專利名稱：具有cxcr3拮抗劑活性的雜芳基取代的吡嗪基-哌嗪-哌啶的制作方法
專利說明具有CXCR3拮抗劑活性的雜芳基取代的吡嗪基-哌嗪-哌啶 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及具有CXCR3拮抗劑活性的新的取代的吡嗪基-哌嗪-哌啶、含一種或多種此類拮抗劑的藥用組合物和其它具有趨化因子活性的化合物組合的一種或多種此類拮抗劑和已知免疫抑制劑組合的一種或多種此類拮抗劑，其非限制性實例包括氨甲蝶呤、干擾素、環(huán)孢菌素、FK-506與FTY720，制備此類拮抗劑的方法及使用此類拮抗劑調(diào)節(jié)CXCR3活性的方法。本發(fā)明也公開使用此類CXCR3拮抗劑治療(其非限制性實例包括治標(biāo)性、治愈性與預(yù)防性療法)涉及CXCR3的疾病和病癥的方法。涉及CXCR3的疾病和病癥包括(但不限于炎性疾病(牛皮癬與炎性腸道疾病)、自體免疫疾病(多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)、I型糖尿病、病毒性腦炎與結(jié)核樣麻風(fēng)。CXCR3拮抗劑活性也可用于抑制腫瘤生長及移植排斥(例如同種移植與異種移植排斥)的療法。

