專利名稱：神經肽受體調節(jié)劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及特別用于治療代謝和飲食紊亂的神經肽Y Y1受體拮抗劑、包含所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物治療的方法。
背景技術：
神經肽Y(NPY)為一種含36個氨基酸的神經肽，廣泛分布于中樞和外周神經系統(tǒng)。NPY為胰腺多肽家族的一員，該家族還包括肽YY和胰腺多肽(Wahlestedt，C.，和Reis，D.，Ann.Rev.Toxicol.，32，309，1993)。NPY通過激活至少六個命名為Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6的受體亞型發(fā)揮其生理效應(Gehlert，D.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，218，7，1998；Michel，M.等，Pharmacol.Rev.，50，143，1998)。對動物中樞給予NPY引起顯著增加食物攝取并降低能量消耗(Stanley，B.和Leibowitz，S.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 823940，1985；Billington等，Am J.Physiol.，260，R321，1991)。認為這些效應至少部分受NPY Y1受體亞型的激活介導。
除了治療代謝和飲食紊亂，NPY Y1受體拮抗劑可用于治療疼痛、性功能障礙、充血性心力衰竭、腦出血、焦慮、抑郁、癲癇發(fā)作、睡眠障礙、偏頭痛和過敏性鼻炎。因此，NPY Y1及其調節(jié)路徑使其可用于各種治療目的并特別用于肥胖治療的研究。
日本特開平10-101658報道了具有活性的防止形成一氧化氮(NO)的取代的苯基化合物。所公開的化合物具有下式結構
其中各元素如該專利所定義。該系列示例性的化合物為 發(fā)明概述在許多實施方案中，本發(fā)明提供了一類新型NPY Y1拮抗劑、制備所述化合物的方法、包含一種或多種所述化合物的藥物組合物、制備包含一種或多種所述化合物的藥物制劑的方法以及使用本發(fā)明的化合物和組合物治療、預防、抑制或改善與NPY路徑有關的一種或多種疾病的方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有NPY Y1受體拮抗劑活性的新型化合物、其前藥或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。這些化合物部分(in part)由結構式1表示 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1為雜芳基、N-芳基氨基羰基、N-雜芳基氨基羰基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其中所述苯并咪唑基和苯并噻唑基各自獨立任選未取代或被1-5個取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基磺?；?、巰基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)；
R20、R21和R22獨立為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基未取代或任選獨立被1-5個取代基取代，所述取代基相同或不同，并獨立選自鹵素、-CF3、-CN、-COOH、-C(O)O烷基、-C(O)O環(huán)烷基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(H)(芳基烷基)、-C(O)N(H)(雜芳基烷基)、-C(O)N(H)(環(huán)烷基)、-C(O)N(H)(芳基)、-C(O)N(H)(雜芳基)、-C(O)N(H)(芳基烷基)、-C(O)N(H)(雜芳基烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-S-烷基、-S-芳基、-S-芳基烷基、-S-雜芳基烷基、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(芳基烷基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜芳基烷基)、-S(O)2(環(huán)烷基)、-S(O)2N(H)(雜環(huán)烷基)、-S(O)NH2、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)N(H)(烷基)、-S(O)N(H)(芳基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(H)(芳基)、-S(O)2N(H)(芳基烷基)、-S(O)2N(H)(雜芳基烷基)、-S(O)2N(H)(環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-S(O)2N(烷基)(烷基)、OH、-O(C1-C6)烷基、-O-環(huán)烷基、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-O-芳基烷基、-O-雜芳基烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(H)(芳基)、-N(H)(雜芳基)、-N(H)芳基烷基、-N(H)(雜芳基烷基)、-N(烷基)(烷基)、-N(芳基烷基)(芳基烷基)、-N(雜芳基烷基)(芳基烷基)、-N(H)C(O)-烷基、-N(H)C(O)-芳基烷基、-N(H)C(O)-雜芳基烷基、-N(H)C(O)-雜芳基、-N(H)C(O)-芳基、-N(H)C(O)NH2、-N(H)C(O)N(H)(烷基)、-N(H)C(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)N(H)(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-N(H)S(O)2-烷基、-N(H)S(O)2-芳基烷基、-N(H)S(O)2-雜芳基烷基、-N(H)S(O)2-芳基、-N(H)S(O)2-雜芳基、-N(H)S(O)2N(H)(烷基)、-N(H)S(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2N(H)(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；X為-CH或N；
