專利名稱：：制備無(wú)菌的3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥...的制作方法制備無(wú)菌的3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異嗯唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-曱基-4/7-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯發(fā)明背景本發(fā)明涉及一種制備無(wú)菌的結(jié)晶3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異嗯唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4//-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯(I)的方法，其基本上不含3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異嚼唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4//-吡啶并[1,2-&]嘧啶-4-酮(II-a)、3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嗯唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7-二氫-2-曱基-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮(II-b)及3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嗯唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-曱基-9-十五烷基-4//-吡啶并[1,2-a]嘧。定-4-酮(m)，而且具有20-150優(yōu)選是20-80pm的平均粒度。3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異卩惡唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6/7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4//-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮椋櫚酸酯(1)還稱為帕潘立酮棕櫚酸酯；式(11-a)的化合物也稱為帕潘立酮。在EP-0,368,388(US-5,158，952)中，公開(kāi)了式(I)的3畫(huà)[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嚼唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6，7,8,9-四氫-9-羥基-2-曱基-4//-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯。EP-0,904,081及EP-1,033,987公開(kāi)了"亞微米"帕潘立酮棕櫚酸鹽(I)的水性懸浮液，適用為儲(chǔ)庫(kù)(depot)制劑，當(dāng)其肌內(nèi)注射給藥溫血患者時(shí)約1個(gè)月內(nèi)治療有效。在藥物研發(fā)中，帕潘立酮棕櫚酸鹽(I)的無(wú)菌制劑最初是通過(guò)伽馬輻照獲得。分析受輻照的帕潘立酮(I)時(shí)，此方法得到三種分解產(chǎn)物最高達(dá)0.24%的3-P-[4-(6-氟-lJ-苯并異P惡哇-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4/7-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮(II-a)及3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異P惡唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7-二氫-2-甲基-4/Z-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮(n-b)，其在分析HPLC法中一起洗脫下來(lái)且在下文中全體命名為(II),(n-a)(II'b)及最高達(dá)0.46%的3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異P惡唑-3-基)-l-哌啶基]乙基].6,7,8,9-四氫-2-曱基-9-十五烷基-4/7-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮(in)。為了避免形成分解產(chǎn)物(II)[即，(II-a)和(II-b)]及(III)，考慮滅菌化合物(I)的多種其他技術(shù)。微孔過(guò)濾滅菌是不可能的，因?yàn)?亞微米"帕潘立酮棕櫚酸鹽(I)的水性懸浮液將要堵塞過(guò)濾器孔隙。加熱滅菌證明是不可能的，因?yàn)榛衔?I)在116.5-119.5。C之間熔融。開(kāi)發(fā)帕潘立酮棕櫚酸鹽(I)的無(wú)菌制備方法并處理其粒度分布的雙重目的在本發(fā)明中實(shí)現(xiàn)，其提供了一種制備無(wú)菌的結(jié)晶的式(I)的3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異11惡唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-曱基-4//-吡咬并[1，2-a]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯的方法，/》F(I)其基本上不含3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異鵬唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氬-9-羥基-2-甲基-4//-吡啶并[1,2-&]嘧。