背景技術(shù)：
趨化因子屬于炎癥及調(diào)節(jié)白細(xì)胞補充時所產(chǎn)生的小型細(xì)胞因子家族(Baggiolini，M.et al.，Adv.Immunol.，55；97-179(1994)；Springer，T.A.，Annu.Rev.Physio.，57；827-872(1995)；與Schall，T.J.與K.B.Bacon，Curr.Opin.Immunol，6；865-873(1994))。趨化因子可選擇性誘發(fā)血液形成元素(紅血球除外)的趨化性，包括白細(xì)胞如嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、肥大細(xì)胞與淋巴細(xì)胞如T細(xì)胞與B細(xì)胞。除了刺激趨化性外，可由趨化因子選擇性誘發(fā)反應(yīng)性細(xì)胞的其它變化，包括細(xì)胞形態(tài)的變化、細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子([Ca2+]i)濃度暫時提高、粒狀細(xì)胞胞吐作用、整聯(lián)蛋白向上調(diào)節(jié)、形成生物活性脂質(zhì)(例如白三烯)及與白細(xì)胞活化作用有關(guān)的突發(fā)性呼吸。因此，趨化因子先發(fā)動炎癥反應(yīng)，造成炎性介質(zhì)釋出、趨化性及外滲至感染或炎癥位置。
趨化因子在一級結(jié)構(gòu)上相關(guān)，且共有四個保守的半胱氨酸，形成二硫鍵。依據(jù)此保守的半胱氨酸基序，該家族可分成獨立旁系，包括C-X-C趨化因子(α-趨化因子)，其中前面兩個保守的半胱氨酸利用一插入的殘基分隔(例如IL-8、IP-10、Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROα、GROβ、GROδ、NAP-2、NAP-4)；與C-C趨化因子(β-趨化因子)，其中前面兩個保守的半胱氨酸為相鄰的殘基(例如MIP-1α、MIP-1β、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggiolini，M.與Dahinden，C.A.，Immunology Today，15；127-133(1994))。大多數(shù)CXC-趨化因子吸引嗜中性白細(xì)胞。例如CXC-趨化因子白介素8(IL-8)、GROα(GROα)與嗜中性白細(xì)胞-活化肽2(NAP-2)為嗜中性白細(xì)胞的強力化學(xué)引誘劑與活化劑。稱為Mig(由γ-干擾素誘發(fā)的單核因子)與IP-10(干擾素-γ誘發(fā)的10kDa蛋白)的CXC-趨化因子于誘發(fā)活化的外周血液淋巴細(xì)胞的趨化性時特別有活性。CC-趨化因子的選擇性通常較低且可吸引多種白細(xì)胞類型，包括單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞與天然殺傷細(xì)胞。已鑒定CC-趨化因子如人類單核細(xì)胞趨化性蛋白1-3(MCP-1、MCP-2與MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞的表達(dá)與分泌)與巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α與1β(MIP-1α與MIP-1β)為單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的化學(xué)引誘劑與活化劑，但似乎不是嗜中性白細(xì)胞的化學(xué)引誘劑。
已克隆且鑒定與CXC-趨化因子IP-10及Mig結(jié)合的趨化因子受體(Loetscher，M.et al.，J.Exp.Med.，184；963-969(1996))。CXCR3為一種具有七個跨膜結(jié)構(gòu)域的G-蛋白偶合受體，其嚴(yán)格限制表達(dá)于激活的T細(xì)胞，優(yōu)先為人類Th1細(xì)胞中。當(dāng)與適當(dāng)配體結(jié)合時，趨化因子受體通過結(jié)合的G-蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號，造成細(xì)胞內(nèi)鈣濃度迅速提高。
該受體應(yīng)答于IP-10與Mig時介導(dǎo)Ca2+(鈣離子)固定化與趨化性。CXCR3表達(dá)細(xì)胞對CXC-趨化因子IL-8、GROα、NAP-2、GCP-2(粒細(xì)胞趨化性蛋白-2)、ENA78(上皮衍生的嗜中性白細(xì)胞-活化肽78)、PF4(血小板因子4)，或CC-趨化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、I309、嗜酸性細(xì)胞趨化蛋白(eotaxin)或淋巴細(xì)胞趨化蛋白未顯示明顯反應(yīng)。此外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CXCR3的第三種配體，I-TAC(干擾素-誘導(dǎo)的T細(xì)胞α化學(xué)引誘劑)與該受體呈高親和性結(jié)合，且介導(dǎo)功能性反應(yīng)(Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187；2009-2021(1998))。
人類CXCR3于活化的T淋巴細(xì)胞中的限制性表達(dá)及CXCR3的配體選擇性值得注意。該人類受體高度表達(dá)在IL-2活化的T淋巴細(xì)胞中，但未在靜止的T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或粒細(xì)胞中檢測到(Qin，S.et al.，J.Clin.Invest.，101；746-754(1998))。受體分布的其它研究顯示，主要由CD3+細(xì)胞表達(dá)CXCR3，包括CD95+、CD45RO+與CD45RAlow細(xì)胞，為一種與前述活化作用一致的表型，但有一部分CD20+(B)細(xì)胞與CD56+(NK)細(xì)胞也表達(dá)此受體。其于活化的T淋巴細(xì)胞中的選擇性表達(dá)也值得注意，因為有報告指出，可吸引淋巴細(xì)胞(例如MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β、RANTES)的趨化因子之其它受體也由粒細(xì)胞表達(dá)如嗜中性白細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞與嗜堿性細(xì)胞，及單核細(xì)胞。此類結(jié)果顯示，CXCR3受體涉及效應(yīng)物T細(xì)胞的選擇性補充作用。
CXCR3可識別不常見的CXC-趨化因子，稱為IP-10、Mig與I-TAC。雖然此類屬于CXC-亞家族，但其與嗜中性白細(xì)胞的強力化學(xué)引誘劑IL-8及其它CXC-趨化因子相反，IP-10、Mig與I-TAC的主要標(biāo)靶為淋巴細(xì)胞，特別是效應(yīng)器細(xì)胞，如活化或受刺激的T淋巴細(xì)胞與天然殺傷(NK)細(xì)胞(Taub，D.D.et al.，J.Exp.Med.，177；18090-1814(1993)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol.，155；3877-3888(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187；2009-2021(1998))。(NK細(xì)胞為大型粒狀淋巴細(xì)胞，其缺乏供抗原識別的專一性T細(xì)胞受體，但具有對抗細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞和感染病毒的細(xì)胞的溶胞活性)。同樣地，IP-10、Mig與I-TAC缺乏ELR基序，其為那些可有效誘導(dǎo)嗜中性白細(xì)胞趨化性的CXC-趨化因子的必要結(jié)合性表位(Clark-Lewis，I.et al.，J.Biol.Chem.266；23128-23134(1991)；Hebert，C.A.et al.，J.Biol.Chem.，266；18989-18994(1991)；與Clark-Lewis，1.et al.，Proc.Natl.Acad. Sci.USA，90；3574-3577(1993))。此外，已有報告指出，重組體人Mig和重組體人IP-10均可誘發(fā)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)中鈣流動(Liao，F(xiàn).et al.，J.Exp.Med，182；1301-1314(1995))。雖然已報道IP-10會于活體外誘導(dǎo)單核細(xì)胞的趨化性(Taub，D.D.et al.，J.Exp.Med.，177；1809-1814(1993)，其負(fù)責(zé)的受體尚未鑒定)，但人Mig和I-TAC似乎是高度選擇性的，且不出現(xiàn)此類效應(yīng)(Liao，F(xiàn).et al.，J.Exp.Med.，182；1301-1314(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187；2009-2021(1998))。IP-10的表達(dá)在多種炎癥組織中誘發(fā)如牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)與結(jié)核樣麻風(fēng)及腫瘤，及動物模型試驗中誘發(fā)，例如實驗性腎小球腎炎，與實驗性過敏性腦脊髓炎。IP-10于活體內(nèi)具有強力抗腫瘤效應(yīng)，此作用需依賴T細(xì)胞，且據(jù)報道為活體內(nèi)血管生成作用的抑制劑，可于活體外誘發(fā)NK細(xì)胞的趨化性與脫粒作用，提示其作為NK細(xì)胞募集及脫粒的介質(zhì)的作用(例如破壞腫瘤細(xì)胞)(Luster，A.D.與P.Leder，J.Exp.Med.，178；1057-1065(1993)；Luster，A.D.et al.，J Exp.Med.182；219-231(1995)；Angiolillo，A.L.et al.，J.Exp.Med.，182；155-162(1995)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol.，155；3877-3888(1995))。IP-10、Mig與I-TAC的表達(dá)模式不同于其它CXC趨化因子之處在于其表達(dá)分別由干擾素-γ(IFNδ)誘發(fā)，而IL-8的表達(dá)則由IFNδ向下調(diào)節(jié)(Luster，A.D.et al.，Nature，315；672-676(1985)；Farber，J.M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87；5238-5242(1990)；Farber，J.M.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，192(1)；223-230(1993)，Liao，F(xiàn).et al.，J.Exp.Med.，182；1301-1314(1995)；Seitz，M.et al.，J.Clin.Invest.，87；463-469(1991)；Galy，A.H M.與H.Spits，J.Immunol.，147；3823-3830(1991)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187；2009-2021(1998))。
已知趨化因子為募集淋巴細(xì)胞的介質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)數(shù)種CC-趨化因子可誘發(fā)淋巴細(xì)胞趨化性(Loetscher，P.et al.，F(xiàn)ASEB J.，8；1055-1060(1994))，然而，其也對粒細(xì)胞與單核細(xì)胞具有活性(Uguccioni，M.et al.，Eur.J.Immunol.，25；64-68(1995)；Baggiolini，M.與C.A.Dahinden，Immunol.Today，15；127-133(1994))。其情況不同于IP-10、Mig和I-TAC，其選擇性作用于淋巴細(xì)胞，包括活化的T淋巴細(xì)胞與NK細(xì)胞，且與CXCR3結(jié)合，為一種不識別許多其它趨化因子且顯示出選擇性表達(dá)模式的受體。
依據(jù)此類觀察結(jié)果，其合理的結(jié)論為炎癥損傷處特征性浸潤的形成，例如遲發(fā)型過敏性損傷、病毒感染位置與某些腫瘤為一種受CXCR3所介導(dǎo)且由CXCR3表達(dá)所調(diào)節(jié)的過程。淋巴細(xì)胞，特別是因激活而帶有CXCR3受體的T淋巴細(xì)胞可由IP-10、Mig和/或I-TAC(受到干擾素-γ的局部介導(dǎo))募集進(jìn)入炎癥損傷處、感染位置和/或腫瘤中。因此，CXCR3在淋巴細(xì)胞，特別是效應(yīng)器細(xì)胞，如經(jīng)活化或刺激的T淋巴細(xì)胞的選擇性募集中起作用。因此，活化與效應(yīng)器T細(xì)胞已涉及許多疾病，如移植排斥、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸道疾病(如節(jié)段性回腸炎與潰瘍性結(jié)腸炎)與牛皮癬。因此，CXCR3代表可用于開發(fā)新的治療劑的有前景的目標(biāo)。
可參見PCT公布號WO 93/10091(申請人Glaxo Group Limited，1993年5月27日公布)，其公開具有下式的哌啶乙酸衍生物，作為依賴血纖維蛋白原的血小板凝集的抑制劑
此系列的示例性化合物為
也參見PCT公布號WO 9/20606(申請人J.Uriach & CIA.S.A.，1999年4月29日公布)，其公開作為血小板凝集抑制劑的具有下式的哌嗪
也參見美國專利申請?zhí)朥S 2002/0018776 A1(申請人Hancock等，2002年2月14日公布)，其公開治療移植排斥的方法。
也參見PCT公布號WO 03/098185 A2(申請人Renovar，Inc.，2003年11月27日公布)，其公開通過檢測尿中趨化因子，例如CXCR3與CCL趨化因子來診斷與預(yù)測器官移植排斥作用的方法。
也參見PCT公布號WO 03/082335 A1(申請人SumitomoPharmaceuticals Co.Ltd.，2003年10月9日公布)，其公開篩選CXCR3配體的方法，及通過檢測生物樣本中CXCR3配體的表達(dá)劑量來診斷2型糖尿病的方法。
也參見PCT公布號WO 02/085861(申請人MillenniumPharmaceuticals藥廠，2002年10月31日公布)，其公開具有下式的咪唑烷化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途
此系列的示例性化合物為
也參見PCT公布號WO 03/101970(申請人SmithKline Beecham公司，2003年12月11日公布)，其公開具有下式的咪唑化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途
此系列的示例性實例為
也參見美國專利申請?zhí)朥S 2003/0055054 A1(申請人Medina等，2003年3月20日公布)，其公開具有下式的化合物
此系列的示例性化合物為
也參見美國專利號6,124,319(申請人MacCoss等，頒于2000年9月6日)，其公開適用為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的具有下式的化合物
也參見PCT公布號WO 03/070242 A1(申請人CELLTECH R & D有限公司，2003年8月28日公布)，其公開適用為″治療炎性疾病的趨化因子受體抑制劑″的具有下式的化合物
現(xiàn)在需要一種可調(diào)節(jié)CXCR3活性的化合物。例如需要治療與CXCR3有關(guān)的疾病和病癥之新處理與療法如炎性疾病(牛皮癬與炎性腸道疾病)、自體免疫疾病(多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)與移植排斥(例如同種移植與異種移植排斥)及傳染性疾病、癌癥與腫瘤、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)、I型糖尿病、病毒性腦炎與結(jié)核樣麻風(fēng)。
現(xiàn)在需要一種治療或預(yù)防或減輕與CXCR3有關(guān)的疾病和病癥的一種或多種癥狀的方法。需要一種采用本文所提供的化合物來調(diào)節(jié)CXCR3活性的方法。
發(fā)明簡述 在其許多實施方案中，本發(fā)明提供新的式1化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中 X為N、O、烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基-、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基； D為5至9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中該芳基不包括苯基，且該雜芳基、雜環(huán)烯基與雜環(huán)基環(huán)具有0-4個分別獨立選自O(shè)、S與N中的雜原子作為環(huán)原子，此外，其中該D環(huán)為未取代或可任選被1-5個分別獨立選自R20的部分取代； R1和R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、羰基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基-、羥基環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、烷基脒基、酰氨基(carboxamido)、氰基、羥基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-雜芳基、雜環(huán)基與雜環(huán)烯基；或者，當(dāng)X為N時，則N與R1和R2共同形成雜環(huán)基、雜芳基或-N＝C(NH2)2； R3和R6部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31； R7和R8可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基與-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者，R7和R8共同形成＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或環(huán)烷基； R10部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羥烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R11部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、羥烷基、羧酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R12選自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31； R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼檠趸驶?、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；⒎佳趸?、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一?、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基(hydroxamate)、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者，兩個R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與D環(huán)稠合，且該稠合環(huán)任選被0-4個R21部分取代； R21部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3； Y選自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者，Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中該環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與D環(huán)稠合； R13部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CH R30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2與-SO2(R31)； R30部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； R31部分可相同或不同，各自獨立選自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； m為0至4； n為0至4； 各q可相同或不同，各自獨立選自1至5；及 r為1至4； 條件是任何環(huán)中沒有兩個相鄰的雙鍵，且當(dāng)?shù)粌蓚€烷基取代時，所述兩個烷基可任選彼此結(jié)合而形成環(huán)。
本發(fā)明也提供新的式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中 X為N、O、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基； D為5至9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中該芳基不包括苯基，且該雜芳基、雜環(huán)烯基與雜環(huán)基環(huán)具有0-4個分別獨立選自O(shè)、S與N中的雜原子作為環(huán)原子，此外，其中該D環(huán)為未取代或可任選被1-5個分別獨立選自R20的部分取代； R1和R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、羰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、酰氨基、氰基、羥基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烯基；或者，當(dāng)X為N時，則N與R1和R2共同形成雜環(huán)基、雜芳基或-N＝C(NH2)2； R3與R6部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31； R7與R8可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者，R7與R8共同形成＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或環(huán)烷基； R10部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羥烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R11部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、羥烷基、羧酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R12選自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31； R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；⒎佳趸?、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者，兩個R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與D環(huán)稠合，且該稠合環(huán)任選被0-4個R21部分取代； R21部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3； Y選自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者，Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中該環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與D環(huán)稠合； R13部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2與-SO2(R31)； R30部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； R31部分可相同或不同，各自獨立選自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； m為0至4； n為0至4； 各q可相同或不同，各自獨立選自1至5；及 r為1至4； 條件是任何環(huán)中沒有兩個相鄰的雙鍵，且當(dāng)?shù)粌蓚€烷基取代時，所述兩個烷基可任選彼此結(jié)合而形成環(huán)。
如上述術(shù)語″該芳基不包括苯基″意指當(dāng)D環(huán)為芳基時，其不可為苯基，但可為多環(huán)系芳基，例如萘基、菲基、蒽基等。
本發(fā)明的另一特征為一種藥用組合物，其包含作為活性成分的至少一種式1化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明提供制備式1化合物的方法，及其治療疾病的方法，例如治療(例如治標(biāo)性療法、治愈性療法、預(yù)防性療法)某些疾病和病癥，例如炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸道疾病)、自體免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種移植排斥、異種移植排斥)、眼睛炎癥或干眼癥、傳染性疾病與腫瘤。本發(fā)明提供一種為有此需要的患者治療CXCR3趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明提供治療疾病的方法，例如治療(例如治標(biāo)性療法、治愈性療法、預(yù)防性療法)某些疾病和病癥，例如炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸道疾病)、自體免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種移植排斥、異種移植排斥)、傳染性疾病及癌癥與腫瘤、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)、眼睛炎癥或干眼癥、I型糖尿病、病毒性腦炎與結(jié)核樣麻風(fēng)，該方法包括給予(a)治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非甾體抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑(如環(huán)孢菌素與氨甲蝶呤)；類固醇(包括皮質(zhì)類固醇如糖皮質(zhì)激素)；PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、糖皮質(zhì)激素、其它趨化因子抑制劑如CCR2與CCR5、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑；抗炎藥和治療劑。
本發(fā)明也提供在需要此類療法的個體中調(diào)節(jié)(抑制或促進(jìn))炎性反應(yīng)的方法，該方法包括給予有此需要的個體治療有效量的可抑制或促進(jìn)哺乳動物CXCR3功能的化合物(例如有機小分子)。也公開一種為需要這樣治療的個體抑制或阻斷T-細(xì)胞所媒介趨化性的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
也公開一種在需要這樣治療的患者中治療炎性腸道疾病(如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
也公開一種在需要這樣治療的患者中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、T-細(xì)胞受體定向療法(如抗-CD3抗體)、免疫抑制劑、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。
也公開一種在需要這樣治療的患者中治療移植排斥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
也公開一種在需要這樣治療的患者中治療移植排斥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物環(huán)孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯(mycophenolate)、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。
也公開一種在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物β-干擾素、乙酸格拉默、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽昆、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12抑制劑與CB2-選擇性抑制劑。
也公開一種在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物氨甲蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮質(zhì)類固醇、β-methasone、β-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
也公開一種在需要這樣治療的患者中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、氨甲蝶呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、半胱天冬酶(ICE)抑制劑與其它類型的適合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物。
也公開一種在需要這樣治療的患者中治療牛皮癬的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、氨甲蝶呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A與D化合物和富馬酸鹽。
也公開一種在需要這樣治療的患者中治療眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房段眼內(nèi)炎癥(posterior segment intraocularinflammation)、斯耶格倫氏綜合征)或干眼癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、氨甲蝶呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇和抗-TNF-α化合物。
也公開一種在需要這樣治療的患者中治療選自以下疾病的方法炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸道疾病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)、眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房段眼內(nèi)炎癥與斯耶格倫氏綜合征)、結(jié)核樣麻風(fēng)與癌癥，此類方法包括給予所述患者有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明也提供一種在需要這樣治療的患者中治療選自以下的疾病的方法炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸道疾病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)與結(jié)核樣麻風(fēng)、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦炎與癌癥，此類方法包括給予所述患者有效量的(a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非甾體抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑；抗炎藥和治療劑。
發(fā)明詳述 本文所采用的術(shù)語具有其通常的含義，且此類術(shù)語每次出現(xiàn)時，其含義均分別獨立。除非本文中另有說明，否則下列定義適用于本說明書及權(quán)利要求書全文。化學(xué)名、通用名與化學(xué)結(jié)構(gòu)式可交換用于說明相同的結(jié)構(gòu)。此類定義適用于該術(shù)語本身或與其它術(shù)語的組合，除非本文中另有說明。因此，″烷基″的定義適用于″烷基″及″羥烷基″、″鹵代烷基″、″烷氧基″，等的″烷基″部分。
如上述及本說明書全文所使用的下列術(shù)語中，除非本文中另有說明，否則應(yīng)理解具有如下含義 ″?；逡庵窰-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烯基-C(＝O)-、炔基-C(＝O)-、環(huán)烷基-C(＝O)-、環(huán)烯基-C(＝O)-或環(huán)炔基-C(＝O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)如上述定義。母體部分利用羰基碳原子連接。優(yōu)選?；图壨榛：线m?；姆窍拗菩詫嵗柞；?、乙酰基、丙?；?-甲基丙?；?、丁?；c環(huán)己?；?br> ″烯基″意指包含至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選的烯基的鏈中具有約2至約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中包含約2至約6個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)附接線性烯基鏈。″低級烯基″指鏈中包含約2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈。烯基可由一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、氨基、氨基磺?；?、鹵代、羧基、羧烷基(非限制性實例包括酯)、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲?；?非限制性實例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基)、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺?；?非限制性實例包括NHC(＝S)NH烷基)。合適烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基與癸烯基。
″烷基″意指鏈中包含約1至約20個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選烷基的鏈中包含約1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基的鏈中包含約1至約6個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)附接線性烷基鏈。″低級烷基″指鏈中包含約1至約6個碳原子的基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈。烷基可由一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、鹵代、羥基、羧基、羧烷基(非限制性實例包括酯)、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲?；Ⅴ０被?即酰氨基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基))、-NHC(＝O)烷基、脒基、酰肼基、異羥肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(非限制性實例包括-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲?；?即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基、烷硫基羧基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺?；?非限制性實例包括-NHC(＝S)NH烷基)與OSi(烷基)3。合適烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基與環(huán)丙基甲基。
″烷基雜芳基″意指烷基-雜芳基-，其中烷基如上述定義且通過雜芳基連接母體部分。
″烷基氨基″意指-NH2或-NH3+基團(tuán)，其中氮上一個或多個氫原子被如上述定義之烷基置換。通過氮連接母體部分。
″烷基芳基″意指烷基-芳基-，其中烷基與芳基如本文中說明。優(yōu)選烷基芳基包含低級烷基。合適烷基芳基的非限制性實例包括鄰甲苯基、對甲苯基與二甲苯基。通過芳基連接母體部分。
″烷硫基″意指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如本文中說明。合適烷硫基的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基與庚硫基。通過硫連接母體部分。
″烷硫基羧基″意指烷基-S-C(＝O)O-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級烷基的那些。通過羧基連接母體部分。
″炔基″意指包含至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選炔基的鏈中具有約2至約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中包含約2至約4個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)附接線性炔基鏈?！宓图壢不逯告溨邪s2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈。合適炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基與癸炔基。炔基可由一個或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基))、烷基C(＝O)NH-、-NHC(＝O)烷基)、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基)、-S(O)2烷基和-S(O)2芳基。
″烷氧基″意指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如上述定義。合適烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基與甲基羥基。通過醚氧連接母體部分。
″烷氧基羰基″意指烷基-O-C(＝O)-基團(tuán)。合適烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基與乙氧基羰基。通過羰基連接母體部分。
″氨基烷基″意指胺-烷基-，其中烷基如上述定義。優(yōu)選氨基烷基包含低級烷基。合適氨基烷基的非限制性實例包括氨基甲基與2-二甲基氨基-2-乙基。通過烷基連接母體部分。
″脒基″指-C(＝NR)NHR基團(tuán)。R基團(tuán)的定義為H、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、酯、CN、-NHSO2烷基、-NHSO2芳基、-NHC(＝O)NH烷基和-NH烷基。通過碳連接母體部分。
″芳烷基″或″芳基烷基″意指芳基-烷基-，其中芳基與烷基如上述定義。優(yōu)選芳烷基包含一低級烷基附接芳基。合適芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基與萘甲基。通過烷基連接母體部分。
″芳烯基″意指芳基-烯基-，其中芳基與烯基如上述定義。優(yōu)選芳烯基包含低級烯基。合適芳烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基與2-萘乙烯基。通過烯基連接母體部分。
″芳烷氧基″意指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如上述定義。通過氧基連接母體部分。
″芳烷氧基羰基″意指芳烷基-O-C(＝O)-基團(tuán)。合適芳烷氧基羰基的非限制性實例為芐基氧基羰基。通過羰基連接母體部分。
″芳?；逡庵阜蓟?C(＝O)-基團(tuán)，其中芳基如上述定義。通過羰基連接母體部分。合適基團(tuán)的非限制性實例包括苯甲酰基與1-與2-萘甲?；?。
″芳基″(有時候縮寫為″Ar″)意指芳族單環(huán)或多環(huán)系，其包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選為約6至約10個碳原子。該芳基可任選被一個或多個本文所定義的可相同或不同的″環(huán)系取代基″取代。合適芳基的非限制性實例包括苯基與萘基。
″芳氧基″意指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如上述定義。合適芳氧基的非限制性實例包括苯氧基與萘氧基。通過醚氧連接母體部分。
″羧烷基″意指烷基-C(＝O)O-基團(tuán)。通過羧基連接母體部分。
氨基甲酸酯與脲取代基指分別在酰胺相鄰位置上帶有氧與氮的基團(tuán)；代表性氨基甲酸酯與脲取代基包括下列
″環(huán)烷基″指包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個或多個如本文定義的相同或不同″環(huán)系取代基″取代。合適單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-萘烷、降冰片基、金剛烷基等。
″環(huán)烯基″指包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子，且包含至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)系。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)包含約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個或多個如上所定義的可相同或不同的″環(huán)系取代基″取代。合適單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例為降冰片烯基。術(shù)語″環(huán)烯基″也指諸如環(huán)丁烯二酮、環(huán)戊烯酮、環(huán)戊烯二酮等的部分。
″鹵素″(或鹵代)指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯與溴。
″鹵代烷基″意指如上定義的烷基中的一個或多個氫原子被如上定義的鹵代基團(tuán)置換。
″雜芳基″意指包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系，其中一個或多個環(huán)原子為非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可為單一原子或這些原子的組合)。優(yōu)選雜芳基包含約5至約6個環(huán)原子。″雜芳基″可任選被一個或多個如本文定義的可相同或不同的″環(huán)系取代基″取代。在雜芳基詞根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指存在作為環(huán)原子的至少一個氮、氧或硫原子。雜芳基的氮或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
″雜環(huán)基″(或雜環(huán)烷基)指包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)系，其中一個或多個原子為非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可為單一原子或這些原子的組合)。環(huán)系中沒有相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)基包含約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)基詞根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指存在作為環(huán)原子的至少一個氮、氧或硫原子。雜環(huán)基可任選被一個或多個如本文定義的可相同或不同的″環(huán)系取代基″取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、唑烷基、咪唑烷基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
″雜環(huán)烯基″指包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系，其中一個或多個原子為非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可為單一原子或這些原子的組合)，且包含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系中沒有相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)包含約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)烯基詞根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指存在作為環(huán)原子的至少一個氮、氧或硫原子。雜環(huán)烯基可任選被一個或多個如本文定義的可相同或不同的″環(huán)系取代基″取代。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、二氫-2-吡咯啉基、二氫-3-吡咯啉基、二氫-2-咪唑啉基、二氫-2-吡唑啉基、二氫-4，5-三唑基等。合適氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基等。合適多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實例為7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。合適單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
″雜芳烷基″指雜芳基-烷基-，其中雜芳基與烷基如上述定義。優(yōu)選雜芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基與喹啉-(3-基)甲基。通過烷基連接母體部分。
″羥烷基″指HO-烷基-，其中烷基如上述定義。優(yōu)選羥烷基包含低級烷基。合適羥烷基的非限制性實例包括羥基甲基與2-羥基乙基。通過烷基連接母體部分。
″異羥肟酸基″意指烷基-C(＝O)NH-O-基團(tuán)。通過氧基連接母體部分。
″環(huán)系取代基″指芳族或非芳族環(huán)系上附接一取代基，例如，其置換環(huán)系上一個可利用的氫原子。環(huán)系取代基可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳?；?、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、鹵代、羥基、羧基、羧烷基(非限制性實例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羥烷基、羰基(非限制性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲?；?非限制性實例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基)、烷基C(＝O)NH-、-脒基、酰肼基、氧肟酸根、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲?；?即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺?；?非限制性實例包括-NHC(＝S)NH烷基)與OSi(烷基)3。
″螺烷基″意指其中烷基的兩個碳原子附接于母體分子基團(tuán)的一個碳原子上的亞烷基，從而形成3至11個原子的碳環(huán)或雜環(huán)。代表性結(jié)構(gòu)包括實例如
本發(fā)明的螺烷基可任選被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中″環(huán)系取代基″如本文中定義。
″環(huán)系取代基″也指3至7個環(huán)原子的環(huán)，其可包含1或2個雜原子通過同時取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)上兩個環(huán)氫原子而附接該芳基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)。其非限制性實例包括

