。
(v)(2S)-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
采用實施例16(i)中所述的方法得到標題化合物(99％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.10(t，1H)6.73(d，1H)6.67(d，1H)3.81-3.84(m，3H)3.08(dd，1H)2.76-2.94(m，3H)2.55(s，3H)2.33(dd，1H)2.01-2.10(m，1H)1.56(m，1H)，MS m/z M+H 192.2。
實施例43 (2S)-5-(1H-吲哚-1-基磺?；?-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
將DMF(1ml)加至吲哚(17mg，0.142mmol)和NaH(10mg，0.416mmol)中，并將該混合物攪拌15分鐘。加入(6S)-4-甲氧基-6-[甲基(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(50mg，0.13mmol)于DMF(1ml)中的溶液，并將所得反應混合物攪拌10小時。通過加入0.1ml的水破壞過量的NaH。減壓除去溶劑，剩余物通過HPLC純化，得到標題化合物(22mg，46％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85(d，1H)7.62-7.70(m，2H)7.56-7.61(m，1H)7.19-7.26(m，2H)6.74(d，1H)6.67(d，1H)3.84(s，3H)3.28-3.38(m，1H)3.02(dd，1H)2.63-2.78(m，2H)2.51(s，3H)2.32(dd，1H)2.01-2.10(m，1H)1.43-1，58(m，1H)。
MS m/z M+H 370.9，M-H 369。
實施例44
(2S)-5-[(5-氯-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺 將DMF(1ml)加至5-氯吲哚(44mg，0.28mmol)和NaH(10mg，0.416mmol)中并將該混合物攪拌15分鐘。加入(6S)-4-甲氧基-6-[甲基(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(100mg，0.26mmol)于DMF(1ml)中的溶液，并將所得反應混合物攪拌10小時。
加入氨甲醇溶液(7M，1ml)并將反應混合物再攪拌10小時。減壓除去溶劑，剩余物通過GHPLC純化，得到標題化合物(50mg，47％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.82(d，1H)7.65(d，1H)7.60(d，1H)7.55(d，1H)7.18(dd，1H)6.74(d，1H)6.60(d，1H)3.86(s，3H)3.22-3.31(m，1H)2.97(dd，1H)2.61-2.72(m，2H)2.46(s，3H)2.25(dd，1H)1.98(dd，1H)1.37-1.53(m，1H)。MS m/z M+H 404.7，406.7，M-H 402.8，404.8。
實施例45 (2S)-8-甲氧基-N-甲基-5-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]磺?；鶀-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
采用實施例44中所述的方法得到標題化合物(46％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.99(s，1H)7.91(d，1H)7.77(d，1H)7.68(d，1H)7.47(dd，1H)6.78(d，1H)6.72(dd，1H)3.87(s，3H)3.24-3.33(m，1H)3.00(dd，1H)2.65-2.77(m，2H)2.48(s，3H)2.29(dd，1H)1.97-2.06(m，1H)1.41-1.54(m，1H)。MS m/z M+H 438.7，M-H 436.7。
實施例46 1-{[(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]磺?；鶀-1H-吲哚-6-腈
采用實施例44中所述的方法得到標題化合物(36％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95-8.00(m，2H)7.84(d，1H)7.67(d，1H)7.47(dd，1H)6.83(d，1H)6.73(d，1H)3.91(s，3H)3.18-3.27(m，1H)2.99(dd，1H)2.60-2.72(m，2H)2.47(s，3H)2.27(dd，1H)1.94-2.02(m，1H)1.39-1.51(m，1H)。MS m/z M+H 395.8，M-H 393.9。
實施例47 (2S)-5-[(7-氟-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
采用實施例44中所述的方法得到標題化合物(40％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.15(dd，1H)7.83(d，1H)7.34(d，1H)7.08-7.15(m，1H)6.90(m，1H)6.80(d，1H)6.67(dd，1H)3.89(s，3H)3.17-3.27(m，1H)3.00(dd，1H)2.56-2.70(m，2H)2.46(s，3H)2.25(dd，1H)1.94-2.03(m，1H)1.37-1.50(m，1H)。MS m/z M+H 388.8，M-H 386.9。
實施例48 (2S)-5-[(4-氟-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
采用實施例44中所述的方法得到標題化合物(47％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(d，1H)7.62(d，1H)7.46(d，1H)7.12-7.20(m，1H)6.87-6.93(m，1H)6.73-6.78(m，2H)3.87(s，3H)3.23-3.33(m，1H)2.98(dd，1H)2.62-2.73(m，2H)2.47(s，3H)2.26(dd，1H)1.95-2.04(m，1H)1.39-1.51(m，1H)。MS m/z M+H 388.8，M-H 386.9。
實施例49 (2S)-8-甲氧基-5-[(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
采用實施例44中所述的方法得到標題化合物(27％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.82(d，1H)7.54(d，1H)7.27(d，1H)7.15(t，1H)6.78(d，1H)6.73(d，1H)6.64(d，1H)3.93(s，3H)3.84(s，3H)3.28-3.38(m，1H)3.02(dd，1H)2.61-2.76(m，2H)2.50(s，3H)2.31(dd，1H)2.00-2.09(m，1H)1.43-1.55(m，1H)。MS m/z M+H 400.7，M-H 398.7。
實施例50 (2S)-5-(5H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]吲哚-5-基磺?；?-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
采用實施例44中所述的方法得到標題化合物(11％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(d，1H)7.49(d，1H)7.15(s，1H)6.93(s，1H)6.74(d，1H)6.53(d，1H)5.95(s，2H)3.85(s，3H)3.29-3.39(m，1H)3.07(dd，1H)2.75-2.85(m，1H)2.63-2.75(m，1H)2.54(s，3H)2.39(dd，1H)2.07-2.16(m，1H)1.50-1.64(m，1H)。MS m/z M+H 414.6，M-H 412.8。
實施例51 (2S)-5-[(7-氯-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
采用實施例44中所述的方法得到標題化合物(46％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(d，1H)7.79(d，1H)7.50(dd，1H)7.20-7.24(m，1H)7.14(t，1H)6.72(d，1H)6.70(d，1H)3.87(s，3H)3.22-3.31(m，1H)3.08(dd，1H)2.63-2.79(m，2H)2.51(s，3H)2.33(dd，1H)2.02-2.11(m，1H)1.47-1.59(m，1H)。MS m/z M+H 404.7，406.7，M-H 402.8，404.8。
實施例52 (i)(2S)-8-甲氧基-N-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
將2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺(130mg，0.278mmol)與氨甲醇溶液(7M，2ml)混合，并將反應混合物在密封瓶中攪拌10小時。減壓除去溶劑，剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用包含氨(3％)且甲醇為0～10％的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到標題化合物(41mg，40％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.26-8.34(m，2H)7.86(dd，1H)7.82(d，1H)7.14(dd，1H)6.81(d，1H)6.60(d，1H)3.87(s，3H)3.23-3.34(m，1H)2.98(dd，1H)2.71-2.82(m，1H)2.63-2.70(m，1H)2.46(s，3H)2.23(dd，1H)1.93-2.02(m，1H)1.35-1.49(m，1H)。MS m/z M+H 372，M-H 370。
(ii)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺
將7-氮雜吲哚于DMF(1ml)中的溶液加至NaH(14mg，0.591mmol)于DMF(0.5ml)中的懸浮液中。將該混合物攪拌15分鐘，然后加入(6S)-4-甲氧基-6-[甲基(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(152mg，0.394mmol)于DMF(1ml)中的溶液，并將反應混合物攪拌10小時。加水(0.05ml)并減壓除去溶劑。將剩余物溶解于二氯甲烷，有機層依次用飽和的NaHCO3水溶液和水洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，剩余物通過硅膠柱色譜進行純化，采用甲醇/二氯甲烷梯度混合物(0～20％甲醇)作為洗脫液，得到標題化合物(130mg，70％)。
MS m/z M+H 467.7，M-H 465.8。
實施例53 (i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-喹啉-3-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例31(i)中所述的方法得到標題化合物(31％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.22(s，1H)8.07(d，1H)7.91(d，1H)7.69(d，1H)7.58-7.64(m，1H)7.55(s，1H)7.41-7.47(m，1H)6.70(d，1H)3.82(s，3H)3.55-3.64(m，1H)2.93-3.02(m，1H)2.87-2.94(m，1H)2.32-2.48(m，2H)2.30(s，6H)1.89-1.97(m，1H)1.34-1.48(m，1H)。MS m/z M+H412.3.M-H 410.3。
(ii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-喹啉-3-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
將2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(喹啉-3-基氨基)磺?；鵠-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}乙酰胺(170mg，0.355mmol)，氨甲醇溶液(7M，2ml)和水(0.05ml)在密封瓶中于80℃下攪拌24小時。減壓除去溶劑，得到標題化合物(170mg，0.355mmol)，其沒有進一步純化即可用于后續(xù)反應步驟。
MS m/z M+H 384.4，M-H 382.4。
(iii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(喹啉-3-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}乙酰胺