定-4-酮(11-&)、3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異嗯唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7-二氬-2-甲基-4//-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(II-b)及3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異P惡唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-曱基-9-十五烷基-4//-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(III),且具有20-150pm，優(yōu)選是20-80iim的平均粒度，所述方法包括以下步驟a)加熱3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異P惡唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4/7-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯(I)和胃腸外用等級(jí)的乙醇至72°C-78°C;b)經(jīng)過(guò)無(wú)菌0.22pm過(guò)濾器過(guò)濾溶液進(jìn)入無(wú)菌的結(jié)晶反應(yīng)器；c)在冷卻下使3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異鵬唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-曱基-4//-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯結(jié)晶；和d)過(guò)濾出由此得到晶體；或者e)再加熱由此得到的懸浮液至72°C-78°C;f)在冷卻下使3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嚼唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4//-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯結(jié)晶；和g)過(guò)濾出晶體。術(shù)語(yǔ)"無(wú)菌"和"滅菌"在此可互換使用，指的是"沒(méi)有或不含微生物"。步驟b)之后的所有操作是在使用隔離器技術(shù)的完全封閉的環(huán)境下無(wú)菌進(jìn)行。含有步驟a)、b)、c)、e)、f)和g)的方法，即包含兩次加熱循環(huán)的工藝，是更加堅(jiān)固的，因?yàn)槠湓诮Y(jié)晶過(guò)程和顆粒的粒度分布中給予最好控制。在步驟e)中達(dá)到的溫度及步驟f)中的冷卻速率，對(duì)于無(wú)菌的帕潘立酮棕櫚酸酯(I)的粒度分布是特別重要的。再加熱至僅低于回流溫度(<77匸)并以0.5。C/分的速率冷卻，得到具有平均粒度為約80微米的晶體。再加熱至僅低于回流溫度(〈77。c)并以rc/分的速率冷卻，得到具有平均粒度為約50-60微米的晶體。在兩個(gè)實(shí)例中，結(jié)晶是在約60。C時(shí)開(kāi)始。這些條件和參數(shù)是裝置特定的(在此對(duì)于30L反應(yīng)器而言)且使用更大的裝置時(shí)可以變化。再加熱至回流溫度(78。C),并且快速冷卻得到具有約20-30微米平均粒度的晶體。優(yōu)選是步驟f)中的冷卻速率是盡可能快。盡管前面提及，包含步驟a)、b)、c)和d)的方法是僅包含一次加熱循環(huán)的操作，也是能可行的，因?yàn)榭蓮膶?shí)施例部分的具體實(shí)施例中看出。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了一種以上所述的方法，所述方法包括以下進(jìn)一步的步驟h)在無(wú)菌的含表面活性劑及任選的助懸劑和緩沖劑的水溶液中，懸浮步驟d)或g)中得到的晶體；i)在研磨介質(zhì)存在下，研磨步驟11)的懸浮液至具有比表面積〉4m2/g的顆粒；j)過(guò)篩步驟i)的懸浮液以除去研磨介質(zhì)；k)用無(wú)菌的任選包含助懸劑、緩沖劑和抗氧化劑的水溶液稀釋并混合步驟j)的溶液；和1)把篩分的懸浮液裝入無(wú)菌容器。這些進(jìn)一步的操作步驟是從EP-0,904,081和EP-1,033,987中得知。特別地，含表面活性劑及任選的助懸劑和緩沖劑的水的無(wú)菌溶液是這樣制得的，把表面活性劑及任選的助懸劑和緩沖劑溶解于注射用水并在121。C加熱30分鐘或微孔過(guò)濾滅菌由此得到溶液。研磨操作是按照EP-0,499,299所述的濕法研磨方法。本發(fā)明的顆粒具有吸附在其表面上的表面活性劑或表面改性劑，其量為足以得到比表面積>4m2/g(即，相當(dāng)于小于2，000nm的平均粒度)，優(yōu)選是比表面積>6m2/g,特別是10-16m2/g。有用的表面改性適宜的表面改性劑優(yōu)選可以是選于已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)的藥用賦形劑。這樣的賦形劑包括多種聚合物、低分子量的低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和陰離子的表面活性劑。