等。
術(shù)語″任選被取代″指任選用指定的基團(tuán)、自由基或部分取代在可利用的一個或多個位置上。
提及化合物中的部分(非限制性實例包括取代基、基團(tuán)或環(huán))數(shù)量時，除非本文中另有說明，否則詞組″一個或多個″與″至少一個″指在化學(xué)上允許存在的多個部分，而此類部分的最大數(shù)量的確定應(yīng)在本領(lǐng)域技術(shù)人員的專業(yè)知識范圍內(nèi)。優(yōu)選有1至3個取代基，或更優(yōu)選有1至2個取代基，其中至少一個位于對位。
本文所采用的術(shù)語″組合物″包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，及由該特定量的特定成分的組合直接或間接形成的任何產(chǎn)品。
代表鍵的直線——通常指可能的異構(gòu)體的混合物或其中之一，其非限制性實例包括包含(R)-與(S)-立體化學(xué)性，例如

表示包括
虛線(-----)代表任選的鍵。
延伸至環(huán)系中的直線，例如
表示所指定的直線(鍵)可附接在任何可取代的環(huán)原子上，其非限制性實例包括碳、氮與硫環(huán)原子。
如本領(lǐng)域所熟知的，自指定原子畫出的鍵(其中該鍵末端沒有示出部分時)表示甲基通過該鍵連接于該原子，除非本文中另有說明。
例如

表示
也應(yīng)注意，文中、流程、實施例、結(jié)構(gòu)式及任何列表中任何價數(shù)未滿的雜原子均視為帶有一個或多個氫原子以滿足該價數(shù)。
本文也包括本發(fā)明化合物的前藥與溶劑合物。本文中所用的術(shù)語″前藥″代表為藥物前體的化合物，當(dāng)將其給予個體時，會經(jīng)由代謝或化學(xué)反應(yīng)，進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，形成式1化合物或其鹽和/或溶劑合物。有關(guān)前藥的討論示于T.Higuchi和V.Stella的″作為新的傳遞系統(tǒng)的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)″(1987)A.C.S.研討會系列第14卷，與″藥物設(shè)計的生物可逆性載體(Bioreversible Carriers in DrugDesign)″(1987)Edward B.Roche編輯，美國藥學(xué)會與Pergamon出版社，此二者均通過引用結(jié)合到本文中。
本申請包括可依可逆性反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式1化合物的代謝共軛物，例如尿甘酸化合物與硫酸鹽。
″有效量″或″治療有效量″指本發(fā)明化合物或組合物可有效拮抗CXCR3，因而在合適患者體內(nèi)產(chǎn)生所需治療效果的用量。
″哺乳動物″指人類與其它哺乳動物。
″患者″包括人類與動物。
″溶劑合物″指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉及不同程度的離子鍵與共價鍵，包括氫鍵。在某些例子中，可分離出溶劑合物，例如當(dāng)晶體的晶格中結(jié)合有一個或多個溶劑分子時。″溶劑合物″包括溶液相和可分離的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″為其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。
式1化合物所形成的鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。應(yīng)該理解，本文提及式1化合物時應(yīng)包括其鹽，除非本文中另有說明。本文所用的術(shù)語″鹽″代表與無機酸及/或有機酸形成的酸性鹽，及與無機堿及/或有機堿形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式1化合物同時包含堿性部分(如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如，但不限于羧酸)時，可能形成兩性離子(″內(nèi)鹽″)且均包括在術(shù)語″鹽″中。優(yōu)選藥學(xué)上可接受(非限制性實例包括無毒性，生理上可接受)的鹽，但其它鹽也適用。式1化合物的鹽可通過例如使式1化合物與一定量(如等當(dāng)量)的酸或堿反應(yīng)而形成，該反應(yīng)在介質(zhì)中如可使鹽沉淀于其中的介質(zhì)中或于水性介質(zhì)中進(jìn)行，接著冷凍干燥。通常認(rèn)為適合與堿性(或酸性)藥用化合物形成藥學(xué)上適用的鹽的酸(和堿)于以下文獻(xiàn)中討論，例如S.Berge等的Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)-33 201-217Anderson等的″醫(yī)用化學(xué)實踐(The Practice of Medicinal Chemistry)″(1996)，紐約Academic Press出版社；″橙皮書(The Orange Book)(食品藥物檢驗局(Food & Drug Administration，Washington，D.C.)的網(wǎng)站)；與P.HeinrichStahl，Camille G.Wermuth(編輯)，藥用鹽手冊性質(zhì)、選擇法與用途(Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，andUse)，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，pp.330-331。此類公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文提及的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為tosylates)、十一碳烷酸鹽等。
堿性鹽的實例包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉、鋰與鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣與鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽與有機堿(例如有機胺)形成的鹽，如苯乍生、二乙基胺、二環(huán)己基胺、海巴明(與N，N-雙(脫氫松香基(dehydroabietyl))乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基環(huán)己基胺、膽堿、氨丁三醇，及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。含堿性氮的基團(tuán)可用例如低級烷基鹵化物(非限制性實例包括甲基、乙基、丙基與丁基氯化物、溴化物與碘化物)、二烷基硫酸酯(非限制性實例包括二甲基、二乙基、二丁基與二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(非限制性實例包括癸基、月桂基、肉豆蔻基與硬脂基氯化物、溴化物與碘化物)、芳烷基鹵化物(非限制性實例包括苯甲基與苯乙基溴化物)等試劑進(jìn)行季胺化反應(yīng)。
所有此類酸鹽與堿鹽均為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽且所有酸鹽與堿鹽均視同本發(fā)明目的所使用相應(yīng)化合物的游離形式的等同物。
本化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括下列各組(1)由羥基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分中非羰基部分選自直鏈或支鏈鏈烷基(例如乙?；⒄?、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，其可任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯如烷基-或芳烷基磺?；?例如甲磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)膦酸酯與(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可再經(jīng)例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物酯化，或經(jīng)2，3-二(C6-24)?；视王セ?。
式1化合物及其鹽、溶劑合物與前藥可以其互變異構(gòu)形式(例如酰胺或亞氨基醚)存在。所有此類互變異構(gòu)形式均為本發(fā)明的一部分。
本化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物與前藥及該前藥的鹽與溶劑合物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)如那些因不同取代基上的不對稱碳而出現(xiàn)的異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)形式(其甚至可能在無不對稱碳時存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體與非對映異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的個別立體異構(gòu)體可能例如實質(zhì)上不含其它異構(gòu)體，或可能被混合，例如呈外消旋體或與所有其它或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如IUPAC 1974推薦所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語″鹽″、″溶劑合物″、前藥″，等的用法同樣可應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對映物、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯與前藥。
也應(yīng)注意本文附錄的說明書與權(quán)利要求書全文中，任何結(jié)構(gòu)式、化合物、部分或化學(xué)說明的未滿足的價數(shù)均視為具有氫原子來滿足其價數(shù)，除非本文中指定為其鍵。
一個實施方案中，本發(fā)明公開具有CXCR3拮抗劑活性的式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中各種定義如上所述。
另一個實施方案中，R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、鹵素、羥基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基-、環(huán)烯基、芳基烷基、脒基、烷基脒基、酰氨基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)環(huán)烷基。
另一個實施方案中，R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基烷基、脒基、酰氨基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)環(huán)烷基。
另一個實施方案中，R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基芳基、芳基、雜芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NH31、-(CH2)q-脒基、烷基脒基、環(huán)丙基、CH3-環(huán)丙基-、-環(huán)丙基羥基、環(huán)丁基、-環(huán)丁基羥基、環(huán)戊基與環(huán)戊基羥基；及q為1至5的整數(shù)。
另一個實施方案中，R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基芳基、芳基、雜芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、環(huán)丙基、環(huán)丙基羥基、環(huán)丁基、環(huán)丁基羥基、環(huán)戊基與環(huán)戊基羥基；及q為1至5的整數(shù)。
另一個實施方案中，R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、-CH3、氟苯基亞甲基、三氟甲基苯基亞甲基、茚滿基、氰基苯基亞甲基、二氟苯基亞甲基、溴苯基亞甲基、氯苯基亞甲基、-CH2CH2O苯基、環(huán)戊基、溴氯苯基亞甲基、氟氯苯基亞甲基、二氯苯基亞甲基、苯基亞甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亞甲基、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C2H5、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2CH3、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH3CH2NH2、-CH2CH2OCH3、環(huán)丙基、CH3-環(huán)丙基-、環(huán)丁基、HO-環(huán)丁基-、異唑基、異唑基、二唑基、氨基二唑基、取代的異唑基、取代的二唑基、取代的氨基二唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-異唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亞甲基、-C(＝O)NH環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NH(CH3)、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、環(huán)丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、