采用實施例42(ii)中所述的方法得到標題化合物(98％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.56(d，1H)7.99(d，1H)7.95(d，1H)7.92(d，1H)7.71(dd，1H)7.59-7.65(m，1H)7.49-7.54(m，1H)6.67(d，1H)4.18-4.27(m，1H)3.78(s，3H)3.50-3.59(m，1H)3.13-3.25(m，2H)2.48(dd，1H)2.08-2.16(m，1H)1.75-1.87(m，1H)1.72(br.s.1H)，MS m/z M+H480.1，M-H 378.2。
實施例54 (i)(6S)-6-(二甲氨基)-N-異喹啉-3-基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例31(i)中所述的方法得到標題化合物(97％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.60(d，1H)7.98(d，1H)7.89-7.94(m，2H)7.69(d，1H)7.56-7.62(m，1H)7.46-7.52(m，1H)6.64(d，1H)3.79(s，3H)3.58-3.68(m，1H)2.97-3.05(m，1H)2.94(dd，1H)2.51-2.60(m，1H)2.40-2.47(m，1H)2.37(s，6H)2.08-2.16(m，1H)1.48-1.61(m，1H)。MS m/zM+H 412.3，M-H 410.3。
(ii)(6S)-6-氨基-N-異喹啉-3-基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例53(ii)中所述的方法得到標題化合物(97％)。
MS m/z M+H 382.4，M-H 382.4。
(iii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-5-[(異喹啉-3-基氨基)磺?；鵠-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}乙酰胺
采用實施例42(ii)中所述的方法得到標題化合物(48％)。
MS m/z M+H 480.2，M-H 478.3。
實施例55 (i)(6S)-N-1，3-苯并噻唑-6-基-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例31(i)中所述的方法得到標題化合物(45％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.90(s，1H)7.83-7.99(m，2H)7.68-7.76(m，1H)7.15(d，1H)6.67(d，1H)3.79-3.87(m，3H)2.88-3.04(m，2H)2.39-2.57(m，2H)2.34-2.37(m，6H)2.07-2.18(m，1H)1.48-1.62(m，1H)1.41-1.46(m，1H)。MS m/z M+H 418.2，M-H 416.3。
(ii)(6S)-6-氨基-N-1，3-苯并噻唑-6-基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例53(ii)中所述的方法得到標題化合物(99％)。
MS m/z M+H 390.3，M-H 388.4。
(iii)N-{(2S)-5-[(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)磺?；鵠-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}-2，2，2-三氟乙酰胺
采用實施例42(ii)中所述的方法得到標題化合物(92％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.90(s，1H)7.93-7.98(m，2H)7.72(d，1H)7.13(dd，1H)6.72(d，1H)4.18-4.28(m，1H)3.84(s，3H)3.46-3.55(m，1H)3.11-3.23(m，2H)2.49(dd，1H)2.10-2.19(m，1H)1.75-1.87(m，1H)。MSm/z M+H 485.7，M-H 483.7。
實施例56 (i)(2S)-5-[(3-氯-1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
采用實施例31(i)中所述的方法得到標題化合物(45％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.37(dd，1H)8.32(d，1H)7.89(dd，1H)7.81(s，1H)7.23(dd，1H)6.83(d，1H)3.89(s，3H)3.36-3.45(m，1H)2.89-2.99(m，1H)2.67-2.78(m，1H)2.36-2.47(m，2H)2.34(s，6H)2.06-2.14(m，1H)1.39-1.51(m，1H)。MS m/z M+H 420.2，422.1，M-H 418.2，420.3。
(ii)(2S)-5-[(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)磺?；鵠-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
采用實施例53(ii)中所述的方法得到標題化合物(99％)。
MS m/z M+H 392.2，494.1。
(iii)N-{(2S)-5-[(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基}-2，2，2-三氟乙酰胺
采用實施例52(ii)中所述的方法得到標題化合物(42％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.33-8.37(m，2H)7.91(dd，1H)7.79(s，1H)7.25(dd，1H)6.87(d，1H)4.09-4.18(m，1H)3.90(s，3H)3.34-3.43(m，1H)3.15(dd，1H)2.83-2.94(m，1H)2.43(dd，1H)2.06-2.14(m，1H)1.69-1.79(m，1H)。MS m/z M+H 488.2，490.0，M-H 486.2，488.2。
實施例57 (i)(2S)-5-(1H-苯并咪唑-1-基磺?；?-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
采用實施例31(i)中所述的方法得到標題化合物(13％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.46(s，1H)8.16(d，1H)7.80(m，1H)7.54-7.58(m，1H)7.28-7.38(m，2H)6.85(d，1H)3.91(s，3H)3.35-3.44(m，1H)2.88-2.95(m，1H)2.51-2.63(m，1H)2.33-2.45(m，2H)2.32(s，6H)2.03-2.11(m，1H)1.39-1.51(m，1H)。MS m/z M+H 384.4，M-H 386.3。
(ii)(2S)-5-(1H-苯并咪唑-1-基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺
在70℃，將N-[(2S)-5-(1H-苯并咪唑-1-基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(120mg，0.265mmol)，氨甲醇溶液(7M，4ml)和氨水(33％，1ml)在攪拌下加熱1天。減壓除去溶劑，標題化合物(135mg，99％)沒有進一步純化即可用于后續(xù)反應。
MS m/z M+H 358.1，M-H 356.2。
(iii)N-[(2S)-5-(1H-苯并咪唑-1-基磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
將(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯(99mg，0.266mmol)和苯并咪唑(94mg，0.799mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)，并將該反應混合物攪拌10小時。將該混合物用二氯甲烷稀釋并依次用水和飽和的NaHCO3水溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)并減壓除去溶劑，標題化合物沒有進一步純化即可用于后續(xù)反應。
MS m/z M+H 454.2，M-H 452.3。
實施例58 (i)(6S)-N-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例57(ii)中所述的方法得到標題化合物(99％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(d，1H)7.62(d，2H)7.13(d，2H)7.01(d，1H)3.86(s，3H)3.46-3.55(m，1H)3.29-3.40(m，1H)3.11(dd，1H)2.83-2.95(m，1H)2.63(s，3H)2.42-2.50(m，1H)2.18-2.26(m，1H)1.57-1.69(m，1H)。MS m/z M+H 372.2，M-H 370.3。
(ii)N-((2S)-5-{[(4-氰基苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
采用實施例29(iii)中所述的方法得到標題化合物(89％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.98-8.04(m，1H)7.46-7.55(m，2H)7.07-7.13(m，2H)6.76-6.83(m，1H)4.62-4.72(m，1H)3.87-3.91(m，3H)3.60-3.72(m，1H)2.94-3.08(m，5H)2.52-2.78(m，1H)1.95-2.04(m，1H)1.82-1.95(m，1H)。MS m/z M+H 468.3，M+NH4 485.3，M-H 466.4。
實施例59 (i)(6S)-6-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺
采用實施例57(ii)中所述的方法得到標題化合物(46％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.72-7.79(m，1H)7.30(d，2H)7.18-7.23(m，2H)6.96(d，2H)3.52-3.62(m，1H)3.04-3.13(m，2H)2.91-3.03(m，1H)2.62-2.72(m，1H)2.48-2.50(m，3H)2.06-2.15(m，1H)1.49-1.61(m，1H)。MS m/z M+H 385.2，M-H 383.2。
(ii)2，2，2-三氟-N-甲基-N-[(2S)-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]乙酰胺
在氬氣氛下，向攪拌的三氟甲磺酸(7S)-7-[甲基(三氟乙?；?氨基]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-5，6，7，8-四氫化萘-1-基酯(120mg，0.191mmol)于DMF(3ml)中的溶液中，依次加入三乙胺(0.2ml，1.5mmol)，甲酸(0.06ml，1.5mmol)，三苯基膦(20mg，0.08mmol)和二乙酸鈀(5mg，0.02mmol)。將該混合物在80℃加熱10小時。待冷卻至室溫之后，將該混合物用乙醚(40ml)和氯甲烷(5ml)稀釋，依次用鹽酸(1M)、水、K2CO3水溶液(0.5M)和水洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)并減壓除去溶劑。剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用乙酸乙酯為0～100％的庚烷/乙酸乙酯梯度液作為洗脫液，得到產物(63mg，68％)。
MS m/z M+H 481.2，M-H 479.2。
(iii)三氟甲磺酸(7S)-7-[甲基(三氟乙?；?氨基]-4-([[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-5，6，7，8-四氫化萘-1-基酯
將2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-羥基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺(348mg，0.7mmol)和三乙胺(0.147ml，1.05mmol)于二氯甲烷(4ml)中的溶液冷卻至-10℃，并滴加三氟乙酸酐(0.128ml，0.77mmol)。將該混合物在-10℃攪拌15分鐘，然后在0℃保持72小時。將反應混合物倒在水中，分離各相，有機相依次用鹽酸(1M)、水和飽和的NaHCO3水溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)并減壓除去溶劑。剩余物如果硅膠色譜進行純化，采用0～100％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液作為洗脫液，得到標題化合物(133mg，30％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.03(d，1H)7.51(d，2H)7.29(d，1H)7.17(d，2H)4.65-4.75(m，1H)3.73-3.81(m，1H)3.11-3.20(m，1H)3.00-3.11(m，4H)2.82(dd，1H)2.04-2.13(m，1H)1.91-2.03(m，1H)。MS m/z M+NH4646.2，M-H 627.3。