賦形劑的代表性實(shí)例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鉤、單硬脂酸甘油酯、十六十八醇、西土馬哥乳化蠟、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基(allcyl)醚類例如聚乙二醇醚類(macrogol)如聚乙二醇1000單鯨蠟基醚(cetomacrogol1000)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物類、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如商業(yè)上購(gòu)得的吐溫類、聚乙二醇類、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、非晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆、泰洛沙泊和聚乙烯吡咯酮(PVP)。大多數(shù)的這些賦形劑是詳細(xì)描述于《藥用賦形劑手冊(cè)》，由AmericanPharmaceuticalAssociation禾口ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain共同出片反,PharmaceuticalPress,1986年。表面改性劑的是商業(yè)上購(gòu)得的和/或可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)已知的工藝制得。兩種或多種表面改性劑可以聯(lián)合使用。特別優(yōu)選的表面改性劑包括聚乙烯吡咯烷酮、泰洛沙泊、泊洛沙姆如PluronicTMF68、F108和F127,其是從BASF得到的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物；poloxamines,如Tetronic908(T908),其是從BASF得到的衍生自向中氨茶堿中依次加入環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的四官能嵌段共聚物；葡聚糖、卵磷脂，AerosolOT(AOT)，其是從CytecIndustries得到的磺基琥珀酸鈉的十六烷基酯；DuponolP，其是從DuPont得到的月桂基石克酸鈉；TritonX-200,其是從Rohm和Haas得到的烷基芳基聚醚磺酸酯；Tweens20、40、60和80，其是從ICISpecialityChemicals得到的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；SpanTM20、40、60和80,其是脂肪酸的脫水山梨糖醇酯；Arlacel20、40、60和80,其是從Hercules,Inc.得到的脂肪酸的脫水山梨糖醇酯；Carbowax3550和934，其是從UnionCarbide得到的聚乙二醇；CrodestaF]IO,其是從CrodaInc.得到的蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物；CrodestaSL-40,其是從Croda，Inc.得到；己基癸基三甲基氯化銨(CTAC);牛血清白蛋白和SA90HCO，其是C18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2。已發(fā)現(xiàn)特別有用的表面改性劑包括泰洛沙泊和泊洛沙姆，優(yōu)選是PluronicF108和PluromcF68，及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，優(yōu)選是Tween20。PluromcF108相當(dāng)于泊洛沙姆338,為聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，一般符合分子式HO[CH2CH20]x[CH(CH3)CH20]y[CH2CH20]zH,其中x、y和z的平均值分別為128、54和128。泊洛沙姆338的其他商品名是HodagNonionic1108-F,從Hodag得到，以及SynperonicPE/F108，從ICIAmericas得到。帕潘立酮棕櫚酸鹽及表面改性劑的最佳相對(duì)量取決于多種參數(shù)。表面改性劑的最佳量可取決于，例如所選的具體表面改性劑、如果形成膠束的表面改性劑的臨界膠束濃度、(I)的表面積等。特定的表面改性劑存在量?jī)?yōu)選是0.1-1mg/平方米表面積的(1)。在PluronicF108用作表面改性劑的情況下，約是6:1的(I):表面改性劑的比例(w/w)是優(yōu)選的。當(dāng)Tween20是表面改性劑時(shí)，約13:1的(I):表面改性劑的比例(w/w)是優(yōu)選的。如在此所用的，少于2,000nm的有效平均粒度是指當(dāng)通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)測(cè)量時(shí)，至少90%的顆粒具有小于2,000nm的直徑，如沉降場(chǎng)流動(dòng)分級(jí)、光子相關(guān)光譜或碟式離心。關(guān)于有效平均粒度，優(yōu)選的式至少95%,更優(yōu)選是至少99%的顆粒具有小于有效平均粒度的粒度，例如2,000nm。更特別地，基本上所有顆粒具有小于2,000nm的粒度。用于粒度減少步驟的研磨介質(zhì)是選自硬質(zhì)的介質(zhì)，優(yōu)選是球狀的或微粒形，具有小于3mm的平均粒度，更優(yōu)選是小于lmm。這種介質(zhì)期望可以提供給本發(fā)明的顆粒更短的加工時(shí)間及給予研磨裝置的更少的研磨。用于研磨介質(zhì)的材料的選擇不認(rèn)為是關(guān)鍵的。然而，用氧化鎂穩(wěn)定的95%ZrO、硅酸鋯和玻璃研磨介質(zhì)提供給顆粒具有認(rèn)為是制備藥物組合物可接受的污染水平。進(jìn)一步地，其他介質(zhì)如多聚體的念珠、不銹鋼、鈦、氧化鋁及用釔穩(wěn)定的95%ZrO是有用的。