或當(dāng)X為N時，則N與X所連接的R1及R2共同形成-N-環(huán)丙基、-N-環(huán)丁基、-N-環(huán)己基或
另一個實施方案中，R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、-CH3、氟苯基亞甲基、三氟甲基苯基亞甲基、茚滿基、氰基苯基亞甲基、二氟苯基亞甲基、溴苯基亞甲基、氯苯基亞甲基、-CH2CH2O苯基、環(huán)戊基、溴氯苯基亞甲基、氟氯苯基亞甲基、二氯苯基亞甲基、苯基亞甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亞甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2CH3、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、環(huán)丙基、異唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-異唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亞甲基、-C(＝O)NH環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、環(huán)丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、

或當(dāng)X為N時，則N與X所連接的R1與R2共同形成-N-環(huán)丙基、-N-環(huán)丁基、-N-環(huán)己基或
另一個實施方案中，R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亞甲基、環(huán)丙基、CH3-環(huán)丙基、環(huán)丁基、羥基環(huán)丁基、二氯苯基亞甲基、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、異唑基、二唑基、氨基二唑基、取代的異唑基、取代的二唑基、取代的氨基二唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3))2、-C(＝O)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NH(CH3)、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
另一個實施方案中，R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亞甲基、環(huán)丙基、二氯苯基亞甲基、-CH(CH3)2、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、異唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3))2、-C(＝O)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
另一個實施方案中，X選自N、O、-CH3、-CH2-、-CH、-CH2CH3、-CH2CN、-NH2、環(huán)丙基、

和
另一個實施方案中，R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
另一個實施方案中，R3選自H、-CH3、-CH2CH3，環(huán)丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3與CF3。
另一個實施方案中，R6選自H、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基與-NR3OC(＝O)烷基。
另一個實施方案中，R6選自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
另一個實施方案中，R7與R8可相同或不同，各自獨立選自H、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)-烷基、-(CH2)qN(H)-S(O)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者，R7與R8共同形成＝O、＝N(O烷基)或＝S。
另一個實施方案中，R7與R8可相同或不同，各自獨立選自H、-CH3與-OH；或者，R7和R8與R7和R8所連接的碳原子共同形成

或
另一個實施方案中，R7與R8分別為H；或者，R7與R8與R7及R8所連接的碳原子共同形成
另一個實施方案中，R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基與羰基。
另一個實施方案中，R10選自-CH3、-CH2CH3與-CH2CH2CH3且m為0-2。
另一個實施方案中，R11選自H、烷基、羥烷基與羰基。
另一個實施方案中，R11為H或-CH3。
另一個實施方案中，R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2與烷基。
另一個實施方案中，R12選自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
另一個實施方案中，D環(huán)的環(huán)原子分別獨立為C或N，且被獨立選擇的1-4個R20部分取代。
另一個實施方案中，D環(huán)為5至6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，且被獨立選擇的0-4個R20部分取代。
另一個實施方案中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
另一個實施方案中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞磺?；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
另一個實施方案中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
另一個實施方案中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
另一個實施方案中，兩個R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與D環(huán)稠合，且該稠合環(huán)可任選被0至4個R21部分取代。
另一個實施方案中，R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、C1、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
另一個實施方案中，Y選自-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
另一個實施方案中，Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-與-CH(CO2烷基)-。
另一個實施方案中，m為0-3。
另一個實施方案中，n為0-2。
另一個實施方案中，q為1、2或3。
另一個實施方案中，r為1或2。
另一個實施方案中 X為N(即氮)； R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基芳基、芳基、雜芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)q-N(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、脒基、烷基脒基、環(huán)丙基、CH3-環(huán)丙基、環(huán)丙基羥基、環(huán)丁基、環(huán)丁基羥基、環(huán)戊基與環(huán)戊基羥基； R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3； R6選自H、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基與-NR3OC(＝O)烷基； R7與R8獨立選自＝O、＝S、＝NH、＝NOH與＝N(O烷基)； R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基和羰基； R11選自H、烷基、羥烷基和羰基； R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基； D環(huán)為5至6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，且被0-4個R20部分取代； R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3，CF3，OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、

和-OSO2(R31)； Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-與-CH(CO2烷基)-； m為0-2； n為0-2； q為1或2；及 r為1或2。
另一個實施方案中 X為N； R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基芳基、芳基、雜芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)q-N(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、環(huán)丙基、環(huán)丙基羥基、環(huán)丁基、環(huán)丁基羥基、環(huán)戊基與環(huán)戊基羥基； R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3； R6選自H、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基與-NR30C(＝O)烷基； R7與R8獨立選自＝O、＝S、＝NH、＝NOH與＝N(O烷基)； R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基和羰基； R11選自H、烷基、羥烷基和羰基； R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基； D環(huán)為5至6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，且被0-4個R20部分取代； R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、

和-OSO2(R31)； Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-與-CH(CO2烷基)-； m為0-2； n為0-2； q為1或2；及 r為1或2。
另一個實施方案中，式1化合物下由下列結(jié)構(gòu)式代表
其中各種條件(terms)如上述定義。
本發(fā)明另一個實施方案中，本發(fā)明化合物選自下列結(jié)構(gòu)式(所有未出示之價數(shù)/鍵結(jié)均假設(shè)為氫)
(～1nM) (～1nM)
(～1nM) (～2nM)
(～1nM) (3nM)
(2nM) (4nM)
(2.5nM) (4nM)
(1nM) (1.4nM)
(1.7nM) (1.5nM)
(1.9nM) (3nM) 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。上述各化合物的人IC50值(nM)示于各化合物結(jié)構(gòu)式下方。
另一個實施方案中，式1化合物系呈純型。
本發(fā)明另一個實施方案中，該化合物選自下表1所示的結(jié)構(gòu)式(或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物)，其中并示出它們的IC50值等級。IC50值分級為″A″表示IC50值低于約25毫微mol濃度(nM)，″B″表示IC50值在約25至約100nM范圍內(nèi)及″C″表示IC50值大于約100nM。例如編號1的化合物的IC50為0.7nM。
表1










