L為脂族或雜脂族連接基鏈，任選獨立與一個或多個選自以下的基團連接烷基、芳基、環(huán)烷基、螺烷基、雜芳基及其組合；R15存在或不存在，如果存在，則為H、芳基、烷基、芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基烷基；R18為H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和SO2N(R20)(R21)；A用結構式2表示 R14存在或不存在，如果存在，則為H、芳基、烷基、芳基烷基、羧基、烷基芳基、?；?、鏈烯基、雜芳基烷基、烷氧基羰基、雜芳基、環(huán)烷基、鏈烯基或芳基羰基；或R14與R16或R16′一起為雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基(heterocycloalkenyl)、雜環(huán)烯基(heterocyclenyl)、雜芳基環(huán)烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基雜芳基或雜環(huán)烷基雜芳基；R16和R16′獨立存在或不存在，相同或不同，且獨立選自H、芳基、烷基、芳基烷基、雜芳基、羧基、取代的羧基、芳?；?、雜芳基烷基、環(huán)己基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基羰基、環(huán)烷基烷基、烷基氨基羰基、鹵代芳基、鹵代烷基、苯基烷基、烷氧基、?；?、芳酰基、烷基羧基、烷基環(huán)烷基、烷基氨基、金剛烷基、烷基硫醚(alkylthioether)、聯(lián)苯基、鏈烷醇、二烷基異氰酸酯(dialkylisocyanate)和烷基咪唑(alkylimidiazole)，條件是存在至少一個R16和R16′；或R16和R16′一起形成螺烷基、雜螺烷基或＝O；Y為S、O、N或C，條件是(1)當Y為N時，N未取代或被烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、鏈烯基、芳基羰基、烷氧基羰基或選自以下的取代基取代 或(2)當Y為N時，N的取代基與Z一起形成雜環(huán)烷基部分，或(3)當Y為C時，C未取代或任選獨立被一個或兩個取代基取代，所述取代基相同或不同，且獨立選自烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基；Z存在或不存在，如果存在，為H、芳基、烷基、烷氧基、芳基烷基、苯基烷基、環(huán)烷基、螺烷基、烷基芳基、烷基氨基羰基、鹵代芳基、鹵代烷基、(CH3)2NC(O)-、烷基羧基、?；㈦s芳基烷基、烷氧基羰基、羧基、烷基環(huán)烷基、烷基氨基、烷基硫醚、聯(lián)苯基、鏈烷醇、二烷基異氰酸酯、烷基咪唑或＝O；或Z與R16一起為芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基環(huán)烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、環(huán)烯基芳基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基芳基、雜芳基環(huán)烷基或環(huán)烷基雜芳基；
或Z與Y一起為雜環(huán)烷基；B為六元環(huán)；和n為1、2或3；條件是當滿足條件(i)或條件(ii)時，則存在至少一個R16、R16′、R18和Z，且為非H的取代基；當式1化合物為以下結構時，滿足條件(i) 其中R1選自以下結構 q為1或2；p為1-5的整數(shù)；和S′獨立選自H、烷基、鹵素、甲氧基、羧基氨基甲基、烷氧基羰基和烷酰基氨基甲基；
當式1化合物為以下結構時，滿足條件(ii) 其中R1任選被取代或未被取代，且選自以下結構 m為1-5的整數(shù)；和S′獨立選自H、烷基、鹵素、甲氧基、羧基氨基甲基、烷氧基、羰基和烷?；被谆?。
本發(fā)明的其他特征為一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種式1化合物作為活性成分以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明還提供了制備式1化合物的方法以及治療、預防、抑制或改善與NPY路徑有關的一種或多種疾病的方法。所述治療方法包括給予患有與NPY路徑有關的一種或多種疾病的患者治療有效量的至少一種式1化合物或包含至少一種式1化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還公開了式1化合物在制造用于治療與NPY路徑有關的一種或多種疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還公開了一種治療與NPY路徑有關的一種或多種疾病的方法，所述方法包括給予有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還公開了一種治療、預防或改善丙型肝炎(hepatitis C)的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給予有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及結構式1表示的化合物、其前藥或藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中各部分如上所述。
式1化合物可以外消旋混合物或對映異構純化合物形式給予。
在式1化合物的一個實施方案中，A選自 在另一個實施方案中，R14存在或不存在，如果存在，選自H、 在另一個實施方案中，R14和/或R15為H。
在另一個實施方案中，R16和R16′選自H、

或R16和R16′一起為 或R16和Z一起為
在另一個實施方案中，R16和R16選自 或R16和R16′一起為 或R16和Z一起為 在另一個實施方案中，Z存在或不存在，如果存在，選自H、

在另一個實施方案中，Z選自H、 在其他實施方案中，Y為S或C；n為0、1或2；L為烷基，或更具體地講，L為-CH2CH2-；X為-CH，R18為H。
在另一個實施方案中，R1為
R10和R10′相同或不同，且獨立選自H、鹵素、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、、羥基、硝基、氰基、巰基、烷基羰基、烷基磺?；屯檠趸缓蚖為S、O或N，且當W為N時，N未取代或被烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基取代。更特別的實施方案包括那些其中W為S′的化合物。
R10選自H、 還更特別的實施方案為那些其中R10′為H或Cl的化合物。
在其他實施方案中，本發(fā)明化合物為結構式3的化合物 其中R1、R15和A如本文所定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物為結構式4的化合物
其中R10選自H、鹵素、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、羥基、硝基、氰基、硫基、烷基羰基、烷基磺?；屯檠趸?；和W為S、O或N，條件是當W為N時，N被H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基取代。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物為結構式5的化合物 其中R10和R16如本文所定義。更具體地講，R16選自CH3、 在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物為結構式6的化合物