(iv)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-羥基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺
將2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺(350mg，0.686mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液冷卻至0℃。加入BBr3(0.324ml，3.43mmol)并將反應混合物攪拌1小時，同時使反應混合物升溫至室溫。加入冰，并將該混合物用二氯甲烷萃取。有機相用飽和的NaHCO3水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用二氯甲烷/甲醇梯度混合物(0～20％甲醇)作為洗脫液，得到標題化合物(238mg，60％)。
MS m/z M+H 497.3，M-H 495.3。
(v)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺
采用實施例29(iii)中所述的方法得到標題化合物(99％)。
MS m/z M+H 511.0，M-H 509.1。
實施例60
(i)(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 將甲醛(37％水溶液，100μl，1.2mmol)加至(3R)-3-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺(60mg，0.15mmol)于甲醇(1ml)中的漿液中。將反應物攪拌10分鐘，接著逐份地加入氰基硼氫化鈉(76mg，1.2mmol)。向該混合物中加入乙酸(1滴)，并將反應物在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液，并分離各相。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)至干。粗產物通過制備型HPLC進行純化，得到固體的標題化合物(44mg，69％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(d，1H)7.57(s，1H)7.52(d，1H)6.90(dd，1H)6.68(d，1H)6.46(d，1H)4.51-4.58(m，1H)3.85(s，3H)3.82(s，3H)3.71-3.78(m，1H)2.85-2.96(m，1H)2.67(s，1H)2.40-2.50(bs，1H)2.40(s，6H)；MS m/z M+H427，M-H425。
(ii)(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯
將(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氫吡喃(1.0g，3.4mmol)溶解于無水氯仿(13ml)，冷卻至-15℃并加入亞硫酰氯(795μl，10.2mmol)。在10分鐘內，滴加氯磺酸(490μl，6.8mmol)于氯仿(13ml)中的溶液，并使該混合物升溫至室溫。加入二甲基甲酰胺(50滴)，得到均勻澄清的溶液，并將反應物在室溫攪拌3小時。
將反應物倒在冰上，用氯仿(×3)萃取，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，得到油狀的標題化合物(1.6g，90％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.88(d，1H)6.75(d，1H)6.61(d，1H)4.58-4.71(m，1H)4.44-4.55(m，1H)4.33(dd，1H)3.95(s，3H)3.02(dd，1H)2.84-2.89(m，1H)；MS m/z M-H372。
(iii)N-((3R)-8-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
向5-氯-2-甲氧基苯胺(270mg，1.72mmol)和吡啶(255μl，3.3mmol)于無水氯仿(6ml)中的溶液中，滴加(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯(535mg，1.43mmol)于氯仿(3ml)中的溶液，并將反應物在室溫攪拌過夜。
蒸發(fā)溶劑，并加入乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液。分離各相，水相用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，過濾，并通過蒸發(fā)除去溶劑。粗產物通過硅膠柱(乙酸乙酯/己烷2∶3)純化，得到標題化合物(430mg，61％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.57(d，1H)8.70(s，1H)7.57(d，1H)7.28(d，1H)7.08(dd，1H)6.92-7.02(m，1H)6.66(d，1H)4.19(d，2H)3.92-3.99(m，1H)3.82(s，3H)3.73(s，3H)2.92(dd，1H)2.62(dd，1H)；MS m/z M+H495，M-H493。

(iv)(3R)-3-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 將N-((3R)-8-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺?；鶀-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(430mg，0.87mmol)溶解于氯仿(4ml)，并加入2M氫氧化鈉溶液(4ml)。將反應物在室溫攪拌1小時。將該混合物用氯仿和水稀釋，將該混合物用濃鹽酸酸化，并用碳酸氫鈉溶液使之呈堿性。將該混合物劇烈攪拌直至固體溶解于溶液中為止。將該混合物用氯仿(×3)萃取，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，得到固體的標題化合物(345mg，100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.31(s，1H)7.53(d，1H)7.28(d，1H)7.02-7.12(m，1H)6.96(d，1H)6.60(d，1H)4.09-4.25(m，1H)3.93-4.08(m，2H)3.80(s，3H)3.73(s，3H)3.51-3.64(m，1H)3.02-3.15(m，1H)2.78(dd，1H)2.18(dd，1H)；MS m/z M+H 399，M-H 397。
實施例61
(i)(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二乙氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(i)的制備方法合成以固體形式得到的標題化合物(34mg，60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(d，1H)7.58(s，1H)7.52(d，1H)6.89(dd，1H)6.68(d，1H)6.45(d，1H)4.44-4.54(m，1H)3.85(s，3H)3.81(s，3H)3.72(t，1H)3.06-3.18(m，1H)2.81-2.91(m，1H)2.67(q，4H)2.45(dd，1H)1.06(t，6H)；MS m/z M+H455，M-H453。
實施例62
(i)(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二丙氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(i)的制備方法合成以固體形式得到的標題化合物(38mg，63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.74(d，1H)7.58(s，1H)7.52(d，1H)6.90(dd，1H)6.69(d，1H)6.45(d，1H)4.45(d，1H)3.85(s，3H)3.81(s，3H)3.70(t，1H)3.03-3.18(m，1H)2.81(dd，1H)2.36-2.60(m，5H)1.37-1.53(m，4H)0.89(t，6H)；MS m/z M+H 483，M-H 481。
實施例63
(i)(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 將(3R)-3-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺(123mg，0.31mmol)漿液化于甲苯(5ml)中，并向該混合物中加入1，4-二溴丁烷(82μl，0.62mmol)，碳酸氫鈉(80mg，1.0mmol)和碘化鉀晶體。將反應物回流1個星期。將反應物過濾、蒸發(fā)并通過制備型HPLC進行純化，得到固體的標題化合物(36mg，36％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(d，1H)7.57(s，1H)7.53(d，1H)6.90(dd，1H)6.68(d，1H)6.45(d，1H)4.58(dd，1H)3.85(s，3H)3.81(s，3H)3.73(s，1H)2.90-3.04(m，1H)2.70(s，4H)2.57-2.64(m，1H)2.42(s，1H)1.84(s，4H)；MS m/z M+H 453，M-H 451。
實施例64
(i)(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(i)的制備方法合成以固體形式得到的標題化合物(38mg，88％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.61(d，1H)7.21-7.27(m，1H)7.03-7.08(m，2H)6.59(d，1H)4.47(dd，1H)3.97(dd，1H)3.86(s，3H)2.89(dd，1H)2.66-2.75(m，1H)2.56(dd，1H)2.39(s，6H)；MS m/z M+H415，M-H413。

(ii)N-((3R)-8-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]磺?；鶀-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺 按類似于實施例60(iii)的制備方法合成以固體形式得到的標題化合物(345mg，99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.52(d，1H)7.04(dd，1H)6.69-6.83(m，2H)6.51(d，1H)6.32(d，1H)4.37(s，1H)4.23-4.33(m，1H)4.06(dd，1H)3.67(s，3H)2.70-2.87(m，1H)2.50-2.66(m，1H)；MS m/z M+H483，M-H 481。

(iii)(3R)-3-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(iv)的制備方法合成以固體形式得到的標題化合物(254mg，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.63(d，1H)7.22(dd，1H)6.99-7.07(m，1H)6.97(t，1H)6.44(d，1H)4.30-4.38(m，1H)3.98(dd，1H)3.84(s，3H)3.38-3.46(m，1H)2.95(dd，1H)2.41(dd，1H)1.30-1.68(m，2H)；MS m/z M+H387，M-H385。
實施例65
(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(異丙基氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(i)的制備方法合成以油狀物形式得到的標題化合物(24mg，67％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.63(dd，1H)7.23(d，1H)7.00-7.10(m，2H)6.59(dd，1H)4.36(d，1H)3.75-3.91(m，4H)3.13-3.23(m，1H)3.01-3.11(m，1H)2.92(dd，1H)2.32-2.45(m，1H)1.04-1.17(m，6H)；MS m/z M+H429，M-H427。
實施例66
(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-[異丙基(甲基)氨基]-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(i)的制備方法合成以固體形式得到的標題化合物(35mg，94％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.62(d，1H)7.20-7.26(m，1H)7.01-7.09(m，2H)6.60(d，1H)4.46-4.54(m，1H)3.92(dd，1H)3.86(s，3H)3.17-3.27(m，1H)3.04-3.15(m，1H)2.83-2.94(m，1H)2.59(dd，1H)2.33(s，3H)1.12(dd，6H)；MS m/z M+H 443，M-H 441。