優(yōu)選的研磨介質(zhì)具有大于2.5g/cn^的密度，并包括用氧化鎂和聚合珠穩(wěn)定的95%ZrO。研磨時(shí)間可以在很大程度上變化，主要取決于所選的特定機(jī)械工具和加工條件。顆粒必須是在一定溫度下粒度減小，所述溫度不顯著降解抗精神病劑。低于30-4(TC的加工溫度通常是優(yōu)選的。如果需要，加工裝置可以用常規(guī)的冷卻設(shè)備冷卻。方法便于在室溫和加工壓力的條件下進(jìn)行，對(duì)于研磨操作其是安全和有效的。本發(fā)明的水性組合物合宜地進(jìn)一步包含助懸劑、緩沖劑和抗氧化劑。特定的成分可以同時(shí)作為這些試劑的兩種或多種起作用，例如，如防腐劑和緩沖劑的作用，或緩沖劑和等滲劑的作用，或如緩沖劑和抗氧化劑。用于本發(fā)明的水性懸浮液的適合的助懸劑是纖維素衍生物，例如曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鹽、殼聚糖、葡聚糖、明膠，聚乙二醇、聚氧乙烯-和聚氧丙烯醚類。優(yōu)選地，羧曱基纖維素鈉是以0.5-2%的濃度使用，更優(yōu)選地是l%(w/v)。用于本發(fā)明的水性懸浮液的適合的潤(rùn)濕劑是脫水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80、卵磷脂、聚氧乙烯-和聚氧丙烯醚類、脫氧膽酸鈉。優(yōu)選地聚山梨酯20是以0.5-3%的濃度使用，更優(yōu)選地是0.5-2%，最優(yōu)選地是l.l%(w/v)。適合的緩沖劑是弱酸鹽，應(yīng)當(dāng)是以足以給予分散液中性至稍微堿性(最高達(dá)pH8.5)的量使用，優(yōu)選是7-7.5的pH范圍。特別優(yōu)選的是使用磷酸氫二鈉(無(wú)水的)(通常為約0.9%(w/v))和磷酸二氫鈉(通常為約0.6%(w/v))的混合物。這種緩沖劑還給與分散液等張，此外較少傾向于絮凝在此懸浮的酯。檸檬酸是用作抗氧化劑。可填充帕潘立酮棕櫚酸酯(I)的適合的無(wú)菌容器包含無(wú)菌的保溫管及無(wú)菌的注射器，其可和適合的針頭包裝成最終用戶包裝。本發(fā)明還涉及無(wú)菌的結(jié)晶3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嚼、唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8，9-四氫-9-羥基-2-曱基-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯(I)，其基本上不含3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嗨唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4//-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮(11-&)、3-乙基]-6,7-二氫-2-甲基-4//-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮(II-b)和3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嗯唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氳-2-曱基-9-十五烷基-4//-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮(III),并具有20-80)im的平均粒度。更特別地，本發(fā)明涉及無(wú)菌的結(jié)晶3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異嚼、唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氬-9-羥基-2-甲基-4//-吡啶并[1,2-3]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯(1),其含有少于0.5%的3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異H惡唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6，7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4/^-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(II-a)、3-[2-[4-(6-氟-j,2-苯并異嚼唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7-二氫-2-甲基-4//-吡啶并[1,2-3]嘧啶-4-酮(11-1))和少于0.01%的3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嗯唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-曱基-9-十五烷基-4/Z-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮(m)，并具有20-80|tim的平均粒度。