其中R10和R16如本文所定義。更具體地講，R16為 在另一個實施方案中，R1為 和R11選自H、鹵素、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、羥基、硝基、氰基、巰基和烷基羰基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物為結構式7的化合物 其中R11選自H、鹵素、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、羥基、硝基、氰基、巰基和烷基羰基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物為結構式8表示的化合物
其中R10為H、-OCH3、-CH3、Cl或F；R10′為H或Cl；和A選自以下結構 在更特別的實施方案中，本發(fā)明化合物為以下結構式9、10和11的那些化合物
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物為式1化合物，條件是當滿足條件(iii)或條件(iv)時，則存在至少一個R16、R16′、 R18和Z，且為非H的取代基；當式1化合物為以下結構時，滿足條件(iii) 其中R1選自以下結構
q為1或2；p為1-5的整數(shù)；和S′獨立選自H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、巰基、烷基磺?；⑼檠趸榛?、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)；當式1化合物為以下結構時，滿足條件(iv) 其中R1任選被取代或未被取代，且選自以下結構
m為1-5的整數(shù)；和S′獨立選自H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、巰基、烷基磺?；?、烷氧基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)。在更特別的實施方案中，本發(fā)明化合物為結構式12、13、14、15和16的那些化合物， 除非另外說明，否則以下定義適用于整個本發(fā)明的說明書和權利要求書。無論術語單獨使用或與其他術語組合使用，這些定義均適用。因此“烷基”的定義適用于“烷基”以及“雜芳基烷基”、“-N(R6)C(O)O烷基”等的“烷基”部分。
本文還包括本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。本文使用的術語“前藥”是指為藥物前體的化合物，當向受治療者給藥時，通過代謝或化學過程進行化學轉化，得到式1化合物或其鹽和/或溶劑合物。對前藥的討論見T Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作為新型遞藥體系的前藥)(1987)，第14卷，A.C.S.座談會系列；和Bioreversible Carriers in Drug Design(在藥物設計中的生物可逆的載體)，(1987)，Edward B.Roche編輯，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，二者均通過引用結合到本文中來。
本發(fā)明包括式1化合物以及式1化合物的鹽、溶劑合物和前藥的多晶型形式。
“患者”包括人和動物。
“哺乳動物”是指人和其他哺乳動物。
“螺烷基”是指這樣的烷基環(huán)體系，其中至少一個碳原子被環(huán)和母體部分共享。所述螺烷基可任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，且如本文所定義。
“羰基”是指并包括任選被烷基、芳基或其他部分取代的羰基部分，通過羰基碳原子與母體部分相連。
“胰島素”(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖。
“稀釋劑”是指通常組成所述組合物或劑型的主要部分的物質。合適的稀釋劑包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；衍生自小麥、玉米、水稻和馬鈴薯的淀粉；和纖維素，例如微晶纖維素。在所述組合物中稀釋劑的量為所述組合物總重量的約10至約90％，優(yōu)選為約25至約75％，更優(yōu)選為約30至約60％，還更優(yōu)選為約12至約60％。
“烷基”是指可為直鏈或支鏈并在鏈中包含約1至約20個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約6個碳原子。支化是指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)與直鏈烷基鏈相連?！暗图壨榛笔侵冈阪溨芯哂屑s1至約6個碳原子的基團，可為直鏈或支化的。術語“取代的烷基”是指可被一個或多個取代基取代的烷基，所述取代基可相同或不同，各取代基獨立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)。合適的烷基的非限制性的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“鏈烯基”是指包含至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，并可為直鏈或支化的，在鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選的鏈烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2至約6個碳原子。支化是指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)與直鏈烯基鏈相連?！暗图夋溝┗笔侵冈阪溨芯哂屑s2至約6個碳原子，可為直鏈或支化的。術語“取代的鏈烯基”是指可被一個或多個取代基取代的鏈烯基，所述取代基可相同或不同，各取代基獨立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適的鏈烯基的非限制性的實例有乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指包含至少一個碳-碳叁鍵的脂族烴基，并可為直鏈或支化的并在鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2至約4個碳原子。支化是指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)與直鏈炔基鏈相連。“低級炔基”是指在鏈中具有約2至約6個碳原子，可為直鏈或支化的。合適的炔基的非限制性的實例有乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。術語“取代的炔基”是指可被一個或多個取代基取代的炔基，所述取代基可相同或不同，各取代基獨立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“亞烷基”是指由如上定義的烷基除去氫原子得到的二價基團。亞烷基的非限制性的實例有亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“芳基”(有時簡寫為“ar”)是指包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選約6至約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系。所述芳基可任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，且如本文所定義。合適的芳基的非限制性的實例有苯基和萘基。