實施例67
(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例63(i)的制備方法合成以固體形式得到的標題化合物(100mg，66％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.61(d，1H)7.23(d，1H)6.97-7.13(m，2H)6.50-6.65(m，1H)4.51(d，1H)3.87-4.00(m，1H)3.85(s，3H)2.87-3.00(m，1H)2.74(s，4H)2.61-2.69(m，1H)2.52(dd，1H)1.78-1.90(m，4H)；MS m/z M+H441，M-H439。
實施例68
(i)(3R)-N-(3，5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(i)的制備方法合成以固體形式得到的標題化合物(37mg，86％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.70(d，1H)7.08(d，2H)7.02(t，1H)6.64(d，1H)4.40-4.47(m，1H)3.96(dd，1H)3.88(s，3H)2.88(dd，1H)2.65-2.74(m，1H)2.56(dd，1H)2.37(s，6H)；MS m/z M+H431，M-H429。

(ii)N-((3R)-8-{[(3，5-二氯苯基)氨基]磺?；鶀-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺 按類似于實施例63(iii)的制備方法合成以油狀物形式得到的標題化合物(170mg，47％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，1H)7.72(d，1H)7.03(d，2H)7.01(t，1H)6.72-6.78(m，1H)6.55(d，1H)4.54(s，1H)4.41-4.46(m，1H)4.22(dd，1H)3.87(s，3H)2.96(dd，1H)2.78(dd，1H)；MSm/z M+H499，M-H 497。

(iii)(3R)-3-氨基-N-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(iv)的制備方法合成以白色固體形式得到的標題化合物(117mg，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.72(d，1H)7.05(d，2H)7.02(t，1H)6.48(d，1H)4.28-4.36(m，1H)3.96(dd，1H)3.86(s，3H)3.35-3.48(m，1H)2.93(dd，1H)2.40(dd，1H)1.55(bs，2H)；MS m/z M+H403，M-H 401。
實施例69
(i)(3R)-N-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例63(i)的制備方法合成以固體形式得到的標題化合物(52mg，66％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.70(d，1H)7.07(d，2H)7.01(t，1H)6.64(d，1H)4.43-4.53(m，1H)3.87(s，3H)3.86(dd，1H)2.89-2.99(m，1H)2.72(d，4H)2.61-2.69(m，1H)2.51(dd，1H)1.77-1.87(m，4H)；MS m/zM+H 457，M-H455。
實施例70
(i)(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-N-苯基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(i)的制備方法合成以固體形式得到的標題化合物(14mg，34％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.61(d，1H)7.13-7.19(m，2H)7.08-7.13(m，2H)6.94-7.01(m，1H)6.56(d，1H)4.45-4.52(m，1H)3.93(dd，1H)3.84(s，3H)2.85-2.94(m，1H)2.68-2.78(m，1H)2.52(dd，1H)2.39(s，6H)；MS m/z M+H 363，M-H361。

(ii)N-[(3R)-8-(苯胺基磺?；?-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺 按類似于實施例63(iii)的制備方法合成以油狀物形式得到的標題化合物(319mg，77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.76(d，1H)7.18-7.25(m，2H)7.03-7.11(m，3H)6.89(s，1H)6.49(d，1H)6.46(d，1H)4.53-4.63(m，1H)4.40-4.48(m，1H)4.23(dd，1H)3.84(s，3H)2.95(dd，1H)2.71-2.82(m，1H)；MS m/z M+H431，M-H429。

(iii)(3R)-3-氨基-5-甲氧基-N-苯基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(iv)的制備方法合成以白色固體形式得到的標題化合物(247mg，99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.66(d，1H)7.17-7.25(m，2H)7.10(d，2H)7.05(t，1H)6.89(s，1H)6.42(d，1H)4.28-4.37(m，1H)3.95(dd，1H)3.82(s，3H)3.35-3.45(m，1H)2.93(dd，1H)2.38(dd，1H)1.50(bs，2H)；MS m/z M+H335，M-H333。
實施例71
(i)(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-苯基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 將[(3R)-8-(苯胺基磺?；?-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯(180mg，0.44mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液滴加至氫化鋁鋰(51mg，1.3mmol)于無水四氫呋喃(1ml)中的懸浮液中。將反應物在室溫攪拌30分鐘，然后加熱回流10分鐘。將反應用飽和的硫酸鈉(255μl)小心地淬滅，將反應混合物過濾，用四氫呋喃洗滌，并蒸發(fā)濾液。剩余物通過制備型HPLC進行純化，得到標題化合物，其為油狀物(27mg，18％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.67(d，1H)7.20(t，2H)7.11(d，2H)7.04(t，1H)6.42(d，1H)4.33-4.40(m，1H)4.18(dd，1H)3.82(s，3H)3.13-3.21(m，1H)2.88(dd，1H)2.51-2.61(m，1H)2.56(s，3H)；MS m/z M+H349，M-H347。

(ii)[(3R)-8-(苯胺基磺酰基)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯 將實施例70(iii)的(3R)-3-氨基-5-甲氧基-N-苯基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺(208mg，0.62mmol)懸浮于無水二氯甲烷(5ml)中并加入三乙胺(150μl，1.05mmol)和氯甲酸乙酯(64μl，0.64mmol)。將反應物在室溫攪拌15分鐘。蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取(×2)，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。剩余物通過硅膠柱(55％乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到標題化合物，其為油狀物(180mg，71％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.69(d，1H)7.31(s，1H)7.20(t，2H)7.09-7.15(m，2H)7.03(t，1H)6.41(d，1H)4.92(d，1H)4.37(d，1H)4.18-4.30(m，2H)4.06-4.17(m，2H)3.79(s，3H)2.83(dd，1H)2.61-2.72(m，1H)1.19-1.30(m，3H)；MS m/z M+H407，M-H405。
實施例72
(i)(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲氨基)-5-乙基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(i)的制備方法合成以油狀物形式得到的標題化合物(40mg，62％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.55(d，1H)7.24(dd，1H)7.01-7.10(m，2H)6.85(d，1H)4.44-4.50(m，1H)4.01(dd，1H)2.96(dd，1H)2.68-2.82(m，2H)2.62(q，2H)2.40(s，6H)1.19(t，3H)；MS m/z M+H413，M-H 411。

(ii)2，2，2-三氟-N-[(3R)-5-乙烯基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]乙酰胺 將三氟甲磺酸(3R)-3-[(2，2，2-三氟乙?；?氨基]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-5-基酯(5.0g，12.7mmol)溶解于二甲基甲酰胺(80ml)，接著在氬氣氛下依次加入氯化鋰(1.62g，38.1mmol)，三丁基(乙烯基)錫(4.09ml，14mmol)和二(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.89g，1.27mmol)。該混合物經受真空/氬氣(3個循環(huán))處理，并在攪拌下于預熱90℃的油浴中放置2小時。將冷卻的反應混合物加至冰/水混合物中并用乙酸乙酯(×2)萃取，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)至干。粗產物通過硅膠柱(10～12.5％乙酸乙酯于己烷中)進行純化，得到固體的標題化合物(2.9g，84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.14-7.21(m，2H)6.82-6.88(m，1H)6.77(dd，1H)6.67(s，1H)5.68(dd，1H)5.37(dd，1H)4.55-4.65(m，1H)4.19-4.26(m，1H)4.10(dd，1H)3.14(dd，1H)2.83-2.92(m，1H)；MS m/z M-H 270。

(iii)N-[(3R)-5-乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺 將2，2，2-三氟-N-[(3R)-5-乙烯基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]乙酰胺溶解于甲醇(20ml)并在氮氣氛下加入10％的鈀/碳(300mg)。使反應混合物在室溫經受氫氣氛30分鐘。
將反應混合物用硅藻土過濾并蒸發(fā)溶劑，得到固體的標題化合物(2.65g，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.14(t，1H)6.87(d，1H)6.78(d，1H)6.68(s，1H)4.55-4.65(m，1H)4.18-4.26(m，1H)4.10(d，1H)3.08(dd，1H)2.83(d，1H)2.56(q，2H)1.21(t，3H)；MS m/z M-H 272。

(iv)(3R)-5-乙基-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯 將N-[(3R)-5-乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(0.4g，1.45mmol)溶解于無水氯仿(5ml)和二甲基甲酰胺(20滴)中，冷卻至-15℃并加入亞硫酰氯(215μl，2.9mmol)。在13分鐘內，向攪拌的該混合物中滴加氯磺酸(295μl，3.8mmol)于氯仿(5ml)中的溶液，然后使其升溫至室溫。將反應物在室溫攪拌5天。將反應物倒在冰上，用氯仿(×3)萃取，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，得到油狀的標題化合物(505mg，93％)。在該混合物中，所述標題化合物為次要產物(純度43％)，主要產物是6-位具有磺酰氯的區(qū)域異構體(regioisomer)。粗產物沒有進一步純化就使用，MS m/zM-H 370。