進(jìn)一步，本發(fā)明涉及無(wú)菌結(jié)晶的3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異蝶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4//-吡啶并[1,2^]-嘧啶-4-酮棕櫚酸酯(1),其基本上不含3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異嚼唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氳-9-羥基-2-曱基-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮(II-a)、3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異嗯唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7-二氫-2-甲基-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮(II-b)和3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異嗯唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-9-十五烷基-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮(m)，并具有大于4m2/g的比表面積。實(shí)施例部分比壽交實(shí)施例在不同的容器中，化合物(I)是用不同劑量的伽馬射線輻照。分解產(chǎn)物(ii)[即，化合物(ii-a)和(n-b)的量之和]和(m)的量是取決于劑量的增力口。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例1:典型試驗(yàn)裝置下的GMP批次所有裝置是使用以下技術(shù)滅菌-蒸汽滅菌-干熱滅菌-汽化的過(guò)氧化氬(VHP)滅菌-伽馬輻照為了提高過(guò)程的滅菌保證，滅菌的所有關(guān)鍵操作是在隔離器中進(jìn)行。反應(yīng)容器充入3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異嚼、唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-曱基-4//-吡啶并[1,2-^嘧啶-4-酮棕櫚酸酯(2.5kg)和胃腸外用等級(jí)的乙醇(7L/kg)，并在攪拌下加熱至回流溫度(78-79。C)。產(chǎn)物在約7CTC下溶解。溶液在76。C下通過(guò)無(wú)菌的0.22|im過(guò)濾器濾進(jìn)入玻璃結(jié)晶反應(yīng)器。無(wú)菌過(guò)濾器然后用無(wú)菌的加熱乙醇(lL/kg)洗滌。濾液冷卻至室溫，隨后產(chǎn)物結(jié)晶。由此得到的懸浮液過(guò)濾或者再力口熱。再加熱至僅低于回流溫度(〈77。C)并以0.5i:/分鐘的速率冷卻，得到具有約80微米的平均粒度的晶體。再加熱至僅低于回流溫度(<77匸)并以rC/分的速率冷卻，得到具有約50-60微米的平均粒度的晶體。在兩個(gè)實(shí)例中，結(jié)晶是在約60。C開(kāi)始。再加熱至回流溫度(78。C)并快速冷卻得到具有約20-30微米的平均粒度的晶體。然后過(guò)濾出晶體，用胃腸外用等級(jí)的乙醇洗滌(lL/kg)并在50°C的Tyvekbags的真空下干燥以防止粉塵形成。HPLC分析顯示化合物(I)的量是99.4y。或同時(shí)(II-a)的量是0.07%或更低，化合物(ii-b)和(m)在所有樣品中沒(méi)有檢測(cè)出。進(jìn)行了8個(gè)批次，得到的產(chǎn)物具有激光衍射測(cè)量的粒度分布，如表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例2:規(guī)模擴(kuò)大和裝置設(shè)置30L、60L和160L的HastelloyC22小車間容器。反應(yīng)器充入3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異卩惡唑-3-基)-1-吡啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4//-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮棕櫚酸酯和胃腸外用等級(jí)的乙醇(8L/kg),并在攪拌下加熱至回流溫度(78-79°(:)。產(chǎn)物在約7(TC下溶解。反應(yīng)混合物然后冷卻至室溫，隨后產(chǎn)物結(jié)晶。由此得到的懸浮液再次加熱。在比較實(shí)施例中，溶液是使用不同的冷卻梯度冷卻，混合物再次加熱和冷卻，在每次冷卻梯度之后，使用過(guò)濾器獲得并分離樣品。確定了顆粒特征。HPLC分析顯示了,(II-a)的量是0.1%或更低，化合物(II-b)和(III)在所有樣品中沒(méi)有檢測(cè)出。進(jìn)行了不同的批次，得到的產(chǎn)物具有激光衍射測(cè)量的粒度分布,如表2-4所示。表2:30L規(guī)模實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表3:60L規(guī)模實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例3:在50L的不銹鋼反應(yīng)器結(jié)晶。所有裝置是使用干熱滅菌法來(lái)滅菌。不銹鋼反應(yīng)器充入3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異P惡唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氬-9-羥基-2-曱基-4/Z-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮棕櫚酸酯和胃腸外用等級(jí)的乙醇(8L/kg),并在攪拌下加熱至回流溫度(78-79。C)。產(chǎn)物在約70。C下溶解。溶液在76。C下通過(guò)無(wú)菌的0.22pm過(guò)濾器濾進(jìn)無(wú)菌的結(jié)晶反應(yīng)器。無(wú)菌過(guò)濾器然后用無(wú)菌的加熱乙醇(lL/kg)洗滌。