專(zhuān)利名稱(chēng)：一種L－蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)－3－羥基－γ－丁內(nèi)酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種由L-蘋(píng)果酸二酯催化加氫合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法。
背景技術(shù)：
(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯是一種非常重要的有機(jī)合成中間體和手性源。其主要用于合成降血脂藥立普托的關(guān)鍵中間體(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，它也是合成神經(jīng)調(diào)節(jié)劑(R)-γ-氨基-β-羥基丁酸的關(guān)鍵中間體。且腦新陳代謝促進(jìn)劑(N-氨甲酰基甲基-(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酰胺也是由其合成。另外，從(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯還可以制得(S)-3-羥基四氫呋喃，后者是許多艾滋病藥物不可或缺的中間體。
(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯目前的合成方法主要有1)以L-蘋(píng)果酸為原料，經(jīng)酯化，還原，酸解成環(huán)合成，例如美國(guó)專(zhuān)利(US5808107，1990年)將L-蘋(píng)果酸轉(zhuǎn)化為其二甲酯或二乙酯，采用硼烷或金屬硼氫化物還原而制得(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。中國(guó)專(zhuān)利(CN1425658A，2003年)將L-蘋(píng)果酸在酰氯類(lèi)化合物作用下生成酸酐，酸酐經(jīng)金屬硼氫化物在Lewis酸的催化作用下，還原制得(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯，由于該過(guò)程使用了昂貴的硼烷或金屬硼氫化物，且產(chǎn)品難純化，有大量的廢物產(chǎn)生，對(duì)環(huán)境保護(hù)極其不利，所以不適宜大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。2)由糖類(lèi)物質(zhì)或其它手性化合物經(jīng)氧化制得。近年來(lái)，以麥芽糖[美國(guó)專(zhuān)利，US4855232(1989)]，乳糖(世界專(zhuān)利，WO98104543)和淀粉(世界專(zhuān)利，WO00/05399)等為原料經(jīng)氧化合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。這些方法都有一個(gè)缺點(diǎn)，由于反應(yīng)混合物成分相當(dāng)復(fù)雜且在水中進(jìn)行，從中分離出所要產(chǎn)物丁內(nèi)酯相當(dāng)困難。最近，世界專(zhuān)利(WO2004/026223)報(bào)道L-蘋(píng)果酸二酯在連續(xù)反應(yīng)器中，經(jīng)釕多相催化劑(Ru/SiO2)在120℃以上和230大氣壓下可催化加氫制得(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是使L-蘋(píng)果酸二酯經(jīng)催化加氫制得(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯反應(yīng)能在較低的壓力和溫度下進(jìn)，該方法不僅收率高，而且產(chǎn)物的光學(xué)純度也高。
本發(fā)明的由L-蘋(píng)果酸二酯(二甲酯或二乙酯)經(jīng)催化加氫制備(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的反應(yīng)可用式(1)表示。
式中R＝甲基，乙基。
為使反應(yīng)1能在較低的壓力和溫度下進(jìn)行，本發(fā)明提供了一種L-蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法，其特征在于反應(yīng)中，所用催化劑是將銠絡(luò)合物(RhLn)錨定在負(fù)載金屬的二氧化硅(M-SiO2)上而形成的均相-多相復(fù)合催化劑(RhLn/M-SiO2)；其中，銠絡(luò)合物(RhLn)為RhX[Ph2P(CH2)nSi(OR)3]3(X＝Cl，Br；n＝1～10，R＝CH3，C2H5，C3H7)或其它含有-Si(OR)3基團(tuán)的配體所形成的銠的絡(luò)合物；
負(fù)載金屬為Pd、Ni、Ru或Pt之一種或多種.
反應(yīng)中，反應(yīng)壓力為50～150大氣壓，反應(yīng)溫度為50～100℃；反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑選擇為四氫呋喃、甲醇、乙醇或異丙醇。
本發(fā)明L-蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法中，所述催化劑中銠絡(luò)合物的含量為0.5～5％，優(yōu)選的含量為為1～3％。金屬的含量為1.0～10％，優(yōu)選的含量為3.0～5％。
本發(fā)明L-蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法中，所述銠絡(luò)合物為可溶性的銠絡(luò)合物，最優(yōu)選的銠絡(luò)合物為RhCl[Ph2CH2CH2Si(OC2H5)3]3。
本發(fā)明L-蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法中，所述催化劑的較佳用量為底物L(fēng)-蘋(píng)果酸二酯的5％。
本發(fā)明采用將金屬銠絡(luò)合物錨定在無(wú)機(jī)氧化物負(fù)載金屬多相催化劑上而形成的均相-多相復(fù)合催化劑，例如，可溶性銠絡(luò)合物RhCl[Ph2PCH2CH2Si(OC2H5)3]3通過(guò)其膦配體中的硅烷氧基錨定在SiO2負(fù)載多相催化劑，Pd-SiO2，Ni-SiO2和Pt-SiO2等的表面上，形成復(fù)合催化劑。這類(lèi)均相-多相復(fù)合催化劑可使L-蘋(píng)果酸二甲酯催化加氫生成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯，在120大氣壓和100℃下，(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的收率可達(dá)56％以上，其光學(xué)純度可達(dá)98％ee。催化劑可重復(fù)使用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1、催化劑的合成將2.0克RhCl[Ph2PCH2CH2Si(OC2H5)3]3(Rh-P)絡(luò)合物，50mL甲苯和10克SiO2負(fù)載鈀催化劑(Pd-SiO2，Pd含量為10wt％)置于反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅經(jīng)甲苯洗滌三次后，烘干得均相-多相復(fù)合催化劑Rh-P/Pd-SiO2。經(jīng)類(lèi)似的方法，分別用SiO2負(fù)載鎳、鉑和釕催化劑(Ni-SiO2，Pt-SiO2，Ru-SiO2)代替負(fù)載鈀催化劑Pd-SiO2，可制得復(fù)合催化劑Rh-P/Ni-SiO2，Rh-P/Pt-SiO2和Rh-P/Ru-SiO2。
實(shí)施例2～5、加氫催化反應(yīng)將0.5克實(shí)例1中所得的復(fù)合催化劑、10克L-蘋(píng)果酸二甲酯和50毫升四氫呋喃加入一壓力反應(yīng)釜中，反應(yīng)釜經(jīng)氫氣置換后，該混合物在120大氣壓的氫氣和100℃下，攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)濾分離出催化劑，濾液經(jīng)色譜分析，其結(jié)果示于表1。
表1