(iv)N-((3R)-8-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]磺?；鶀-5-乙基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺 按類似于實施例63(iii)的制備方法合成以油狀物形式得到的標題化合物(145mg，22％)。該產物包含40％的6-位具有磺酰胺的區(qū)域異構體；MS m/zM+H 481，M-H479。

(v)(3R)-3-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-乙基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺 按類似于實施例60(iv)的制備方法合成以油狀物得到的標題化合物(60mg，52％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.60(d，1H)7.22(dd，1H)7.00-7.06(m，1H)6.96(t，1H)6.82(d，1H)4.39(dd，1H)3.98(dd，1H)3.42-3.51(m，1H)3.00(dd，1H)2.56(q，2H)2.48(dd，1H)1.19(t，3H)；MSm/z M+H385，M-H383。
實施例73 (i)(3R)-6-氯-N-苯基-3-吡咯烷-1-基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
將(3R)-3-氨基-6-氯-N-苯基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺(40mg，0.12mmol)溶解于甲苯。加入1，4-二溴丁烷(28μl，0.24mmol)，DIPEA(60μl，0.35mmol)和一些碘化鉀晶體。將該混合物加熱回流16小時。蒸發(fā)溶劑，剩余物通過制備型HPLC進行純化，得到固體(6mg，13％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.00(s，1H)7.31-7.47(m，2H)7.19(t，2H)7.09(d，2H)6.99(t，1H)4.25-4.38(m，1H)4.13-4.25(m，1H)3.00(dd，1H)2.82(dd，1H)2.58(dd，5H)1.66(s，4H)；MS m/z M+H 393，395，M-H 391，393。
(ii)N-[(3R)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
將三氟甲磺酸(3R)-3-[(2，2，2-三氟乙?；?氨基]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-5-基酯(2.0g，5.1mmol)溶解于DMF(4ml)，并加入二乙酸鈀(II)(6.2mg，0.25mmol)，三苯基膦(13.3mg，0.51mmol)，三乙胺(2.1ml，15mmol)和甲酸(0.38ml，20mmol)。將該混合物在60℃加熱20小時。向冷卻的混合物中加入鹽水，并用EtOAc萃取(×3)。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過快速硅膠色譜進行純化，用庚烷/EtOAc(梯度5～30％EtOAc)洗脫，得到固體(1.1g，88％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm7.04-7.16(m，2H)6.89(t，1H)6.82(d，1H)4.29-4.41(m，1H)4；16-4.26(m，1H)4.01(dd，1H)3.13(dd，1H)2.91(dd，1H)；MS m/z M-H 244。
(iii)N-[(3R)-6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
將磺酰氯(1M的二氯甲烷溶液，0.30ml，0.30mmol)滴加至N-[(3R)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(50mg，0.20mmol)于乙酸(0.30ml)中的溶液中。將該混合物在室溫攪拌1小時。加入磺酰氯(0.1ml)，并將該混合物攪拌再攪拌1小時。加入碳酸氫鈉水溶液至pH 7-8，并將該混合物用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過快速硅膠色譜進行純化，用庚烷EtOAc(梯度5-20％EtOAc)洗脫，得到固體(50mg，93％)，1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.04-7.16(m，2H)6.81(d，1H)4.28-4.41(m，1H)4.16-4.26(m，1H)4.04(dd，1H)3.13(dd，1H)2.89(dd，1H)；MS m/z M-H 278，280。
(iv)(3R)-6-氯-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酸，
在0℃，將氯磺酸(0.71ml，2.65mmol)加至N-[(3R)-6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(0.74g，2.65mmol)的氯仿(5ml)溶液中。將該混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物倒在冰上，加水和二氯甲烷并分層。有機層用水萃取(×3)。將氯化納加至水層直至其飽和。水層用EtOAc萃取(×3)，并將合并的有機層干燥(MgSO4)和蒸發(fā)溶劑，得到粗標題化合物(0.98g)，其沒有進一步純化即可用于下一步驟，MS m/z M-H 358，360。
(v)(3R)-6-氯-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯
向于二氯乙烷(15ml)和DMF(5ml)中的6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并二氫吡喃-8-磺酸(975mg，2.7mmol)中加入亞硫酰氯(4ml)。用干燥瓶將反應混合物加熱回流2小時。蒸除溶劑。將粗產物溶解于二氯甲烷，并用飽和的碳酸氫鈉洗滌，并再次用二氯甲烷萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)并蒸除溶劑。粗產物直接用于下一步驟。MS m/z M-H 376，378。
(vi)N-[(3R)-8-(苯胺基磺?；?-6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
向于二氯甲烷(10ml)中的6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并二氫吡喃-8-磺酰氯(0.7g，1.8mmol)中加入吡啶(165μl，2.05mmol)，接著加入苯胺(187μl，2.05mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。蒸除溶劑，粗產物混合物通過快速硅膠色譜(庚烷∶EtOAc，梯度80∶20～50∶50)進行純化，得到標題化合物(50.2mg，6.4％)，其為固體。該固體直接用于下一步驟。MS m/z M+H435，437，M-H 433，435。
(vii)(3R)-3-氨基-6-氯-N-苯基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
將N-[(3R)-8-(苯胺基磺?；?-6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(50mg，0.115mmol)溶解于氯仿(4ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，4ml)。將該混合物在室溫攪拌1.5小時。加入濃鹽酸(800μl)使之達到酸性pH。加入碳酸氫鈉至達到堿性pH，并將該混合物攪拌16小時。分層，水相用二氯甲烷萃取(×2)。將合并的有機相干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。粗產物(40mg)沒有進一步純化即可用于下一步驟。MS m/z M+H 339，341，M-H 337，339。
實施例74 (i)(3R)-N-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
在氬氣氛下，將((3R)-8-{[(4-氯苯基)氨基]磺?；鶀-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸乙酯(85mg，0.193mmol)于四氫呋喃(2ml)中的溶液加至氫化鋁鋰(15mg，0.39mmol)于四氫呋喃(1ml)中的懸浮液中。將該混合物在室溫攪拌1小時，然后加熱回流15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，加入2.5ml飽和的硫酸鈉水溶液。所得混合物用二氯甲烷萃取。有機層通過硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化，采用梯度混合物二氯甲烷/甲醇(0～20％甲醇)作為洗脫液。分離出固體放入標題化合物(24mg，32％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.63(d，1H)7.12-7.18(m，2H)7.04-7.10(m，2H)6.41(d，1H)4.34-4.41(m，1H)4.04-4.12(m，1H)3.83(s，3H)3.02-3.10(m，1H)2.83-2.92(m，1H)2.54(s，3H)2.47(dd，1H)。MS m/zM+H 382.9，384.9，M-H 381.1，383.2。
(ii)((3R)-8-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸乙酯
將(3R)-3-氨基-N-(4-氯苯基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺(171mg，0.46mmol)溶解于5ml的二氯甲烷。加入氯甲酸乙酯(0.044ml，0.46mmol)和吡啶(0.075ml，0.926mmol)，并將反應混合物攪拌1小時。加入二氯甲烷(20ml)，并將有機相用1M鹽酸、水和飽和的NaHCO3水溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并減壓除去溶劑。粗產物(90mg，44％)沒有進一步純化就使用。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.67(d，1H)7.18(d，2H)7.02-7.08(m，2H)6.44(d，1H)4.69-4.77(m，1H)4.34-4.43(m，1H)4.10-4.33(m，3H)3.83(s，3H)2.87(dd，1H)2.63-2.72(m，1H)1.21-1.31(m，3H)。MS m/z M+H440.7，442.6，M+NH4 457.8，459.7，M-H 438.8，440.9。
(iii)(3R)-3-氨基-N-(4-氯苯基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
將N-((3R)-8-{[(4-氯苯基)氨基]磺?；鶀-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(607mg，1.3mmol)攪拌于15ml的甲醇中。加入2M的氫氧化鈉(1.96ml，3.92mmol)，并將反應混合物攪拌7天。通過加入固體氯化銨，將pH調整至約6.5。減壓除去甲醇，并通過加入1M的碳酸鈉使水層呈堿性。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將合并的萃取液干燥(硫酸鈉)，過濾并減壓除去溶劑。剩余物利用SCX-2柱進行純化，用二氯甲烷和甲醇洗滌，并用0.7M的氨甲醇溶液洗脫，得到產物(348mg，72％)。
MS m/z M-H 367。
(iv)N-((3R)-8-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
將對氯苯胺(165mg，1.29mmol)加至(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯(460mg，1.23mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中，接著加入吡啶(0.25ml，3.08mmol)并將反應混合物攪拌2小時。加入二氯甲烷(20ml)，將有機相用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥(硫酸鈉)。減壓除去溶劑，產物(613mg，定量)沒有進一步純化就使用。
MS m/z M+H 464.8 M-H 462.9，464.9。
實施例75 (i)(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