或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
另一方面，式1化合物可呈純型。
另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種藥用組合物，其包含至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及與之混合的至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供式1的藥用組合物，其還包含至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑。
另一個實施方案中，本發(fā)明公開一種制備包含本發(fā)明式1取代的吡嗪-哌嗪-哌啶化合物作為活性成分的藥用組合物。本發(fā)明的藥用組合物與方法中，活性成分通常與合適的載體物質(zhì)形成混合物給予，該載體可依所需給藥形式(即口服片劑、膠囊(填充固體、填充半固體或填充液體)、供組成的粉劑、口服凝膠、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿、懸浮液等)適當(dāng)選擇，并符合常規(guī)制藥實踐。例如以片劑或膠囊的形式口服時，活性藥物成分可與任何口服無毒性的、藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液態(tài))等。此外，若需要或必要時，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。粉劑與片劑可包含約5至約95％本發(fā)明組合物。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟。用于此類劑型中的可以提及的潤滑劑有硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。若適當(dāng)時，也可包括甜味劑與調(diào)味劑及防腐劑。上述術(shù)語中的一些，即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑等更詳細(xì)說明于下文中。
藥用組合物一詞也包括散裝組合物與個別劑量單位，其包含一種以上(例如兩種)醫(yī)藥活性劑，例如本發(fā)明化合物與另一種選自本文所列其它藥劑之藥劑，及任何無醫(yī)藥活性之賦形劑。散裝組合物與各個別劑量單位可包含固定量的如上述″一種以上醫(yī)藥活性劑″。散裝組合物為尚未形成個別劑量單位之原料，劑量單位實例為口服劑量單位如片劑、丸劑等。同樣地，本文所說明以給予本發(fā)明藥用組合物供治療患者的方法也包括給予該散裝組合物與個別劑量單位。
此外，本發(fā)明組合物可調(diào)配成持續(xù)釋放劑型，以便以可控制的速率釋放任一種或多種成分或活性成分，以達(dá)成最佳治療效果，即抗炎活性等。適合持續(xù)釋放的劑型包括包含不同崩解速率的各層的分層片劑或浸透活性成分的控制釋放的聚合物基質(zhì)，及包含此類浸透或包封的多孔聚合物基質(zhì)的成型片劑或膠囊。
液體劑型制劑包括溶液、懸浮液與乳液。可提及的實例為胃腸外注射用的水或水-丙二醇溶液或添加甜味劑與緩和劑(pacifiers)的口服溶液、懸浮液與乳液。液體劑型也可包括鼻內(nèi)給藥用溶液。
適合吸入的氣霧劑可包括溶液與粉末狀固體，其可與藥學(xué)上可接受的載體如惰性壓縮氣體，例如氮氣組合。
制備栓劑時，先熔化低熔點蠟如脂肪酸甘油酯混合物如可可脂，使活性成分經(jīng)攪拌或類似混合法，勻散在其中。再將熔化的均勻混合物倒入適宜大小的模型中，使之冷卻后固化。
也包括這樣的固體形式的制劑，其被涉及為在臨用前才轉(zhuǎn)化成口服或胃腸外給藥的液體形式制劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)皮傳遞。經(jīng)皮組合物可呈霜劑、洗液、氣霧劑和/或乳液等形式，且可包含在常規(guī)用于此目的基質(zhì)或貯庫型經(jīng)皮貼劑中。
優(yōu)選所述化合物經(jīng)口給藥。
優(yōu)選藥物制劑呈單位劑型。此類劑型中，制劑可細(xì)分成包含適量活性成分的合適大小的單位劑量，例如可達(dá)到所需目的的有效量。
依據(jù)具體的用途，單位劑量制劑中的本發(fā)明活性組合物的量通常在約1.0mg至約1,000mg的范圍內(nèi)變化或調(diào)整，優(yōu)選約1.0至約950mg，更優(yōu)選約1.0至約500mg，典型約1至約250mg。確實使用之劑量可依患者之年齡、性別、體重與所治療疾病之嚴(yán)重性決定。此類技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
通常，包含活性成分的人類口服劑型可一天給藥1或2次。給藥量與頻率將依主治醫(yī)師的判斷調(diào)整。通常推薦的口服給藥的日劑量方案為每天約1.0mg至約1,000mg的范圍內(nèi)，其可呈單一劑量或幾個分劑量。
某些有用的術(shù)語說明如下 膠囊-指由甲基纖維素、聚聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制成的特殊容器或外殼(enclosure)，供保持或容納包含活性成分的組合物。硬明膠膠囊通常由相對較高膠凝強度的骨頭與豬皮明膠制成。膠囊本身可包含少量染料、不透明劑、增塑劑與防腐劑。
片劑-指包含活性成分與合適稀釋劑的壓縮或塑模固體劑型。片劑可由濕法制粒、干法制?；驂壕o制獲得的混合物或顆粒經(jīng)壓片制成。
口服凝膠-指由活性成分勻散或溶解在親水性半固體母質(zhì)中。
供重新構(gòu)成的粉劑-指包含活性成分與合適稀釋劑的粉末混合物，其可懸浮于水或果汁中。
稀釋劑-指通常占組合物或劑型中主要比例的物質(zhì)。合適的稀釋劑包括糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；衍生自小麥、玉米、稻米和馬鈴薯的淀粉；及纖維素如微晶纖維素。組合物中的稀釋劑含量可占組合物總重的約10至約90％重量范圍內(nèi)，優(yōu)選約25至約75％，更優(yōu)選約30至約60％重量，甚至更優(yōu)選約12至約60％。
崩解劑-指加至組合物中以促進(jìn)分解(崩解)并釋放藥物的物質(zhì)。合適的崩解劑包括淀粉；″冷水可溶性″改性淀粉如羧甲基淀粉鈉；天然和合成樹膠如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜爾膠、黃耆膠和瓊脂；纖維素衍生物如甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素與交聯(lián)微晶纖維素如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；藻酸鹽如藻酸與藻酸鈉；粘土如皂土；和泡騰混合物。組合物中的崩解劑含量占組合物重量的約2至約15％重量，更優(yōu)選約4至約10％重量。
粘合劑-指可將粉末結(jié)合或”膠粘”在一起并使它們聚集成顆粒的物質(zhì)，因此在制劑中用作″膠粘劑″。粘合劑可加強稀釋劑或填充劑已有的膠粘強度。合適的粘合劑包括糖如蔗糖；衍生自小麥、玉米、稻米與馬鈴薯的淀粉；天然樹膠如阿拉伯樹膠、明膠與黃耆膠；海草衍生物如藻酸、藻酸鈉與藻酸銨鈣；纖維素原料如甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉與羥丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；與無機物如硅酸鎂鋁。組合物中的粘合劑含量可占組合物約2至約20％重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約3至約10％重量，甚至更優(yōu)選約3至約6％重量。
潤滑劑-指加至劑型中，使片劑、粒劑等在壓縮后自模型或沖模釋出時，可減少磨擦力或磨損的物質(zhì)。合適的潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；與水溶性潤滑劑如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇與d′l-亮氨酸。通常在壓縮前最后一個步驟添加潤滑劑，因為其必需出現(xiàn)在顆粒的表面上，介于其與壓片機零件之間。組合物中的潤滑劑含量范圍為組合物的約0.2至約5％重量，優(yōu)選約0.5至約2％，更優(yōu)選約0.3至約1.5％重量。
助流劑-防止結(jié)塊及促進(jìn)顆粒流動性質(zhì)的物質(zhì)，因此使其流動平滑均一。合適的助流劑包括二氧化硅與滑石。組合物中的助流劑含量可占總組合物的約0.1％至約5％重量范圍，優(yōu)選約0.5至約2％重量。
著色劑-可提供組合物或劑型顏色的賦形劑。此類賦形劑可包括食品級染料與吸附在合適吸附劑(如粘土或氧化鋁)上的食品級染料。著色劑含量可在組合物的約0.1至約5％重量之間變化，優(yōu)選約0.1至約1％。
生物利用率-指與標(biāo)準(zhǔn)物或?qū)φ战M比較，所給予劑型的活性藥物成分或治療性部分被吸收到全身循環(huán)中的速率及程度。常用于制備片劑的方法是已知的。此類方法包括干法如直接壓縮及壓制由緊壓后所制得的顆粒，或濕法或其它特殊制法。用于制備其它給藥形式，例如膠囊、栓劑等的常規(guī)方法也是熟知的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，本公開內(nèi)容(包括原料與方法)可進(jìn)行許多修飾、變化與改變。此類修飾、變化與改變均在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。
如上述，本發(fā)明也包括該化合物的互變異構(gòu)體、對映物與其它立體異構(gòu)體。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，某些咪唑化合物可呈其互變異構(gòu)形式。此類變化均在本發(fā)明范圍內(nèi)。某些本發(fā)明化合物可呈多晶型或非晶型。本發(fā)明包括所有物理形式。
包含非天然比例的原子同位素的本發(fā)明化合物(即″放射性標(biāo)記的化合物″)不論是否作為治療性、診斷性或作為研究試劑，均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明另一個實施方案公開如上所述的藥用組合物在需要此類治療的患者中治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的方法中的用途，其包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
另一個實施方案中，該方法涉及給予患者與藥學(xué)上可接受的載體組合的(a)有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑。
另一個實施方案中，至少一種式1化合物與CXCR3受體結(jié)合。
該方法進(jìn)一步包括給予(a)治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非甾體抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑(如環(huán)孢菌素與氨甲蝶呤)；類固醇(包括皮質(zhì)類固醇如糖皮質(zhì)激素)；PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、糖皮質(zhì)激素、其它趨化因子抑制劑如CCR2與CCR5、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑；抗炎藥和治療劑。該疾病可為炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸道疾病) 本發(fā)明另一個實施方案涉及一種在需要此種治療的患者中抑制或阻斷T-細(xì)胞所介導(dǎo)的趨化性的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明另一個實施方案涉及一種在需要這樣治療的患者中治療炎性腸道疾病(如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明另一個實施方案涉及一種在需要這樣治療的患者中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、T-細(xì)胞受體定向療法(如抗-CD3抗體)、免疫抑制劑、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。
本發(fā)明另一個實施方案涉及一種在需要這樣治療的患者中治療或預(yù)防移植排斥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明另一個實施方案涉及一種方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物環(huán)孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯(mycophenolate)、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。
本發(fā)明另一個實施方案涉及一種在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物β-干擾素、乙酸格拉默、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽昆、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12抑制劑與CB2-選擇性抑制劑。
本發(fā)明另一個實施方案涉及一種在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物氨甲蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮質(zhì)類固醇、β-methasone、β-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
本發(fā)明另一個實施方案涉及一種在需要這樣治療的患者中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、氨甲蝶呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、半胱天冬酶(ICE)抑制劑及其它類型的適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物。
本發(fā)明另一個實施方案涉及一種在需要這樣治療的患者中治療牛皮癬的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、氨甲蝶呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A與D化合物和富馬酸鹽。
本發(fā)明另一個實施方案涉及一種在需要這樣治療的患者中治療眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房段眼內(nèi)炎癥、斯耶格倫氏綜合征)或干眼癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、氨甲蝶呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇和抗-TNF-α化合物。
本發(fā)明另一個實施方案涉及一種在需要這樣治療的患者中治療選自以下的疾病的方法炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸道疾病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)、眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房段眼內(nèi)炎癥與斯耶格倫氏綜合征)、結(jié)核樣麻風(fēng)與癌癥，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明另一個實施方案涉及一種在需要這樣治療的患者中治療選自下列疾病的方法炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸道疾病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)與結(jié)核樣麻風(fēng)、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦炎與癌癥，此類方法包括給予所述患者有效量的(a)至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自下列的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非甾體抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑；抗炎藥和治療劑。
本發(fā)明另一個實施方案公開制備上述本發(fā)明化合物的方法。
對于下述方案，采用下列縮寫 DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DBN＝1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯 EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺 HOBT＝1-羥基苯并三唑 DCC＝二環(huán)己基碳化二亞胺 Dibal-H＝二異丁基氫化鋁 DMF＝二甲基甲酰胺 HATU＝N-(二乙基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽N-氧化物 LAH＝氫化鋰鋁 NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基氫硼化鈉 NaBH4＝氫硼化鈉 NaBH3CN＝氰基氫硼化鈉 LDA＝二異丙基氨化鋰 p-TsOH＝對甲苯磺酸 m-CPBA＝間-氯過苯甲酸 TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺 CSA＝樟腦磺酸 NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基疊氮化鈉 HRMS＝高分辨質(zhì)譜 HPLC＝高效液相層析法 LRMS＝低分辨質(zhì)譜 nM＝毫微摩爾 Ki＝底物(substrate)/受體復(fù)合物的解離常數(shù) pA2＝-logEC50，依J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，Vol.294，329-335的定義。
Ci/mmol＝居里/毫摩爾(比活性測定值) Tr＝三苯基甲基 Tris＝三(羥甲基)氨基甲烷 通用合成流程 本發(fā)明化合物可依本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法制備。優(yōu)選方法包括(但不限于)本文描述的通用合成方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，最佳的途徑將取決于所附接的取代基的選擇。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，有時候必需控制步驟順序，以避免官能基不相容(incompatibilities)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，會聚(convergent)途徑(即非線性或預(yù)先組合某些分子部分)為更有效的目標(biāo)化合物組合法。兩種制備通式1化合物的方法(其中變量R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R20、Y、X、m、n與p如上述定義)示于流程1與流程2中。Pr1、Pr2與Pr3為下列例舉的保護(hù)基。
可依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)分析所制備化合物的組成與純度及特性，例如元素分析法、NMR、質(zhì)譜與IR光譜。
流程1.方法4 R1R2N-的晚期引入
流程2.方法B R1R2N-的早期引入