“雜芳基”是指包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中一個或多個所述環(huán)原子為非碳元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基包含約5至約6個環(huán)原子?！半s芳基”可任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，且如本文所定義。在雜芳基詞根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選氧化為相應的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性的實例有吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指其中芳基和烷基如上所述的芳基-烷基-基團。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性的實例有芐基、2-苯乙基和萘基甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
“烷基芳基”是指其中烷基和芳基如上所述的烷基-芳基-基團。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。合適的烷基芳基的非限制性的實例有鄰-甲苯基、對-甲苯基和二甲苯基。通過芳基與母體部分鍵合。
“烷基氨基”是指其中氮上的一個或多個氫原子被如上定義的烷基替代的-NH2或-NH3+基團。
“烷基氨基羰基”是指通過羰基與相鄰部分相連的如上定義的烷基氨基?？赏ㄟ^一個或多個取代基替代環(huán)上可用的氫來任選取代烷基氨基羰基，各取代基可相同或不同，各自獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烷基。
“芳基氨基”是指其中氮上的一個或多個氫原子被如上定義的芳基替代的-NH2或-NH3+基團。
“芳基氨基羰基”是指通過羰基與相鄰部分相連的如上定義的芳基氨基?？赏ㄟ^一個或多個可相同或不同的取代基替代環(huán)上可用的氫來任選取代芳基氨基羰基，各取代基獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烷基。芳基氨基羰基的非限制性的實例為N-芳基氨基羰基。
“雜芳基氨基”是指通過氨基與相鄰部分相連的如上定義的雜芳基?？赏ㄟ^一個或多個取代基替代環(huán)上可用的氫來任選取代雜芳基氨基，各取代基可相同或不同，各自獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烷基。
“雜芳基氨基羰基”是指通過羰基與相鄰部分相連的如上定義的雜芳基氨基。可通過一個或多個取代基替代環(huán)上可用的氫來任選取代雜芳基氨基羰基，各取代基可相同或不同，各自獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烷基。雜芳基氨基羰基的非限制性的實例為N-雜芳基氨基羰基。
“環(huán)烷基”是指包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個環(huán)原子。所述環(huán)烷基可任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，并如上定義。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性的實例有環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性的實例有1-萘烷、降冰片烷基、茚滿基、金剛烷基等。縮寫“cy”代表環(huán)己基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘基團。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指其中烷基上的一個或多個氫原子被如上定義的鹵基替代的如上定義的烷基。
“鹵代芳基”是指其中芳基上的一個或多個氫原子被如上定義的鹵基替代的如上定義的芳基。
“環(huán)體系取代基”是指與芳族或非芳族環(huán)體系相連的取代基，例如替代環(huán)體系上可用的氫。環(huán)體系取代基可相同或不同，各自獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、OCF3、OCO烷基、OCO芳基、CF3、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酮基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-、其中Y1和Y2可相同或不同，且獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基?！碍h(huán)體系取代基”還指具有3-7個環(huán)原子的環(huán)，其中1-2個環(huán)原子可為雜原子，通過同時取代所述芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)上的兩個環(huán)氫原子與烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)相連。非限制性的實例有 “環(huán)烯基”是指包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子，包含至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包含約5至約7個環(huán)原子。所述環(huán)烯基可任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，并如上定義。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性的實例有環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基非限制性的實例為降冰片烯基。