在氬氣氛下，將[(3R)-5-甲氧基-8-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯(88mg，0.185mmol)于無水四氫呋喃(3ml)中的溶液加至氫化鋁鋰(14mg，0.37mmol)在無水四氫呋喃(1ml)中的懸浮液中。將該混合物在室溫攪拌10分鐘，然后加熱回流30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，并小心地加入飽和的硫酸鈉(0.5ml)。將該混合物用二氯甲烷(10ml)稀釋，過濾，干燥(硫酸鈉)，并除去溶劑。產物利用HPLC進行純化，得到24mg(31％)的產物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.65(d，1H)7.44(d，2H)7.21(d，2H)6.43(d，1H)5.15-5.24(m，1H)3.84(s，3H)3.21(dd，1H)2.75-2.89(m，3H)2.50(s，3H)。MS m/z M+H 416.6，M-H 414.6。
(ii)[(3R)-5-甲氧基-8-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯
將氯甲酸乙酯(0.029ml，0.31mmol)和吡啶(0.049ml，0.61mmol)加至(3R)-3-氨基-5-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并二氫吡喃-8-磺酰胺(106mg，0.263mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中。1小時之后，再加入氯甲酸乙酯(0.049ml)和吡啶(0.049ml)并將反應混合物再攪拌1小時。加入二氯甲烷(10ml)并將有機相用1M鹽酸和接著用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并減壓除去溶劑。剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用0～100％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到93mg(74％)的產物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(d，1H)7.47(d，2H)7.21(d，2H)6.47(d，1H)4.70-4.76(m，1H)4.33-4.41(m，1H)4.09-4.25(m，3H)3.83(s，3H)2.86(dd，1H)2.62-2.71(m，1H)1.22-1.32(m，3H)。MS m/z M+H 474.6，M+NH4 491.7，M-H 472.7。
(iii)(3R)-3-氨基-5-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
在微波爐中，將2，2，2-三氟-N-[(3R)-5-甲氧基-8-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]乙酰胺(152mg，0.31mmol)，氨甲醇溶液(7M，0.436ml)，甲醇(1ml)和水(0.1ml)于140℃加熱20分鐘。減壓除去溶劑，產物(136mg，定量)沒有進一步純化就使用。
MS m/z M+H 402.7，M-H 400.8。
(iv)2，2，2-三氟-N-[(3R)-5-甲氧基-8-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]乙酰胺
將(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯(113mg，0.303mmol)于二氯甲烷(1ml)和吡啶(0.061ml，0.76mmol)中的溶液加至對三氟甲基苯胺(59mg，0.364mmol)于二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中。將反應混合物攪拌8小時并減壓除去溶劑。剩余物利用SCX-2柱進行純化，用二氯甲烷洗滌，并用2％甲醇-二氯甲烷溶液洗脫，得到產物(157mg，定量)。
MS m/z M+H 498.6，M-H 496.7。
實施例76 (i)(3R)-N-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
利用實施例75(i)中所述的方法制備標題化合物(29mg，42％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.59(d，1H)7.21-7.26(m，2H)7.03(dd，1H)6.42(d，1H)5.15-5.25(m，1H)3.84(s，3H)3.23(dd，1H)2.87(d，2H)2.80(dd，1H)2.53(s，3H)。MS m/z M+H 416.6，418.5，420.5，M-H 414.6，416.5，418.6。
(ii)((3R)-8-{[(3，4-二氯苯基)氨基]磺?；鶀-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸乙酯
利用實施例75(ii)中所述的方法制備標題化合物，得到產物(68％)。
MS m/z M+H 474.6，M-H 472.7，474.6。
(iii)(3R)-3-氨基-N-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
利用實施例75(iii)中所述的方法制備標題化合物，得到產物(定量)。
MS m/z M+H 402.7，404.6，M-H 400.7，402.7。
(iv)N-((3R)-8-{[(3，4-二氯苯基)氨基]磺?；鶀-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
利用實施例75(iv)中所述的方法制備標題化合物，得到產物(95％)。
MS m/z M+H 498.6，500.6 M-H 496.7，498.6。
實施例77 (i)(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
利用實施例75(i)中所述的方法制備標題化合物，得到產物(40％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.61(d，1H)7.22-7.43(m，4H)6.40(d，1H)5.13-5.23(m，1H)3.83(s，3H)3.20(dd，1H)2.84-2.87(m，2H)2.77(dd，1H)2.51(s，3H)。MS m/z M+H 416.7，M-H 414.7。
(ii)[(3R)-5-甲氧基-8-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯
利用實施例75(ii)中所述的方法制備標題化合物，得到產物(79％)。
MS m/z M+H 474.6，M-H 472.7。
(iii)(3R)-3-氨基-5-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
利用實施例75(iii)中所述的方法制備標題化合物，得到產物(定量)。
MS m/z M+H 402.7，420.5，M-H 400.8。
(iv)2，2，2-三氟-N-[(3R)-5-甲氧基-8-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]乙酰胺
利用實施例75(iv)中所述的方法制備標題化合物，得到產物(83％)。
MS m/z M+H 498.7，M-H 496.8。
實施例78 (i)(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-喹啉-2-基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
將2，2，2-三氟-N-{(3R)-5-甲氧基-8-[(喹啉-2-基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基}-N-甲基乙酰胺(90mg)溶解于3ml的四氫呋喃。加入5N的氫氧化鈉(2ml)，并將反應混合物攪拌10小時。加入1N鹽酸至中性pH并加入飽和碳酸氫鈉水溶液，且將該混合物用氯仿萃取(兩次)。將合并的有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并減壓除去溶劑。剩余物利用SCX柱進行純化，用甲醇洗滌，并用0.7M氨/甲醇溶液洗脫。然后產物通過硅膠色譜進行純化，采用包含氨(3％)且甲醇為0～10％的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到產物(25mg，35％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.13(d，1H)7.82(d，1H)7.79(m，1H)7.69(m，1H)7.60(d，1H)7.42(m，1H)7.35(m，1H)6.65(d，1H)4.03(m，1H)3.88(s，3H)3.70(m，1H)2.85-2.96(m，2H)2.42(m，1H)2.33(m，3H)；MS m/z M+H 400.0，M-H 398.2。
(ii)[(3R)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯
將(3R)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-3-胺(14.7g，82mmol)溶解于200ml的二氯甲烷，并將該溶液冷卻至0℃。緩慢地向該溶液中加入氯甲酸乙酯(10ml)和乙基二異丙基胺(21ml，128mmol)，并在0℃下持續(xù)攪拌10分鐘。將反應物升溫至室溫，并依次用飽和的碳酸氫鈉、1N鹽酸洗滌，且再次用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并減壓除去溶劑。產物(19.7g，96％)沒有進一步純化就使用。
MS m/z M+H 252.12。
(iii)(3R)-5-甲氧基-N-甲基苯并二氫吡喃-3-胺
在氬氣氛下，將[(3R)-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯(10g，40mmol)于四氫呋喃(50ml)中的溶液緩慢地加至氫化鋁鋰(2.1g，55mmol)于四氫呋喃(50ml)中的懸浮液中。待添加和氫氣選出完成之后，將反應混合物加熱回流24小時。將反應混合物用冰浴冷卻至5～10℃并小心地分解，滴加2.1ml的水，接著加入2.1ml 15％的氫氧化鈉水溶液，最后加入6.3ml的水。將該混合物升溫至室溫，再攪拌1小時并過濾。濾餅用四氫呋喃洗滌，并將合并的濾液減壓濃縮，得到產物，其沒有進一步純化就使用。
MS m/z M+H 194.02。
(iv)(3R)-5-甲氧基-3-[甲基(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯
將(3R)-5-甲氧基-N-甲基苯并二氫吡喃-3-胺(3.6g，18.5mmol)溶解于氯仿(50ml)，并將該混合物冷卻至0℃。緩慢地加入三氟乙酸酐(2.85ml)和DIPEA(3.3ml)。將該混合物在0℃攪拌5分鐘，然后使該混合物升溫至室溫并攪拌2小時。將該混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液、1M鹽酸和飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)溶劑。
將剩余物(4.2g)溶解于二氯甲烷(10ml)并將該混合物冷卻至0℃。向該混合物中滴加氯磺酸(1.9ml，28.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。將該混合物在0℃攪拌10分鐘，并滴加于二氯甲烷(10ml)中的亞硫酰氯(3.1ml，42.3mmol)。加入DMF(0.2ml)并將該混合物在室溫攪拌20小時。將該混合物倒在冰上并分離各相。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(×2)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到固體(3.8g)。MS m/z M+H 388。
(v)2，2，2-三氟-N-{(3R)-5-甲氧基-8-[(喹啉-2-基氨基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基}-N-甲基乙酰胺
將(3R)-5-甲氧基-3-[甲基(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯(790mg，2.0mmol)和2-氨基喹啉(340mg，2.4mmol)溶解于氯仿(10ml)。加入DIPEA(0.9ml)。將該混合物在40℃加熱20小時。加入吡啶(0.6ml)，并將該混合物在40℃加熱3小時。將該混合物用1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用含氨(3％)且甲醇為0～10％的CHCl3/MeOH/NH3洗脫液，得到產物(180mg，18％)。
MS m/z M+H 496。
實施例79 (i)(3R)-N-(3-氰基苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
將N-((3R)-8-{[(3-氰基苯基)氨基]磺?；鶀-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(74mg，0.55mmol)溶解于甲醇(1.5ml)中并加入氫氧化鈉水溶液(2M，0.75ml)。將該混合物在室溫攪拌20小時。將該混合物減壓濃縮，用水稀釋，并用EtOAc(×3)和二氯甲烷洗滌。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用含氨(3％)且甲醇為0～10％的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(26mg，46％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.63(1H，d)7.46-7.49(1H，m)7.41-7.45(1H，m)7.31-7.36(2H，m)6.44(1H，d)4.36(1H，d)4.14-4.21(1H，m)3.84(3H，s)3.09-3.16(1H，m)2.89(1H，dd)2.59(3H，s)2.53(1H，dd)；MS m/zM+H 374.0，M-H 372.1。