制備本文所說明化合物的起始原料與試劑可自供應(yīng)商如Aldrich化學(xué)公司(Wisconsin，USA)與Acros Organics公司(New Jersey，USA)購得或可依本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)方法制備。
與中間體III有關(guān)的芳基哌嗪化合物的制備已描述于WO-03037862(Nippon Shinyaku)中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，式1化合物的合成可能需要保護(hù)某些官能基(即為適合特定反應(yīng)條件的化學(xué)相容性而進(jìn)行的衍化化)。適合羧酸的保護(hù)基(Pr1)為甲基、乙基、異丙基或芐基酯等。適合胺的保護(hù)基(Pr2與Pr3)包括甲基、芐基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、鄰苯二甲?；?。所有保護(hù)基均可依本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)方法附加或脫除。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，式1化合物的合成可能需要構(gòu)建酰胺鍵。該方法包括(但不限于)使用反應(yīng)性羧基衍生物(其非限制性實例包括?；u化物，或酯，于加溫下反應(yīng))或使用酸與偶合劑(其非限制性實例包括DECI、DCC)，與胺于0℃至100℃下反應(yīng)。適合該反應(yīng)的溶劑為鹵化烴類、醚類溶劑、二甲基甲酰胺等。該反應(yīng)可于加壓下或于密封容器中進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，式1化合物的合成可能需要構(gòu)建胺鍵。一種這樣的方法為(但不限于)使伯胺或仲胺與反應(yīng)性羰基(如醛或酮)于還原性胺化條件下反應(yīng)。適合亞胺中間體的還原試劑為氫硼化鈉、三乙酰氧基氫硼化鈉等，于0℃至100℃下反應(yīng)。適合該反應(yīng)的溶劑為鹵化烴類、醚類溶劑、二甲基甲酰胺等。另一種這樣的方法為(但不限于)使伯胺或仲胺與反應(yīng)性烷化劑如烷基鹵化物、芐基鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等反應(yīng)。適合該反應(yīng)的溶劑為鹵化烴類、醚類溶劑、二甲基甲酰胺等。該反應(yīng)可于加壓下或于密封容器中，于0℃至100℃下進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，式1化合物的合成可能需要還原可還原的官能基。合適的還原試劑包括氫硼化鈉、氫化鋰鋁、乙硼烷等，于-20℃至100℃下進(jìn)行。適合該反應(yīng)的溶劑為鹵化烴類、醚類溶劑、二甲基甲酰胺等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，式1化合物的合成可能需要氧化官能基。合適的氧化試劑包括氧、過氧化氫、間氯過苯甲酸等，于-20℃至100℃下進(jìn)行。適合該反應(yīng)的溶劑為鹵化烴類、醚類溶劑、水等。
需要時，反應(yīng)的起始原料和中間體，可采用常規(guī)技術(shù)分離與純化，包括(但不限于)過濾、蒸餾、結(jié)晶、層析等。此類原料可采用常規(guī)方法鑒定其特性，包括物理常數(shù)與光譜數(shù)據(jù)。
方法A&B的一般說明 步驟A.2-鹵代吡嗪的胺化 由結(jié)構(gòu)式I的適當(dāng)保護(hù)的2-鹵代吡嗪與結(jié)構(gòu)式II哌嗪反應(yīng)，形成通用結(jié)構(gòu)式III化合物?；蛘?，可改用其它離去基團(tuán)替代氯(O-甲磺?；r等)或可使用可于反應(yīng)條件下活化的基團(tuán)(H、OH等)。優(yōu)選該反應(yīng)于溶劑如二氧六環(huán)中，于堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下進(jìn)行。
步驟A′(方法B) 由結(jié)構(gòu)式I的適當(dāng)保護(hù)的2-鹵代吡嗪與結(jié)構(gòu)式XV哌嗪反應(yīng)，產(chǎn)生通用結(jié)構(gòu)式X化合物。優(yōu)選該反應(yīng)于溶劑如1，4-二氧六環(huán)中，于堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下進(jìn)行。某些例子中，若不需要位置選擇性或由哌嗪氮原子的不同反應(yīng)性決定位置選擇性時，不需要保護(hù)哌嗪。
步驟B. 任選地，如果步驟A產(chǎn)物為保護(hù)的結(jié)構(gòu)式III哌嗪時，則需要去保護(hù)。當(dāng)Pr2為芐基或取代的芐基時，去保護(hù)可通過于氫氣壓力下，于催化劑(如鈀)的存在下的反應(yīng)來進(jìn)行。當(dāng)Pr2為乙氧基乙基時，去保護(hù)可通過與三甲基硅烷基碘反應(yīng)來進(jìn)行。當(dāng)Pr2為叔丁氧基羰基時，去保護(hù)可使用強酸如三氟乙酸進(jìn)行。
步驟C. 由結(jié)構(gòu)式IV或結(jié)構(gòu)式XII哌嗪與結(jié)構(gòu)式V的酮，于還原劑的存在下反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)式VI或XIII化合物，其中R12為氫。還原性胺化反應(yīng)的一般反應(yīng)條件如上所述。
步驟C′ 由結(jié)構(gòu)式IV或XII哌嗪與結(jié)構(gòu)式V酮，于還原劑的存在下反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)式VI或XIII化合物，其中R12為氰化物殘基。典型條件為由等摩爾量的結(jié)構(gòu)式IV或XII哌嗪與結(jié)構(gòu)式的酮，于異丙醇鈦的存在下，于鹵化溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)1-48小時。隨后添加氰化物源如二甲基氰化鋁，得到結(jié)構(gòu)式VI化合物，其中R12為氰化物殘基。
步驟C″ 由結(jié)構(gòu)式XII哌嗪與結(jié)構(gòu)式XVI酮于還原劑的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生通用結(jié)構(gòu)式X化合物，其中R12為氫。還原性胺化反應(yīng)的一般條件如上述說明。
步驟D 任選使結(jié)構(gòu)式VI或XIII化合物(當(dāng)R3為Cl或Br時)與有機金屬烷化劑如烷基硼酸，或與烷基鹵化物，于促進(jìn)雜偶合(heterocoupling)的金屬或親核試劑的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生不同結(jié)構(gòu)式的通用結(jié)構(gòu)式VI或XIII，其中R3位置的鹵素已被對R3描述的適當(dāng)基團(tuán)置換。
步驟D′ 使結(jié)構(gòu)式VI或XIII的保護(hù)的哌啶去保護(hù)，得到結(jié)構(gòu)式VII或XIV仲胺。當(dāng)Pr3為芐基或取代的芐基時，去保護(hù)可通過于氫氣壓力下，于催化劑(如鈀)的存在下的反應(yīng)來進(jìn)行。當(dāng)Pr2為乙氧基乙基時，去保護(hù)可通過與三甲基硅烷基碘反應(yīng)來進(jìn)行。當(dāng)Pr2為叔丁氧基羰基時，去保護(hù)可使用強酸如三氟乙酸進(jìn)行。
步驟D″ 由結(jié)構(gòu)式IV哌嗪與結(jié)構(gòu)式XVI化合物于還原劑的存在下反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式VIII化合物，其中R12為氫?；蛘?，由結(jié)構(gòu)式IV哌嗪與所得哌啶反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式VIII化合物。還原性胺化反應(yīng)的一般條件如上述說明。
步驟E 由結(jié)構(gòu)式VII或XIV哌啶的仲氮經(jīng)烷化或?；?，得到結(jié)構(gòu)式VIII或X化合物。此類烷化與?；耐ㄓ梅椒ㄈ缟鲜稣f明且為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。
步驟F 由結(jié)構(gòu)式VIII(方法A)或結(jié)構(gòu)式III(方法B)的適當(dāng)保護(hù)的酯，其中R7＝R8＝O，Pr1為烷基，與伯胺或仲胺反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式X化合物或XI中間體。典型條件包括由酯與胺于極性溶劑如甲醇中，于密封管中，在25℃至100℃下反應(yīng)。
步驟F′ 任選進(jìn)行結(jié)構(gòu)式X化合物的官能基的處理，得到其它結(jié)構(gòu)式X相關(guān)化合物。
式1化合物可依流程1與2所示的通用方法制備。明確例舉的化合物合成依下文的詳細(xì)說明制備。提供下列實例進(jìn)一步說明本發(fā)明。其僅供說明，并不打算以任何方式限制本發(fā)明范圍。
下列實例僅供說明，但未限制本發(fā)明范圍。
制備實施例 制備實施例1.
向圓底燒瓶中加入6-氨基2，3-二氯吡嗪5-羧酸甲酯(Aldrich，25g，112.6mmol)、2-S-乙基哌嗪(依Williams等說明于J.Med.Chem 1996，39，1345的方法制備，83％活性，15.7g，112.7mmol)、碳酸銫(100g，300mmol)與1，4-二氧六環(huán)(400ml)。在燒瓶上裝配回流冷凝器，加熱至80℃。12小時后，冷卻反應(yīng)物，用二氯甲烷(～200ml)稀釋，經(jīng)硅藻土過濾。濾液經(jīng)水洗滌一次后，濃縮成油狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，使用甲醇/二氯甲烷洗脫液純化(3％至10％MeOH)，得到30.8g(91％)化合物A3。MS，M+H＝300。
制備實施例2.
在燒瓶中添加制備實施例1(6.0g，20.0mmol)、N-Boc哌啶-4-酮(10.0g，50.2mmol)與1，2-二氯乙烷(100ml)。攪拌下，緩慢加入還原劑NaB(OAc)3H(1.5當(dāng)量)。所得懸浮液于室溫下攪拌7天，然后以1.0M鈉溶液處理至pH＝13，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠快速層析法，依序使用1.5％與5.0％甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫液純化，得到C3，為膠狀物(9.8g，～100％)。M+H＝483。
制備實施例3.
在加壓瓶中添加氯吡嗪中間體C3(0.495g，1.0mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)。添加甲基二羥硼酸(0.185g，3.1mmol)、碳酸鉀(0.7g，5.1mmol)與(Ph3P)2PdCl2(0.072g，0.1mmol)，密封反應(yīng)物，于100℃(預(yù)熱的油浴，外溫)下加熱21小時。反應(yīng)冷卻，以乙酸乙酯(150ml)稀釋，經(jīng)硅藻土過濾。濾液經(jīng)水洗滌2次，以鹽水洗滌一次，脫水并減壓濃縮，得到褐色油狀物。進(jìn)一步經(jīng)硅膠層析純化，得到所需產(chǎn)物D1，產(chǎn)率63％(0.3g)。MS(M+H)＝463。
制備實施例4.
在加壓瓶中添加中間體C4(1.1g，2.15mmol)、ClCF2CO2CH3(0.8ml，7.5mmol)、氟化鉀(0.19g，3.3mmol)、碘化銅(1.7g，9mmol)與二甲基甲酰胺(12ml)。反應(yīng)經(jīng)氬氣快速沖刷，于110℃下加熱。24小時后，反應(yīng)冷卻，真空除去溶劑。添加乙酸乙酯，過濾除去不可溶物，濾液經(jīng)鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到油狀物。進(jìn)一步經(jīng)硅膠層析，使用梯度5％至20％甲醇的二氯甲烷溶液純化，得到產(chǎn)物D2(0.43g，37％)。MS；M+H＝503。
制備實施例5.
取制備實施例2產(chǎn)物(5.48g，6.7mmol)溶于100ml圓底燒瓶內(nèi)的二氯甲烷(20ml)中。所得溶液經(jīng)三氟乙酸(7.65g，67mmol)處理后，于室溫下攪拌20小時。再經(jīng)二氯甲烷(300ml)稀釋，溶液經(jīng)最少量1.0N氫氧化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，與真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析法，使用10％甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫液純化，得到化合物D3的橙色泡沫狀物(2.11g，82％)。M+H＝383。
制備實施例6.表1化合物No.58的制備
向圓底燒瓶中加入制備實施例5產(chǎn)物(500mg，1.31mmol)、2-氨基-6-氯煙酸鋰(280mg，1.57mmol，依下文說明制備)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(350mg，1.83mmol)、1-羥基苯并三唑(250mg，1.85mmol)、二異丙基乙胺(2.0ml)與DMF(10ml)。所得溶液于70℃下攪拌4小時。反應(yīng)溶液冷卻至室溫，以乙酸乙酯(100ml)稀釋，以水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)制備性硅膠TLC，使用5％甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫液純化，得到E1的橙色泡沫狀物(251mg，36％)。M+H＝537。
制備實施例7.
將中間體E1(240mg，0.447mmol)、氫氧化鋰(0.51ml1.0M水溶液，0.51mmol)、甲醇(7ml)與1，4-二氧六環(huán)(5ml)加入25ml圓底燒瓶中。所得溶液于70℃下攪拌16小時。溶液減壓濃縮，真空干燥，產(chǎn)生E2，為固體，其未再純化即可使用。M+H＝523。
制備實施例8.
向圓底燒瓶中加入中間體E2(19mg，0.036mmol)、2-羥基環(huán)戊胺鹽酸鹽(32mg，0.233mmol)、HATU(60mg，0.158mmol)、DMAP(60mg，0.489mmol)與DMF(2ml)。所得溶液于室溫下攪拌20小時，以乙酸乙酯(100ml)稀釋，以1.0M氫氧化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，與真空濃縮。殘留物經(jīng)制備性硅膠TLC，使用10％甲醇的二氯甲烷溶液純化，得到E3的白色粉末(18mg，83％)。M+H＝606。
制備實施例9.
向圓底燒瓶中加入步驟A產(chǎn)物(0.9g，3mmol)、2-氨基乙醇(1.5ml，25mmol)與1，4-二氧六環(huán)(20ml)。反應(yīng)于80℃下加熱17小時后，真空濃縮成油狀物。經(jīng)制備性TLC(10/90 MeOH//MC)分離標(biāo)題化合物，產(chǎn)生0.8g(2.4mmol，產(chǎn)率81％)化合物B2。M+H＝330。
制備實施例10.
向圓底燒瓶中加入C1(0.79g，2.4mmol)、N-Boc哌啶-4-酮(Lancaster，1.4g，7.0mmol)與二氯甲烷(30ml)。添加NaB(OAc)3H(1.5g，7.1mmol)，于室溫下攪拌混合物12小時。反應(yīng)混合物移至分離漏斗中，添加1N NaOH。粗產(chǎn)物經(jīng)二氯甲烷(3X)萃取，濃縮有機提取物，經(jīng)TLC純化，得到0.83g標(biāo)題化合物C3(產(chǎn)率68％)。M+H＝513。
制備實施例11.
向圓底燒瓶中加入中間體D4(6.67g，13mmol)、三氟乙酸(60ml，778mmol)、二氯甲烷(60ml)，于室溫下攪拌。4小時后，真空濃縮反應(yīng)物，加入水(200ml)與碳酸鉀(15g，108mmol)至殘留物中。用二氯甲烷(4×200ml)萃取水相，分離出產(chǎn)物D5(4.85g，12mmol，產(chǎn)率91％)，其未再純化即使用。MS M+H＝413。
制備實施例12.
向圓底燒瓶中加入中間體F1(2.00g，4.86mmol)、2-氨基-6-氯煙酸鋰(1.30g，7.28mmol，其制法說明于下文中)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.40g，7.30mmol)、1-羥基苯并三唑(1.00g，7.4mmol)、N，N-二異丙基乙胺(10ml)、DMF(40ml)與二氯甲烷(10ml)。所得溶液于75℃下攪拌。7小時后，溶液冷卻至室溫，以乙酸乙酯(400ml)稀釋，以水(2×100ml)洗滌。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，與真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析法純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫液)，得到F2(1.63g，59％)。MS M+H＝566。
制備實施例13.
向圓底燒瓶中加入中間體F3(50mg，0.007mmol)、2-氨基-6-氯-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(19mg，0.089mmol)、碘化鈉(50mg，0.334 mmol)二異丙基乙胺(0.5ml)與DMF(3ml)。所得溶液于室溫下攪拌20小時。反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯(100ml)稀釋，以1.0M鈉溶液(30ml)與水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，與真空濃縮。殘留物經(jīng)制備性硅膠TLC，使用5％甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫液純化，得到F4的白色粉末(22mg，44％)。MS M+H＝566。
制備實施例14.表1化合物編號155的制備 表1化合物編號155通過實施例8至11所示相同方法制備。MS；M+H＝528.0。
制備實施例15.表1化合物編號156的制備. 表1化合物編號156通過實施例8至11所示相同方法制備。MS；M+H＝531。
制備實施例16.表1化合物編號157的制備 表1化合物編號157通過實施例8至11所示相同方法制備。MS；M+H＝543。
制備實施例17.表1化合物編號158的制備 表1化合物編號158通過實施例8至11所示相同方法制備。MS；M+H＝541。
制備實施例18.表1化合物編號1的制備
在酯E1(0.093g，0.17mmol)的DMF(2ml)溶液中加入甲基胍鹽酸鹽(0.022g，0.2mmol，120mol％)與氫化鈉(60％活性，8mg，0.2mmol，120mol％)。溶液于70℃下攪拌14小時，冷卻，產(chǎn)物經(jīng)層析法純化，得到表1化合物編號1(0.030g)。MS m/e＝378.5。
制備實施例19.
添加苯甲醛(19ml，19g，0.18mol)至D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(25g，0.18mol)的無水CH2Cl2(300ml)溶液中。溶液于22℃下攪拌19小時。反應(yīng)混合物于冰-水浴中冷卻，以約15分鐘時間分批加入三乙酰氧基氫硼化鈉固體(46g，0.22mol)。移去冷浴，乳白色溶液于22℃下攪拌7小時。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去溶劑，所得漿狀物分配于EtOAc(～100ml)與1N HCl(～400ml)之間。水層經(jīng)EtOAc(～50ml)萃取。使用1NNaOH(450ml)調(diào)整水層至pH～10，乳狀水層立即經(jīng)EtOAc(3×250ml)萃取。合并的有機層經(jīng)鹽水(～250ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮，得到N-芐基-D-丙氨酸甲酯(28g，80％)的無色半固體。