濾液再加熱回流，然后冷卻至室溫，隨后產(chǎn)品結(jié)晶。由此得到懸';1合物再次加^和冷卻，在每次l卻i度之J',使用過(guò)濾^獲得并分離樣品。確定了顆粒特征。晶體在50。C的Tyvekbags的真空下干燥以防止粉塵形成，并確定顆粒特征。進(jìn)行了不同的批次，得到的產(chǎn)物具有激光衍射測(cè)量的粒度分布，如表5所示。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例4:完成形式的制備組合物表6<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>-40|iim過(guò)濾器-填充裝置-高壓滅菌器-干熱滅菌器制造使用注射用水清潔和漂洗鋯珠研磨，然后通過(guò)干熱(26(TC下120分鐘)滅熱原。把注射用水轉(zhuǎn)入SS容器。加入聚山梨酯20，混合溶解。溶液通過(guò)無(wú)菌的0.2iLim過(guò)濾滅菌，進(jìn)入無(wú)菌的SS容器。根據(jù)前面實(shí)施粒制得的帕潘立酮棕櫚酸酯(無(wú)菌等級(jí))分散于溶液，混合直至均一。懸浮液在研磨室內(nèi)使用研磨介質(zhì)鋯珠無(wú)菌研磨，直至達(dá)到所需的。通過(guò)40pm過(guò)濾器無(wú)菌過(guò)濾進(jìn)入無(wú)菌的SS容器。注射用水轉(zhuǎn)移至SS容器，加入胃腸外用檸檬酸一水合物、無(wú)水磷酸氬二鈉、磷酸二氫鈉一水合物、所有用途的氫氧化鈉、聚乙二醇4000，攪拌直至溶解。通過(guò)無(wú)菌0.2pm過(guò)濾器過(guò)濾滅菌溶液，并無(wú)菌轉(zhuǎn)移進(jìn)入懸浮液?；旌献詈蟮膽腋∫褐敝辆?。懸浮液無(wú)菌裝入無(wú)菌注射器。目標(biāo)劑量介于0.25ml和1.50ml，取決于所需的劑量。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>所有無(wú)菌操作和滅菌過(guò)程是根據(jù)FDA和歐洲調(diào)控指南進(jìn)行。裝置蒸汽滅菌(F?！?5)以下的設(shè)備進(jìn)行滅菌谷為-鋯珠+研磨室-0.2pm過(guò)濾器-40pm過(guò)濾器-填充泵直接容器-lml長(zhǎng)透明的塑料(COC)注射器，具有Luer鎖緊套口。-橡膠頂帽，F(xiàn)M257/2黑灰-橡膠柱塞塞頭，lml長(zhǎng)，4023/50，F(xiàn)lurotecB2-40-2.25ml透明塑料(COC)注射器，具有Luer鎖緊套口。-橡膠頂帽，F(xiàn)M257/2黑灰-橡月交柱塞塞頭，1-3ml,4023/50,FlurotecB2-40預(yù)裝配的頂帽的空注射器，通過(guò)伽馬輻照(劑量>25kGy)。橡膠柱塞塞頭通過(guò)蒸汽滅菌來(lái)滅菌(F?！?5)。權(quán)利要求1.一種制備式(I)的無(wú)菌結(jié)晶的3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯的方法，其基本上不含3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(II-a)、3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7-二氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(II-b)及3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-十五烷基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(III)，并且具有20-150μm，優(yōu)選是20-80μm的平均粒度，所述方法包括以下步驟a)加熱3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯(I)和胃腸外用等級(jí)的乙醇至72℃-78℃；b)經(jīng)過(guò)無(wú)菌0.22μm過(guò)濾器過(guò)濾溶液進(jìn)入無(wú)菌的結(jié)晶反應(yīng)器；c)在冷卻下使3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯結(jié)晶；和d)過(guò)濾出由此得到晶體；或者e)再加熱由此得到的懸浮液至72℃-78℃；f)在冷卻下使3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯結(jié)晶；和g)過(guò)濾出晶體。2.權(quán)利要求1的方法，所述方法包括步驟a)、b)、c)、e)、f)和g)。3.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟e)中的再加熱是加熱至回流溫度。4.權(quán)利要求3的方法，其中步驟f)中的冷卻是盡可能快地進(jìn)行。5.權(quán)利要求1或2的方法，其中再加熱步驟e)是在小于77。C下進(jìn)行。6.權(quán)利要求l的方法，所述方法包括步驟a)、b)、c)和d)。7.權(quán)利要求l的方法，所述包括以下進(jìn)一步的步驟h)在無(wú)菌的含表面活性劑、助懸劑和緩沖劑的水溶液中，懸浮步驟d)或g)中得到的晶體;i)在研磨介質(zhì)存在下，研磨步驟11)的懸浮液至具有比表面積〉4m2/g的顆4立；j)過(guò)篩步驟i)的懸浮液以除去研磨介質(zhì)；k)用無(wú)菌的任選包含助懸劑、緩沖劑和抗氧化劑的水溶液稀釋并混合步驟j)的溶液；和1)把篩分的懸浮液裝入無(wú)菌容器。8.