(ii)N-((3R)-8-{[(3-氰基苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
將(3R)-5-甲氧基-3-[甲基(三氟乙酰基)氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯(194mg，0.5mmol)，3-氨基芐腈(118mg，1.0mmol)和吡啶(200μl，2.5mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)。將該混合物在室溫攪拌20小時。加入EtOAc，并將該混合物用鹽酸(1M)，氫氧化鈉水溶液(1M)和水洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用0-100％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到固體(51mg，21％)。
MS m/z M-H 468.1。
實施例80 (i)(3R)-N-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
利用實施例79(i)中所述的方法制備標題化合物，得到固體(29mg，45％)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.72(1H，d)7.49(2H，d)7.20(2H，d)6.46(1H，d)4.32-4.38(1H，m)4.01-4.07(1H，m)3.84(3H，s)3.01-3.09(1H，m)2.87(1H，dd)2.54(3H，s)2.46(1H，dd)；MS m/z M+H 374.0，M-H 372.1。
(ii)N-((3R)-8-{[(4-氰基苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
利用實施例79(ii)中所述的方法制備標題化合物，得到固體(69mg，29％)。MS m/z M-H 468.1。
實施例81 (3R)-N-(4-氯苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
將(3R)-N-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺(38mg，0.10mmol)溶解于甲醇(2ml)，并加入甲醛(33％水溶液，50μl，0.50mmol)和乙酸(2μl)。將該混合物在室溫攪拌1小時。加入氰基硼氫化鈉(32mg，0.50mmol)，并將該混合物在室溫攪拌20小時。加入鹽酸(2M，0.5ml)，并將該混合物減壓濃縮。加入氫氧化鈉水溶液(1M)至pH8-9。將該混合物用EtOAc(×3)萃取，并將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用含氨(3％)且甲醇為0～10％的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到固體(39mg，99％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.62(1H，d)7.16(2H，d)7.07(2H，d)6.43(1H，d)4.56-4.63(1H，m)3.85(3H，s)2.87-2.97(1H，m)2.60(4H，br.s.)2.46(4H，br.s.)；MS m/z M+H 395.1，M-H 397.0。
實施例82 (3R)-N-(3-氰基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
將(3R)-N-(3-氰基苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺(24mg，0.060mmol)溶解于甲醇(1ml)。加入甲醛(33％水溶液，55μl，0.60mmol)和乙酸(2μl)，并將該混合物在室溫攪拌1小時。加入氰基硼氫化鈉(19mg，0.30mmol)，并將該混合物在室溫攪拌20小時。加入鹽酸(1M)以使反應淬滅，并將該混合物減壓濃縮。加入氫氧化鈉水溶液(1M)至pH 8-9。將該混合物用氯仿(×3)萃取，并將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用含氨(3％)且甲醇為0～10％的CHCl3/MeOH/NH3梯度液，得到(16mg，70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.64(1H，d)7.31-7.43(4H，m)6.45(1H，d)4.54(1H，d)4.11(1H，br.s.)3.85(3H，s)2.82-2.91(1H，m)2.60-2.78(2H，m)2.43(6H，br.s.)；MS m/z M+H 388.0，M-H 386.2。
實施例83 (3R)-N-(4-氰基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺
利用實施例82中所述的方法制備標題化合物，得到固體(24mg，99％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.22(1H，d)7.49(2H，m)7.21(2H，m)6.49(1H，d)4.58(1H，br.s.)3.99(1H，br.s.)3.86(3H，s)2.83-2.95(1H，m)2.52-2.64(2H，m)2.48(6H，br.s.)；MS m/z M+H 388.0，M-H 386.2。
藥理學 [125I]SB258585結合到大鼠紋狀體的5HT6受體上的方法 材料 比放射性為2000Ci/mmol的[125I]SB258585(1)購自德國弗賴堡的Amersham Biosciences Europe GmbH。其它材料購自商業(yè)來源并且為分析級。
膜制備 將成年大鼠(Sprague-Dawley，320-370g，B&K Sweden)的紋狀體組織分割出來，稱重，并利用Ultra-Turrax T8(IKA Labortechnik，Germany)將其均漿化于包含50mM Tris-HCl，4mM MgCl2，1mM EDTA，10μM帕吉林和蛋白酶抑制劑(Complete，Roche Diagnostics)且pH 7.4的緩沖液中。將組織勻漿物以48000xg離心分離10分鐘，并將沉淀物按上述那樣再次懸浮和再次離心分離。將最終的膜稀釋于緩沖液中至每毫升60mg最初濕重(w.w.)的濃度，并以等分試樣貯存于-70℃。
放射性配體結合測定 一式兩份地進行飽和結合研究，其采用每試管1～3mg濕重，在0.5ml緩沖液(50mM Tris，4mM MgCl2，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM抗壞血酸和10μM帕吉林且pH為7.4)，0.2nM[125I]SB258585和未標記的終濃度范圍為0.23～20nM(12conc.)的SB258585中進行。在10μM美賽西平存在下，測定非特異性結合。在競爭實驗中，采用每試管0.8～2mg的濕重和0.5～1nM的放射性配體濃度，以及7倍濃度的預溶解于DMSO中并稀釋在緩沖液中的競爭藥。試驗物在室溫培養(yǎng)1～3小時，并利用Brandel細胞收集器，通過以0.3％聚乙烯亞胺預處理的Whatman GF/B過濾器的快速過濾而終止測定。放射性是以Packard Tri-Carb 2900TR液體閃爍計數器測定的。利用PRISM 4.00(GraphPad Software Inc.San Diego，CA)，通過非線性回歸對數據進行分析。
有關試驗的更多信息，可參見Hirst，W.D.Minton，J.A.L.Bromidge，S.M.Moss，S.F.Latter，A.Riley，G，Routledge，C.Middlemiss，D.N.&Price，G.W.(2000)。結合在人重組體以及大鼠、豬和人腦組織中與生俱來的5HT6受體上的[125I]-SB-258585的特征，參見Br.J.Pharnacol.130，1597-1605。
結果 在上述試驗中測得的典型IC50值為1μM或更小。在本發(fā)明的一個方面，IC50低于500nM。在本發(fā)明的另一個方面，IC50低于50nM。在本發(fā)明的再一方面，IC50低于10nM。
表1.試驗的樣本結果
權利要求
1.式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽
式中
P為C6-10芳基C0-6烷基、C5-11雜芳基C0-6烷基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、C3-7雜環(huán)烷基C0-6烷基或C1-10烷基；
R1為氫、羥基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R11)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6雜芳基C0-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R7OC0-6烷基、氰基、SR7、R7SO2C0-6烷基、SOR7、R7CON(R8)C0-6烷基、NR8SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、(R8)2NCOC0-6烷基、SO2N(R8)2、N(R8)CON(R8)2、NO2或氧代；
n為0、1、2、3或4；
X為單鍵、O、C1-3烷基或NR6，或者X為C5-12雜芳基中的N；
Q為CH或者O；
R2為氫、羥基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R11)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6雜芳基C0-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R7OC0-6烷基、氰基、SR7、SO2R8、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2或SO2N(R8)2；
R3為氫、羥基、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R11)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6雜芳基C0-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R7OC0-6烷基、氰基、SR7、SO2R7、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2或SO2N(R8)2；
R4和R5獨立地選自氫、C1-5烷基、C1-5鹵代烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環(huán)烷基、C5-6芳基C1-2烷基和C5-6雜芳基C1-2烷基，并且R4和R5任選被一或多個獨立選自下列的基團所取代鹵素、羥基、氰基和C1-5烷氧基，或者
R4和R5一起形成C3-7雜環(huán)烷基，并且R4和R5任選被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、COR12，OR12，SO2R12，SO2N(R11)2、C5-6芳基、C5-6雜芳基、氰基、及取代于β或γ位的氧代；
R6為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、R7OC1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6氰基烷基、(R11)2NCOC0-6烷基或R12SO2C1-6烷基；
R7為C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6雜芳基C0-6烷基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基或C1-6鹵代烷基；
R8為氫、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、C6-10芳基C0-6烷基或C5-6雜芳基C0-6烷基，或者
R7和R8一起形成C5-6雜芳基或C3-7雜環(huán)烷基，
其中R1、R7和R8定義中的任何芳基和雜芳基任選被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、鹵素、羥基、C1-6鹵代烷基、氰基、OR12、C1-6烷基、氧代、SR11、CON(R11)2、N(R11)COR12、SO2R12、SOR12、N(R11)2和COR12；
R9為氫、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基或COR12；
R10為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷基；