在N-芐基-D-丙氨酸甲酯(28g，0.15mol)和EDCI·HCl(30.6g，0.160mmol)的CH2Cl2(250ml)溶液中加入含N-Boc-2(S)-氨基丁酸(29.5g，0.145mol；Anaspec)的CH2Cl2(100ml)溶液。反應(yīng)混合物于22℃下攪拌16小時。再加N-Boc-2(S)-氨基丁酸(5.9g，29mmol)與EDCI·HCl(11.1g，58mmol)與DMF(20ml)。1天后，減壓除去溶劑，殘留物溶于EtOAc。有機溶液經(jīng)0.5N HCl水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌后，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。隨后濃縮，得到無色油狀物。
該油狀物溶于CH2Cl2(200ml)中，通入HCl氣體至攪拌溶液中1.5小時。減壓除去溶劑后，所得的白色固體懸浮于EtOAc(500ml)與NaHCO3水溶液(150ml)中。于室溫下攪拌混合物18小時。分離有機層，經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到化合物A35(21.9g，2個步驟61％)。

取二酮基哌嗪A35(21.9g，89mmol)溶于無水THF(500ml)中。以約30分鐘時間小心分批加入粉末狀LiAlH4(10.1g，267mmol)。反應(yīng)混合物于22℃下攪拌1小時，于65℃下1天，然后于22℃下再攪拌24小時。以1小時時間小心滴加水(10ml)中止反應(yīng)。順序加入1N NaOH水溶液(20ml)與水(30ml)，于室溫下攪拌乳白色反應(yīng)混合物1小時。經(jīng)Celite過濾除去白色膠凝狀沉淀。濾餅經(jīng)大量EtOAc(～500ml)洗滌。蒸發(fā)合并的濾液。殘留物溶于Et2O(～500ml)后，干燥，產(chǎn)生2(S)-乙基-4-芐基-5(R)-甲基哌嗪(18.4g，93％)的淺金黃色油狀物。
取上述哌嗪(18.3g，84mmol)溶于CH2Cl2(40ml)，添加二碳酸二-叔丁酯固體(18.3g，84mmol)。于室溫下攪拌30分鐘后，除去溶劑，所得黃色液體經(jīng)快速柱層析，以3∶1己烷-Et2O洗脫純化，得到1-Boc-2(S)-乙基-4-芐基-5(R)-甲基哌嗪(A36)的透明無色液體(24.9g，93％)。

將1-Boc-2(S)-乙基-4-芐基-5(R)-甲基哌嗪(A36；13.6g，43mmol)、冰醋酸(2.5ml)與10％Pd/C(4.5g)的甲醇(150ml)溶液于H2蒙氣下(50psi)振蕩24小時。混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾餅經(jīng)大量EtOAc(～500ml)洗滌。合并的濾液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮，得到透明無色油狀物。再與CH2Cl2(200ml)及Et2O(2×200ml)共同蒸發(fā)，產(chǎn)生所需1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸鹽(A37，9.7g)的粘稠油狀物。