“雜環(huán)烯基”是指包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中環(huán)體系中的一個或多個原子為非碳元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫原子，并包含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在環(huán)體系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)包含約5至約6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基詞根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。所述雜環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)體系取代基取代，其中“環(huán)體系取代基”如上定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限制性的實例有1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合適的氧雜雜環(huán)烯基的非限制性的實例有3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基等。合適的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的非限制性的實例為7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。合適的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性的實例有二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“雜環(huán)烷基”(或雜環(huán)基)是指包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的非芳族飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中環(huán)體系中的一個或多個原子為非碳元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。在環(huán)體系中不存在相鄰氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5至約6個環(huán)原子。雜環(huán)基詞根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。所述雜環(huán)基可任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，且如本文所定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性的實例有哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊基、1，4-二氧雜環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“芳基環(huán)烯基”是指通過從環(huán)烯基部分除去氫原子，衍生自如本文所定義的稠合的芳基和環(huán)烯基的基團。優(yōu)選的芳基環(huán)烯基為那些其中芳基為苯基，環(huán)烯基由約5至約6個環(huán)原子組成的基團。所述芳基環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)體系取代基取代，其中“環(huán)體系取代基”如上定義。合適的芳基環(huán)烯基的非限制性的實例有1，2-二氫萘基、茚基等。通過非芳族碳原子與母體部分鍵合。
“環(huán)烯基芳基”是指通過從芳基部分除去氫原子，衍生自如本文所定義的稠合的芳基環(huán)烯基的基團。合適的環(huán)烯基芳基的非限制性的實例如本文對芳基環(huán)烯基所述，不同之處在于通過芳族碳原子與母體部分鍵合。
“芳基環(huán)烷基”是指通過從環(huán)烷基部分除去氫原子，衍生自如本文所定義的稠合的芳基和環(huán)烷基的基團。優(yōu)選的芳基環(huán)烷基為那些其中芳基為苯基，環(huán)烷基由約5至約6個環(huán)原子組成的基團。所述芳基環(huán)烷基可任選被一個或多個環(huán)體系取代基取代，其中“環(huán)體系取代基”如上定義。合適的芳基環(huán)烷基的非限制性的實例有茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基等。通過非芳族碳原子與母體部分鍵合。
“環(huán)烷基芳基”是指通過從芳基部分除去氫原子，衍生自如本文所定義的稠合的芳基環(huán)烷基的基團。合適的環(huán)烷基芳基的非限制性的實例如本文對芳基環(huán)烷基所述，不同之處在于通過芳族碳原子與母體部分鍵合。
“雜芳基環(huán)烷基”是指通過從環(huán)烷基部分除去氫原子，衍生自如本文所定義的稠合的雜芳基和環(huán)烷基的基團。優(yōu)選的雜芳基環(huán)烷基為那些其中雜芳基由約5至約6個環(huán)原子組成，環(huán)烷基由約5至約6個環(huán)原子組成的基團。雜芳基前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。所述雜芳基環(huán)烷基可任選被一個或多個環(huán)體系取代基取代，其中“環(huán)體系取代基”如上定義。雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分的氮原子可任選氧化為相應的N-氧化物。合適的雜芳基環(huán)烷基的非限制性的實例有5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并唑基、1H-4-氧雜-1，5-二氮雜萘-2-酮基、1，3-二氫咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。通過非芳族碳原子與母體部分鍵合。
“環(huán)烷基雜芳基”是指通過從雜芳基部分除去氫原子，衍生自如本文所定義的稠合的雜芳基環(huán)烷基的基團。合適的環(huán)烷基雜芳基的非限制性的實例如本文對雜芳基環(huán)烷基所述，不同之處在于通過芳族碳原子與母體部分鍵合。
“芳烯基”是指芳基-鏈烯基-基團，其中所述芳基和鏈烯基如上所述。優(yōu)選的芳烯基包含低級鏈烯基。合適的芳烯基的非限制性的實例有2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。通過烯基與母體部分鍵合。
“芳炔基”是指芳基-炔基-基團，其中所述芳基和炔基如上所述。優(yōu)選的芳炔基包含低級炔基。通過炔基與母體部分鍵合。合適的芳炔基的非限制性的實例有苯乙炔基和萘基乙炔基。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-基團，其中所述雜芳基和烷基如上所述。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級烷基。合適的雜芳烷基的非限制性的實例有吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