R11為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；及
R12為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基，或者
R11和R12一起形成C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基，其中R11和R12任選被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3鹵代烷基。
2.權利要求1的化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，其中
P為C6-10芳基C0-3烷基、C5-11雜芳基C0-3烷基或C3-7環(huán)烷基C0-3烷基；
R1為氫、鹵素、C1-10烷氧基、C1-6鹵代烷基或R7OC0-6烷基；
n為0，1，2或3；
X為單鍵、O或NR6，或者X為C5-12雜芳基中的N；
Q為CH或O；
R2為氫或鹵素；
R3為氫、C1-10烷基或C1-10烷氧基；
R4和R5獨立地選自氫、C1-5烷基和C1-5鹵代烷基，或者
R4和R5一起形成C3-7雜環(huán)烷基，并且R4和R5任選被一或多個獨立選自下列的基團所取代氫、C5-6芳基和C5-6雜芳基；
R6為氫或C1-6氰基烷基；
R7為C1-10烷基或C3-7環(huán)烷基C0-4烷基；
R9為氫；及
R10為氫。
3.權利要求1或2的化合物，其中P為苯基或萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、環(huán)己基、1，2-亞甲二氧基苯基或四氫化萘基。
4.權利要求1～3中任一項的化合物，其中R1為氫、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基或丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基。
5.權利要求1～4中任一項的化合物，其中R3為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氫、鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
6.權利要求1～5中任一項的化合物，其中X為NR6或O，或者X為吲哚、二氫吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉、苯并氧氮雜?；?、二氫異吲哚、吡咯、羥吲哚或苯并氮雜?；械腘。
7.權利要求1～6中任一項的化合物，其中R4和R5獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、正丙基和氟乙基，或者
R4和R5一起形成吡咯烷或嗎啉。
8.權利要求1～7中任一項的化合物，其中R6為氫、甲基、氰基甲基或氟乙基。
9.化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，所述化合物選自
(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-6-(二甲氨基)-N-(3-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6R)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6R)-6-(二甲氨基)-N-(3-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-6-(二甲氨基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-6-[異丙基(甲基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-6-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-喹啉-2-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酸3，4-二氯-苯基酯，
[5-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺?；?-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基]-二甲基-胺，
(6S)-N-環(huán)己基-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(氰基甲基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-4-甲氧基-N-苯基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(2S)-5-(2，3-二氫-1 H-吲哚-1-基磺?；?-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(4-氯苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
2-{[(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]磺?；鶀-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-腈，
(6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-N-甲基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(2S)-5-(1H-吲哚-1-基磺?；?-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
(2S)-5-[(5-氯-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
(2S)-8-甲氧基-N-甲基-5-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]磺?；鶀-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
1-{[(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-基]磺?；鶀-1H-吲哚-6-腈，
(2S)-5-[(7-氟-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
(2S)-5-[(4-氟-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
(2S)-8-甲氧基-5-[(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
(2S)-5-(5H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]吲哚-5-基磺?；?-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
(2S)-5-[(7-氯-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
(2S)-8-甲氧基-N-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-喹啉-3-基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-6-(二甲氨基)-N-異喹啉-3-基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(6S)-N-1，3-苯并噻唑-6-基-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，
(2S)-5-[(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
(2S)-5-(1H-苯并咪唑-1-基磺?；?-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘-2-胺，
(6S)-N-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺，及
(6S)-6-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰胺。
10.化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，所述化合物選自
(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二乙氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二丙氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(異丙基氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-[異丙基(甲基)氨基]-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(3，5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-N-苯基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-苯基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲氨基)-5-乙基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-6-氯-N-苯基-3-吡咯烷-1-基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-喹啉-2-基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(3-氰基苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(4-氯苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，
(3R)-N-(3-氰基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺，及
(3R)-N-(4-氰基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氫吡喃-8-磺酰胺。
11.權利要求1～10中任一項的化合物，其用于治療。
12.權利要求1～10中任一項的式I化合物在制備用于治療5HT6介導的病癥的藥物中的用途。
13.權利要求12的用途，其中所述藥物用于治療阿爾茨海默病、精神分裂癥相關的認知缺損、肥胖癥和/或帕金森病。
14.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1～10中任一項的化合物作為活性成分，以及結合有一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
15.權利要求14的藥物組合物，其用于治療5HT6介導的病癥以及用于治療阿爾茨海默病、精神分裂癥相關的認知缺損、肥胖癥和/或帕金森病。
16.一種用于治療5HT6介導的病癥以及用于治療阿爾茨海默病、精神分裂癥相關的認知缺損、肥胖癥和/或帕金森病的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物，包括人給藥治療有效量的權利要求1～10中任一項的式I化合物。
17.一種用于預防或治療阿爾茨海默病、精神分裂癥相關的認知缺損、肥胖癥和/或帕金森病的藥劑，其包括權利要求1～10中任一項的式I化合物作為活性成分。
18.選自下列的化合物
(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯，
(6R)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯，
(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙?；?氨基]-5，6，7，8-四氫化萘-1-磺酰氯，
(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯，
(3R)-5-乙基-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯，及
(3R)-6-氯-3-[(三氟乙?；?氨基]苯并二氫吡喃-8-磺酰氯。
19.權利要求18的化合物在式I化合物的制備中作為中間體的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽，其中R1至R12、P、X、Q和n如式I中所定義的，它們的制備方法，以及它們制備中所使用的新中間體，包含所述化合物的藥物制劑，以及所述化合物在治療中的用途。
文檔編號C07C311/37GK101228121SQ200680026964
公開日2008年7月23日 申請日期2006年5月22日 優(yōu)先權日2005年5月23日
發(fā)明者岡納·諾德瓦爾, 卡爾·彼得森, 拉茨羅·雷科斯, 丹尼爾·索恩 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司