無(wú)菌結(jié)晶的3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嚼唑-3-基)-l-哌啶基]-乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-曱基-4//-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯(I),其基本上不含3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異嚼、唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4//-吡啶并[1，2^]嘧啶-4-酮(11-&)、3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異P惡唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6，7-二氫-2-甲基-4/Z-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(II-b)及3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嚼、唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-曱基-9-十五烷基-4/7-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(III),并且具有20-150pm的平均粒度。9.無(wú)菌結(jié)晶的3-[2-[4_(6-氟-1,2-苯并異嗯唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6,7,8,9-四氬-9-羥基-2-曱基-4//-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯(I),其含有少于0.5%的3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嚼唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7，8,9-四氫-9-羥基-2-曱基-4/7-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮(II-a)、3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異0惡唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7-二氫-2-甲基-4//-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮(II-b)及少于0.01%的3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異B惡唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-曱基-9-十五烷基-4/7-吡啶并-[1,2-&]嘧啶-4-酮(111),并且具有20-150pm的平均粒度。10.無(wú)菌結(jié)晶的3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異嗯唑-3-基)-l-哌啶基]-乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-曱基-4//-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮椋櫚酸酯(I),其基本上不含3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異嚼唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4/Z-吡啶并-[l,2-a]嘧啶-4-酮(II-a)、3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異嚼唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7-二氫-2-曱基-4//-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮(II-b)及3-[2-[4-(6-氟-l,2-苯并異P惡唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-9-十五烷基-4/7-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(III),并具有大于4mVg的比表面積。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備無(wú)菌的結(jié)晶3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮棕櫚酸酯(I)的方法，其基本上不含3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(II-a)、3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7-二氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮(Ⅱ-b)及3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-十五烷基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Ⅲ)，且具有20-150μm的平均粒度。文檔編號(hào)C07D471/04GK101163702SQ200680013822公開(kāi)日2008年4月16日申請(qǐng)日期2006年4月20日優(yōu)先權(quán)日2005年4月25日發(fā)明者B·沃特斯,J·A·弗布拉肯,J·P·范鄧恩,T·F·E·斯皮塔爾斯申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司