“雜芳烯基”是指雜芳基-鏈烯基-基團，其中所述雜芳基和鏈烯基如上所述。優(yōu)選的雜芳烯基包含低級鏈烯基。合適的雜芳烯基的非限制性的實例有2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過烯基與母體部分鍵合。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-基團，其中各基團如上所述。通過羰基與母體部分鍵合。優(yōu)選的酰基包含低級烷基。合適的?；姆窍拗菩缘膶嵗屑柞；?、乙?；?、丙酰基、2-甲基丙?；?、丁酰基和環(huán)己?；?br> “芳?；笔侵阜蓟?C(O)-基團，其中所述芳基如上所述。通過羰基與母體部分鍵合。合適的基團的非限制性的實例有苯甲酰基和1-和2-萘甲?；?。
“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中所述烷基如上所述。合適的烷氧基的非限制性的實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“芳氧基”是指芳基-O-基團，其中所述芳基如上所述。合適的芳氧基的非限制性的實例有苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“烷基氨基”是指其中氮上的一個或多個氫原子被如上定義的烷基替代的-NH2或-NH3+基團。
“芳基氨基”是指其中氮上的一個或多個氫原子被如上定義的芳基替代的-NH2或-NH3+基團。
“烷硫基”是指烷基-S-基團，其中所述烷基如上所述。合適的烷硫基的非限制性的實例有甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“芳硫基”是指芳基-S-基團，其中所述芳基如上所述。合適的芳硫基的非限制性的實例有苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基團，其中所述芳烷基如上所述。合適芳烷硫基的非限制性的實例為芐基硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-基團。合適的烷氧基羰基的非限制性的實例有甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基團。合適的芳氧基羰基的非限制性的實例有苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基團。合適的芳烷氧基羰基的非限制性的實例為芐氧基羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-基團。優(yōu)選的基團為那些其中所述烷基為低級烷基的基團。通過磺酰基與母體部分鍵合。
“烷基亞磺?；笔侵竿榛?S(O)-基團。優(yōu)選的基團為那些其中所述烷基為低級烷基的基團。通過亞磺酰基與母體部分鍵合。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O)2-基團。通過磺?；c母體部分鍵合。
“芳基亞磺?；笔侵阜蓟?S(O)-基團。通過亞磺酰基與母體部分鍵合。
術語“任選取代的”是指在可用的一個或多個位置任選被特定的基團(group)、基團(radical)或部分取代。
本領域技術人員將領會術語“神經變性疾病”具有通?？山邮艿尼t(yī)學含義，描述由神經元異常作用引起的疾病和病癥，包括神經元壞死和異常釋放神經遞質或毒害神經的物質。在這種情況下，還包括由異常水平的β淀粉樣蛋白引起的所有疾病。這些疾病的實例包括(但不局限于)早老性癡呆、與年齡有關的癡呆、大腦或系統(tǒng)淀粉樣變性、帶有淀粉樣變性的遺傳性腦出血和唐氏綜合癥。
畫進環(huán)體系的線說明該鍵可與任何可取代的環(huán)碳原子相連。
如本領域公知的，從具體原子引出的末端未連有任何部分的鍵表示甲基通過該鍵與原子鍵合。例如
代表 代表 和 代表 此外，其中以上所列取代基可連接在一起，組合形成一個取代基。例如，芳基環(huán)烷基為包含通過環(huán)烷基與母體部分相連的芳基的取代基。另一個實例為烷硫基氨基，其中烷基與硫基相連，而硫基與氨基相連，其中所述烷硫基氨基取代基通過氨基與母體部分相連。同樣，無論術語單獨使用或與其他術語組合使用，上述定義均適用。因此“烷基”的定義適用于“烷基”以及“烷氧基”、“烷基氨基”等的“烷基”部分。
涉及化合物中的部分(例如取代基、基團或環(huán))的數(shù)時，除非另外定義，否則短語“一個或多個”和“至少一個”是指可存在化學上允許數(shù)一樣多的部分，確定這些部分的最大數(shù)在本領域技術人員的知識范圍內。
本文使用的術語“組合物”包括包含特定量的特定成分的產物，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合產生的任何產物。
波浪線作為鍵通常說明例如包含(R)-和(S)-立體化學的各種可能的異構體或混合物。例如， 是指 和 畫進環(huán)體系的線，例如 說明所述線(鍵)可與任何可取代的環(huán)碳原子相連。
如本領域公知的，除非另外說明，從具體原子引出的末端未連有任何部分的鍵表示甲基通過該鍵與原子鍵合。例如 代表 還應注意到在本文的正文、流程、實施例、結構式和任何表格中不滿足化合價的任何碳或雜原子假設含有一個或多個氫原子以滿足化合價。
本文還包括本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。本文使用的術語“前藥”是指為藥物前體的化合物，當對受治療者給藥時，通過代謝或化學過程進行化學轉化，得到式1化合物或其鹽和/或其溶劑合物。對前藥的討論見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作為新型遞藥體系的前藥)(1987)，第14卷，A.C.S.座談會系列；和在Bioreversible Carriers in Drug Design(在藥物設計中的生物可逆的載體)，(1987)，Edward B.Roche編輯，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，二者均通過引用結合到本文中來。
本文還包括本發(fā)明化合物的溶劑合物?！叭軇┖衔铩笔侵副景l(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子鍵和共價鍵，包括氫鍵。在某些情況下，所述溶劑合物能分離，例如當一種或多種溶劑分子摻入晶體固體的晶格時?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性的實例有乙醇鹽、甲醇鹽等?！八衔铩睘槠渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑合物。
“有效量”或“治療有效量”是指有效治療患有Y Y1介導的疾病或病癥的哺乳動物(例如人)的本發(fā)明化合物的量，從而產生所需的治療效果。