比較例1將1克銠絡(luò)合物RhCl[Ph2PCH2CH2Si(OC2H5)3]3、5克L-蘋(píng)果酸二甲酯和50毫升四氫呋喃置入壓力反應(yīng)釜中，反應(yīng)液在150大氣壓的氫氣和105℃下攪拌反應(yīng)30小時(shí)，色譜分析表明其L-蘋(píng)果酸二甲酯的轉(zhuǎn)化率為5.1％。
比較實(shí)例2分別用0.5克SiO2負(fù)載金屬催化劑(Pd-SiO2，Ni-SiO2，Pt-SiO2和Ru-SiO2)取代實(shí)例2～5中的復(fù)合催化劑Rh-P/M-SiO2，在相同條件下進(jìn)行同樣的反應(yīng)，其結(jié)果示于表2。
表2


實(shí)施例6、催化劑的合成將1.5克RhCl[Ph2PCH2CH2Si(OC2H5)3]3(Rh-P)絡(luò)合物，50mL甲苯和10克SiO2負(fù)載鈀催化劑(Pd-SiO2，Pd含量為5wt％)置于反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅經(jīng)甲苯洗滌三次后，烘干得均相-多相復(fù)函合催化劑Rh-P/Pd-SiO2。經(jīng)類(lèi)似的方法，分別用SiO2負(fù)載鎳、鉑和釕催化劑(Ni-SiO2，Pt-SiO2，Ru-SiO2)代替負(fù)載鈀催化劑Pd-SiO2，可制得復(fù)合催化劑Rh-P/Ni-SiO2，Rh-P/Pt-SiO2和Rh-P/Ru-SiO2。
實(shí)施例7～10、加氫催化反應(yīng)將0.5克實(shí)例6中所得的復(fù)合催化劑、10克L-蘋(píng)果酸二甲酯和50毫升四氫呋喃加入一壓力反應(yīng)釜中，反應(yīng)釜經(jīng)氫氣置換后，該混合物在120大氣壓的氫氣和100℃下，攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)濾分離出催化劑，濾液經(jīng)色譜分析，其結(jié)果示于表3。
表3

權(quán)利要求
1.一種L-蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法，其特征在于反應(yīng)中，所用催化劑是將銠絡(luò)合物(RhLn)錨定在負(fù)載金屬的二氧化硅(M-SiO2)上而形成的均相-多相復(fù)合催化劑(RhLn/M-SiO2)；其中，銠絡(luò)合物(RhLn)為RhX[Ph2P(CH2)nSi(OR)3]3(X＝Cl，Br；n＝1～10，R＝CH3，C2H5，C3H7)或其它含有-Si(OR)3基團(tuán)的配體所形成的銠的絡(luò)合物；負(fù)載金屬為Pd、Ni、Ru或Pt之一種或多種.反應(yīng)中，反應(yīng)壓力為50～150大氣壓，反應(yīng)溫度為50～100℃；反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑選擇為四氫呋喃、甲醇、乙醇或異丙醇。
2.按照權(quán)利要求1所述L-蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法，其特征在于所述催化劑中銠絡(luò)合物的含量為0.5～5％，金屬的含量為1.0～10％。
3.按照權(quán)利要求2所述L-蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法，其特征在于所述催化劑中銠絡(luò)合物的含量為1～3％，
4.按照權(quán)利要求3所述L-蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法，其特征在于所述催化劑中金屬的含量為7.0～10％。
5.按照權(quán)利要求2所述L-蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法，其特征在于所述銠絡(luò)合物為RhCl[Ph2CH2CH2Si(OC2H5)3]3。
6.按照權(quán)利要求1所述L-蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法，其特征在于所述催化劑的用量為底物L(fēng)-蘋(píng)果酸二脂的2～5％。
全文摘要
一種L－蘋(píng)果酸二酯催化加氫反應(yīng)合成(S)－3－羥基－γ－丁內(nèi)酯的方法，其特征在于反應(yīng)中，所用催化劑是將銠絡(luò)合物(RhLn)錨定在負(fù)載金屬的二氧化硅(M－SiO
文檔編號(hào)C07D307/00GK101029035SQ200610045950
公開(kāi)日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2006年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月3日
發(fā)明者高漢榮, 林英虎, 趙世強(qiáng) 申請(qǐng)人:大連鴻凱化工科技發(fā)展有限公司