取1-Boc-2(S)-乙基-5(R))-甲基哌嗪乙酸鹽(10g)溶于二氯甲烷(100ml)中，以三乙胺(4ml，3g)處理。蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱，以3％甲醇(含氨)的二氯甲烷溶液洗脫純化，得到1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪游離堿(7.2g)。
向圓底燒瓶中加入2-氯吡嗪-5-羧酸甲酯(Lonza，4.83g，28mmol)、1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪游離堿(6.4g，28mmol)、碳酸銫(Aldrich，14g，42mmol)與1，4-二氧六環(huán)(100ml)。所得懸浮液于100℃下攪拌2天后，過濾。固體經(jīng)乙酸乙酯(3×400ml)洗滌。合并的有機溶液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮以除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠快速層析法，使用1％甲醇(含10％氫氧化銨)的二氯甲烷溶液為洗脫液純化，得到A21(9.0g，90％)的米色固體。
制備實施例20.
取化合物A21(9.0g，25mmol)溶于DMF(60ml)中，添加N-氯琥珀酰亞胺(4.2g，32mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)18小時。反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯(500ml)稀釋，依序以水(2×250ml)與鹽水(250ml)洗滌。有機相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮，得到A22(7.95g，81％)的淺黃色固體。
制備實施例21.
取化合物A22(7.95g，20mmol)溶于甲醇(15ml)中，以HCl(25ml，4M二氧六環(huán)溶液，100mmol)處理。于室溫下攪拌3小時后，除去溶劑，得到黃色粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物溶于甲醇(100ml)中，以三乙胺(10ml)處理，溶液減壓濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析，以4.5％甲醇(含氨)的二氯甲烷溶液洗脫純化。分離出所需產(chǎn)物A23(4.8g，81％)。
制備實施例22.
向圓底燒瓶中加入A23(4.8g，16mmol)、N-Boc-4-哌啶酮(9.61g，48mmol)與二氯甲烷(60ml)，于室溫下攪拌所得溶液30分鐘。攪拌下，緩慢加入還原劑NaBH(OAc)3(10.2g，48mmol)。于室溫下攪拌所得懸浮液1小時后，用二氯甲烷(40ml)稀釋，于室溫下攪拌18小時。添加1.0M碳酸氫鈉水溶液(300ml)，于室溫下攪拌混合物2小時。分離混合物，水溶液經(jīng)二氯甲烷(2×500ml)萃取。合并的有機溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析法，使用1.5％甲醇(含10％氫氧化銨)的二氯甲烷為洗脫液純化，得到A24的淺黃色固體(6.50g，85％)。
制備實施例23.
向圓底燒瓶中加入A24(4.83g，10mmol)、甲基二羥硼酸(Aldrich，1.8g，30mmol)、碳酸鉀(Aldrich，6.9g，50mmol)與DMF(30ml)。所得懸浮液經(jīng)通入氮氣脫氣30分鐘后，添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Aldrich，351mg，0.5mmol)。攪拌反應(yīng)混合物保持100℃3小時，冷卻至室溫并過濾。濾液經(jīng)乙酸乙酯(200ml)稀釋，以水(3×150ml)與鹽水(150ml)洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物A25，為淡褐色固體(4.16g)，其未再純化即使用。
制備實施例24.
取粗產(chǎn)物A25(4.2g)與鹽酸溶液(10ml，4M1，4-二氧六環(huán)溶液)于甲醇(10ml)中，于室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，得到淡褐色固體(4.6g)，取其中一部分(2.0g)懸浮于DMF(10ml)中。順序加入三乙胺(3.5ml，2.5g，25mmol)、2-氨基-6-氯煙酸鋰(1.09g，6.12mmol，其制法說明于下文中)與HATU(2.25g，5.92mmol)，于室溫下攪拌混合物過夜。反應(yīng)混合物加水(50ml)稀釋，以EtOAc(2×200ml)萃取。有機提取物經(jīng)鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂脫水，過濾，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析法，使用2％甲醇(含10％氫氧化銨)的二氯甲烷溶液為洗脫液純化，得到酯中間體的淺黃色固體(1.0g)。此產(chǎn)物溶于10ml MeOH中，添加環(huán)丙基胺(2.68ml)，于80℃下，在密封管中加熱4天。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠快速層析法，使用2％甲醇(含10％氫氧化銨)的二氯甲烷溶液為洗脫液純化，得到A26的淺黃色固體(810mg，27％)。
2-氨基-5-氯煙酸鋰
將2，5-二氯煙酸(20.2g，0.105mol)的甲醇(500ml)溶液冷卻至0℃，以約30分鐘時間添加無溶劑的亞硫酰氯(38ml，63g，0.525mol)。反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時。移去冷浴，使反應(yīng)回升至室溫，再于室溫下攪拌反應(yīng)2天。減壓除去溶劑，得到灰白色殘留物。殘留物溶于Et2O(～500ml)，所得溶液用飽和NaHCO3水溶液(～300ml)、水(～300ml)與鹽水(～300ml)順序洗滌。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去溶劑，得到2，5-二氯煙酸甲酯(21.0g，97％)的白色固體。
依相同用量比例，于兩個加壓瓶中進(jìn)行二重復(fù)反應(yīng)，取2，5-二氯煙酸甲酯(4.5g，22mmol)溶于氨溶液(250ml，0.5M 1，4-二氧六環(huán)溶液；0.125mol)。密封加壓瓶，于(85±5)℃下加熱9天。使兩個反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，合并，減壓濃縮，得到白色固體。取固體溶于1∶1丙酮-MeOH(～500ml)中后，吸附在硅膠(25g)上，然后經(jīng)快速柱層析純化(25∶10∶1己烷-CH2Cl2-Et2O)，得到6.08g(75％)2-氨基-5-氯煙酸甲酯。
一次性加入全量LiOH·H20(1.38g，33mmol)的水(33ml)溶液至含2-氨基-5-氯煙酸甲酯(6.08g，27mmol)的MeOH(110ml)懸浮液中。反應(yīng)混合物于70℃下攪拌24小時，慢慢轉(zhuǎn)呈均勻。減壓除去溶劑，所得白色固體真空(＜1mmHg)干燥至恒重后，得到5.51g(95％)2-氨基-5-氯煙酸鋰。
生物實施例 很容易依據(jù)已知方法評估本發(fā)明化合物，以測定其對CXCR3受體的活性，例如人類CXCR3(N-δ4)結(jié)合分析法的發(fā)展。
人類CXCR3(N-δ4)的克隆與表達(dá) 采用PCR，使用人類基因組DNA(Promega，Madison，WI)作為模板，克隆編碼人類CXCR3的DNA。PCR引子的設(shè)計依據(jù)已公開的人類孤受體GPR9(1)的序列，其結(jié)合有限制酶切位點、Kozak共同序列、CD8前導(dǎo)序列與Flag標(biāo)簽。PCR產(chǎn)物被亞克隆至哺乳動物表達(dá)載體pME18Sneo中，后者為SR-α表達(dá)載體的衍生物(稱為pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)。
采用電穿孔法，于0.4ml Dulbecco′s PBS(含4×106個細(xì)胞)中，使用20微克pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)質(zhì)體DNA轉(zhuǎn)感染依賴IL-3的小鼠pro-B細(xì)胞Ba/F3。細(xì)胞經(jīng)400伏特，100 OHMs，960μFd脈沖處理。于1mg/ml G418(Life Technologies，Gaithersburg，MD)下選擇轉(zhuǎn)感染的細(xì)胞。通過[125I]IP-10(NEN Life Science Products，Boston，MA)的特異性結(jié)合，篩選G418-抗性Ba/F3克隆的CXCR3表達(dá)。
Ba/F3-hCXCR3(N-δ4)膜的制備 取表達(dá)人類CXCR3(N-δ4)的Ba/F3細(xì)胞離心沉淀及再懸浮于溶胞緩沖液(含10mM HEPES，pH7.5與Complete蛋白酶抑制劑(每100ml使用一片)(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN))中，細(xì)胞密度為每ml 20×106個細(xì)胞。于冰上培養(yǎng)5分鐘后，細(xì)胞移至4639細(xì)胞破裂彈形瓶中(Parr Instrument，Moline，IL)，于冰上添加1,500psi氮氣30分鐘。于1,000×g下離心除去大的細(xì)胞碎片。上清液中的細(xì)胞膜則于100,000×g下沉淀。膜再懸浮于補充10％蔗糖的溶胞緩沖液中，保存在-80℃下。以BCA方法(Pierce，Rockford，IL)測定膜的總蛋白濃度。
人類CXCR3(N-δ4)閃爍親近分析法(SPA) 在各分析點，由2微克膜與300μg麥胚凝集素(WGA)包被的SPA珠(Amersham，Arlington Heights，IL)一起于結(jié)合緩沖液(50mMHEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，125mM NaCl，0.002％NaN3，1.0％BSA)中，于室溫下預(yù)培養(yǎng)1小時。離心分離小珠，洗滌一次，再懸浮于結(jié)合緩沖液中，移至96孔Isoplate板中(Wallac，Gaithersburg，MD)。添加25 pM[125I]IP-10和一系列滴定濃度的試驗化合物，開始進(jìn)行反應(yīng)。于室溫下反應(yīng)3小時后，以Wallac 1450 Microbeta計數(shù)器測定與SPA珠結(jié)合的[125I]IP-10的量。
本發(fā)明各種不同化合物的Ki等級示于上表1中。本領(lǐng)域技術(shù)人員由此類等級與數(shù)值范圍即可了解，本發(fā)明化合物具有作為CXCR3受體拮抗劑的優(yōu)異用途。
雖然本發(fā)明已結(jié)合上述具體實施方案說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，可進(jìn)行許多改變、修飾與變化。所有此類改變、修飾與變化均在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有通用結(jié)構(gòu)式1所示的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中
X為N、O、烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基-、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；
D為5至9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中該芳基不包括苯基，且該雜芳基、雜環(huán)烯基與雜環(huán)基環(huán)具有0-4個獨立選自O(shè)、S與N中的雜原子作為環(huán)原子，此外，其中該D環(huán)為未取代的或可任選被1-5個獨立選自R20的部分取代；
R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、羰基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基-、羥基環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、烷基脒基、酰氨基、氰基、羥基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-雜芳基、雜環(huán)基與雜環(huán)烯基；或者，當(dāng)X為N時，則N與R1與R2共同形成雜環(huán)基、雜芳基或-N＝C(NH2)2；
R3與R6部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R7與R8可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者，R7與R8共同形成＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或環(huán)烷基；
R10部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羥烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、羥烷基、羧酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；
R12選自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31；
R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼檠趸驶?、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲酰基、胍基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者，兩個R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與D環(huán)稠合，且該稠合環(huán)任選被0-4個R21部分取代；
R21部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一?、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y選自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者，Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中該環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與D環(huán)稠合；
R13部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；
R31部分可相同或不同，各自獨立選自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；
m為0至4；
n為0至4；
各q可相同或不同，各自獨立選自1至5；及
r為1至4；
條件是任何環(huán)中沒有兩個相鄰的雙鍵，且當(dāng)?shù)粌蓚€烷基取代時，所述兩個烷基可任選彼此結(jié)合而形成環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、鹵素、羥基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基-、環(huán)烯基、芳基烷基、脒基、烷基脒基、酰氨基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基芳基、芳基、雜芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、烷基脒基、環(huán)丙基、CH3-環(huán)丙基-、-環(huán)丙基羥基、環(huán)丁基、-環(huán)丁基羥基、環(huán)戊基與環(huán)戊基羥基；和
q為1至5的整數(shù)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、-CH3、氟苯基亞甲基、三氟甲基苯基亞甲基、茚滿基、氰基苯基亞甲基、二氟苯基亞甲基、溴苯基亞甲基、氯苯基亞甲基、-CH2CH2O苯基、環(huán)戊基、溴氯苯基亞甲基、氟氯苯基亞甲基、二氯苯基亞甲基、苯基亞甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亞甲基、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C2H5、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2CH3、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2OCH3、環(huán)丙基、CH3-環(huán)丙基-、環(huán)丁基、HO-環(huán)丁基-、異唑基、異唑基、二唑基、氨基二唑基、取代的異唑基、取代的二唑基、取代的氨基二唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-異唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亞甲基、-C(＝O)NH環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NH(CH3)、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、環(huán)丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、
或當(dāng)X為N時，則N與X所連接的R1及R2共同形成-N-環(huán)丙基、-N-環(huán)丁基、-N-環(huán)己基或
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亞甲基、環(huán)丙基、CH3-環(huán)丙基、環(huán)丁基、羥基環(huán)丁基、二氯苯基亞甲基、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、異唑基、二唑基、氨基二唑基、取代的異唑基、取代的二唑基、取代的氨基二唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3))2、-C(＝O)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NH(CH3)、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自N、O、-CH3、-CH2-、-CH、-CH2CH3、-CH2CN、-NH2、環(huán)丙基、
和
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R3選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3與CF3。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自H、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基與-NR3OC(＝O)烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R6選自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R7與R8相同或不同，各自獨立選自H、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)-烷基、-(CH2)qN(H)-S(O)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者，R7與R8共同形成＝O、＝N(O烷基)或＝S。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R7與R8相同或不同，各自獨立選自H、-CH3與-OH；或者，R7與R8與R7及R8所連接的碳原子共同形成
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R7與R8分別為H；或者，R7和R8與R7和R8所連接的碳原子共同形成
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基與羰基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R10選自-CH3、-CH2CH3與-CH2CH2CH3，且m為0-2。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R11選自H、烷基、羥烷基和羰基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R11為H或-CH3。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R12選自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中D環(huán)的環(huán)原子獨立為C或N，且被獨立選擇的1至4個R20部分取代。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中D環(huán)為5至6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，且被獨立選擇的0至4個R20部分取代。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞磺?；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31，-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中兩個R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與D環(huán)稠合，且該稠環(huán)可任選被0至4個R21部分取代。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
26.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-與-CH(CO2烷基)-。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中m為0-3。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中n為0-2。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中q為1、2或3。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中r為1或2。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中X為N；
R1與R2獨立存在或不存在，且如果存在時，各自獨立選自H、烷基芳基、芳基、雜芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)q-N(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、脒基、烷基脒基、環(huán)丙基、CH3-環(huán)丙基、環(huán)丙基羥基、環(huán)丁基、環(huán)丁基羥基、環(huán)戊基與環(huán)戊基羥基；
R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6選自H、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基與-NR3OC(＝O)烷基；
R7與R8獨立選自＝O、＝S、＝NH、＝NOH與＝N(O烷基)；
R10選自H、烷基、芳烷基、羥烷基和羰基；
R11選自H、烷基、羥烷基和羰基；
R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
D環(huán)為5至6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，且被0-4個R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自獨立選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
和-OSO2(R31)；
Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m為0-2；
n為0-2；
q為1或2；及
r為1或2。
33.權(quán)利要求1的化合物，其由下列結(jié)構(gòu)式表示
其中各種術(shù)語如權(quán)利要求1中所定義。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自


或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
35.權(quán)利要求34的化合物，所述化合物選自
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
36.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為純的形式。
37.一種藥用組合物，它包含至少一種權(quán)利要求1或34的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，以及與之混合的至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
38.權(quán)利要求37的藥用組合物，它還包含至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑。
39.一種在需要這樣治療的患者中治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
40.權(quán)利要求39的方法，該方法包括給予所述患者(a)有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的另外的藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑，以及與之組合的藥學(xué)上可接受的載體。
41.權(quán)利要求39的方法，其中所述化合物與CXCR3受體結(jié)合。
42.權(quán)利要求39的方法，該方法包括給予(a)治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非甾體抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑；抗炎藥和治療劑。
43.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病為炎性疾病。
44.一種在需要此種治療的患者中抑制或阻斷T-細(xì)胞介導(dǎo)的趨化性的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
45.一種在需要這樣治療的患者中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
46.權(quán)利要求45的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、T-細(xì)胞受體定向療法、免疫抑制劑、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。
47.一種在需要這樣治療的患者中治療或預(yù)防移植排斥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
48.權(quán)利要求47的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物環(huán)孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。
49.一種在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物β-干擾素、乙酸格拉默、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托恩昆、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12化合物和CB2-選擇性抑制劑。
50.一種在需要這樣治療的患者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物氨甲蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮質(zhì)類固醇、β-methasone、β-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
51.一種在需要這樣治療的患者中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、氨甲蝶呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、半胱天冬酶(ICE)抑制劑和其它類型的適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物。
52.一種在需要這樣治療的患者中治療牛皮癬的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、氨甲蝶呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A與D化合物和富馬酸鹽。
53.一種在需要這樣治療的患者中治療眼睛炎癥或干眼癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、氨甲蝶呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇和抗-TNF-α化合物。
54.一種在需要這樣治療的患者中治療選自以下疾病的方法炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸道疾病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)、眼睛炎癥、結(jié)核樣麻風(fēng)與癌癥，此類方法包括給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
55.一種在需要這樣治療的患者中治療選自以下疾病的方法炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸道疾病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)與結(jié)核樣麻風(fēng)、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎與癌癥，此類方法包括給予所述患者有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非甾體抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物修飾劑；抗炎藥和治療劑。
全文摘要
本申請公開一種具有通式(1)的化合物，或該化合物的對映物、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥，或該化合物或該前藥的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和酯。也公開一種使用式1化合物治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，例如某些疾病和病癥，例如炎性疾病(非限制性實例包括牛皮癬)、自體免疫疾病(非限制性實例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(非限制性實例包括同種移植排斥、異種移植排斥)、傳染性疾病(例如結(jié)核樣麻風(fēng))、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦炎與腫瘤的治標(biāo)性療法、治愈性療法、預(yù)防性療法。
文檔編號C07D401/14GK101189225SQ200680012639
公開日2008年5月28日 申請日期2006年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月16日
發(fā)明者曾逵秉, 楊迪儀, S·B·羅森布朗, M·K·C·王, G·N·亞倪爾庫馬, 金松宏, 于文勝, J·A·寇茲羅斯基, 石南洋, B·F·麥可格恩尼斯, L·G·扎娃琪, D·W·哈布斯 申請人:先靈公司, 法馬科皮亞公司