式1化合物的鹽形式也在本發(fā)明的范圍內。除非另外說明，否則本文中式1化合物應理解為包括其鹽。本文使用的術語“鹽”是指與無機和/或有機酸形成的酸性鹽，以及與無機和/或有機堿形成的堿性鹽。此外，當式1化合物既包含堿性部分(例如但不局限于吡啶或咪唑)也包含酸性部分(例如但不局限于羧酸)時，可形成兩性離子(“內鹽”)，也包括在本文使用的術語“鹽”中。優(yōu)選藥學上可接受的(即無毒，生理上可接受的)鹽，但也可使用其他鹽?？扇缦滦纬墒?化合物的鹽，例如在介質(如使鹽沉淀的介質)或在含水介質中，式1化合物與一定量(例如等量)的酸或堿反應，隨后凍干。通常認為適于由堿性(或酸性)藥物化合物形成藥物可用的鹽的酸(和堿)例如在以下文獻中有論述S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)，66(1)，1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food&Drugadministration，Washington，D.C.網站)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(編輯)，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selectionand Use(藥物鹽手冊性能、選擇和用途)，(2002)Int′l.Union of Pure andApplied Chemistry，第330-331頁。這些文獻公開的內容通過引用結合到本文中來。
示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconates)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文提到的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽等。
示例性的堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽、與有機堿(例如有機胺)例如芐星(benzathines)、二乙胺、二環(huán)己胺、海巴明類(與N，N-雙(脫氫樅酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、氨丁三醇形成的鹽以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮基團可被各種試劑季銨化，所述試劑例如低級鹵代烷(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、鹵代芳烷(例如芐基和苯乙基的溴化物)等。
所有的這些酸鹽和堿鹽為包括在本發(fā)明范圍內的藥學上可接受的鹽，就本發(fā)明的目的而言，認為所有的酸和堿鹽等價于相應化合物的游離形式。
式1化合物及其鹽、溶劑合物和前藥可以互變異構形式(例如酰胺或亞氨基醚)存在。所有的這些互變異構形式作為本發(fā)明的一部分包括在本文中。
本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物)的所有的立體異構體(例如幾何異構體、旋光異構體等)包括在本發(fā)明的范圍內，例如那些由于不同的取代基上的不對稱碳可存在立體異構體，包括對映異構形式(在不存在不對稱碳時也可存在對映異構)、旋轉異構形式、阻轉異構體和非對映形式。本發(fā)明化合物的各立體異構體可例如基本不含其他異構體或可為混合的(例如作為外消旋物)或與所有其他的或其他所選的立體異構體混合。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC 1974推薦定義的S或R構型。使用術語“鹽”、“溶劑合物”、“前藥”等同樣適用于本發(fā)明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。
本發(fā)明包括式1化合物以及式1化合物的鹽、溶劑合物和前藥的多晶型。
“取代的”是指在指定的原子、部分、基團或分子上的一個或多個氫被選自所述的基團代替，條件是在現(xiàn)有情況下不超出正常的化合價，且取代產生穩(wěn)定的化合物。只要能產生穩(wěn)定的化合物，可允許取代基的各種組合和/或變體，“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結構”是指該化合物足夠穩(wěn)定，以承受從反應混合物中分離為可用程度的純度，并形成有效的治療藥。
涉及化合物中的部分(例如取代基、基團或環(huán))的數(shù)時，除非另外定義，否則短語“一個或多個”和“至少一個”是指可存在化學上允許數(shù)一樣多的部分，確定這些部分的最大數(shù)值在本領域技術人員的知識范圍內。
還應注意到在本發(fā)明的說明書和/或本文的權利要求書中不滿足化合價的任何式、化合物、部分或化學說明假設含有氫原子以滿足化合價。
當任何變體(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何結構或在式1中出現(xiàn)不只一次時，其每次出現(xiàn)的定義獨立于在每個其他情況下的定義。同樣，只要能產生穩(wěn)定的化合物，可允許取代基的各種組合和/或變體。
在許多實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療代謝紊亂(例如肥胖)和飲食紊亂(例如飲食過量)的藥物組合物。本發(fā)明的一方面還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，所述組合物包含肥胖治療量的式1化合物。
有代表性的一組化合物及相關的Ki值列于下表1表1
式1化合物可用作用于治療肥胖的高選擇性、高親和力的NPYY1受體拮抗劑。
本發(fā)明的化合物除了對NPY Y1受體有“直接”效果以外，還有其他疾病和病癥可受益于體重減輕，例如胰島素抗性、葡萄糖耐受性減弱、II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病、膽結石、某些癌癥和睡眠性窒息。
可用作高選擇性、高親和力的NPY Y1受體拮抗劑的式1化合物可與其他化合物組合使用，包括也可用作NPY Y1受體拮抗劑的其他“不同的”化合物。當使用術語“不同的”時，是指這些其他化合物在化學上與式1化合物不同。
本發(fā)明的另一方面為一種治療患有NPY Y1受體拮抗劑介導的疾病或病癥的哺乳動物(例如人)的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療肥胖的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療飲食和代謝紊亂(例如貪食癥、飲食過量和厭食)的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療高脂血癥的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療浮肉(cellulite)和脂肪堆積的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療II型糖尿病的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述組合物包含至少一種式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，所述組合物包含肥胖治療量的至少一種式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發(fā)明的另一方面為式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物與如下所述其他化合物的組合。
本發(fā)明的一方面為一種治療肥胖的方法，所述方法包括給予哺乳動物(例如女人或男人)a.一定量的至少一種第一化合物，所述第一化合物為式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物；和b.一定量的至少一種第二化合物，所述第二化合物為至少一種減肥藥和/或減食欲藥，例如β3激動劑、擬甲狀腺素藥、減食欲藥或與所述第一化合物不同的NPY拮抗劑，其中所述第一和第二化合物的量產生治療效果。
本發(fā)明的另一方面為式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物與如下所述的其他化合物的聯(lián)合用藥。
本發(fā)明還涉及一種藥物聯(lián)合組合物，所述組合物包含治療有效量的包含以下組分的組合物a.至少一種第一化合物，所述第一化合物為式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物；b.至少一種第二化合物，所述第二化合物為至少一種減肥藥和/或減食欲藥，例如β3激動劑、擬甲狀腺素藥、減食欲藥或與所述第一化合物不同的NPY拮抗劑；和/或c.任選的藥物載體、溶媒或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面為一種藥劑盒，所述藥劑盒包含a.第一單位劑型中的一定量的式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物和藥學上可接受的載體、溶媒或稀釋劑；b.第二單位劑型中的一定量的減肥藥和/或減食欲藥，例如β3激動劑、擬甲狀腺素藥、減食欲藥或與式1化合物不同的NPY拮抗劑和藥學上可接受的載體、溶媒或稀釋劑；和c.裝有所述第一和第二劑量形式的裝置，其中所述第一和第二化合物的量產生治療效果。
本發(fā)明的另一方面為一種治療糖尿病的方法，所述方法包括給予哺乳動物(例如女人或男人)a.一定量的第一化合物，所述第一化合物為式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物；和b.一定量的第二化合物，所述第二化合物為醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體例如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪(glipazide)、格列本脲或氯磺丙脲，其中所述第一和第二化合物的量產生治療效果。
本發(fā)明還涉及一種藥物聯(lián)合組合物，所述組合物包含治療有效量的包含以下組分的組合物第一化合物，所述第一化合物為式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物；第二化合物，所述第二化合物為醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體例如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；和任選的藥物載體、溶媒或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面一種藥劑盒，所述藥劑盒包含a.第一單位劑型中的一定量的式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物和藥學上可接受的載體、溶媒或稀釋劑；b.第二單位劑型中的一定量的醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體例如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲和藥學上可接受的載體、溶媒或稀釋劑；和c.裝有所述第一和第二劑量形式的裝置，其中所述第一和第二化合物的量產生治療效果。
本發(fā)明的另一方面為一種治療代謝紊亂、飲食紊亂或糖尿病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種結構式1表示的化合物 式1化合物可具有NPY Y1受體拮抗活性，該活性與用于治療飲食紊亂(例如肥胖和飲食過量)和糖尿病的藥物活性有關。
式1化合物在設計證明NPY Y1受體拮抗劑活性的測試方法中具有藥理學活性。該化合物在藥物治療劑量時無毒。
在上述聯(lián)合用藥方法、聯(lián)合用藥組合物和聯(lián)合用藥藥劑盒中，優(yōu)選的減肥藥和/或減食欲藥(單獨使用或以任何聯(lián)合形式使用)為苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、芬特明、縮膽囊素-A(下文稱為CCK-A)激動劑、單胺重攝取抑制劑(例如西布曲明)、擬交感神經藥、血清素激活藥(例如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激動劑(例如溴隱亭)、黑素細胞-刺激激素受體激動劑或模擬物、黑素細胞-刺激激素類似物、大麻素受體拮抗劑、黑素濃縮激素拮抗劑、OB蛋白質(下文稱為“瘦蛋白”)、瘦蛋白類似物、瘦蛋白受體激動劑、甘丙肽拮抗劑或GI脂肪酶抑制劑或降低劑(例如奧利司他)。其他減食欲藥包括韓蛙皮素激動劑、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素受體激動劑和拮抗劑、阿立新(orexin)受體拮抗劑、尾加壓素(urocortin)、結合蛋白質拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑例如Exendin和纖毛神經營養(yǎng)因子例如阿索開(Axokine)。
為了由本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學上可接受的載體可為固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散的顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉末和片劑可包含約5至約95％的式1化合物。合適的固體載體為本領域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑和膠囊可用作適于口服給藥的固體劑型。藥學上可接受的載體的各實例和制備各種組合物的方法可見A.Gennaro(編輯)，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式的制劑包括溶液、混懸液和乳液。可提及的一個實例為用于腸胃外注射的水或水-丙二醇溶液或加入增甜劑和遮光劑的口服溶液、混懸液和乳液。液體形式的制劑還可包括用于鼻內給藥的溶液。
適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和粉末形式的固體，可與藥學上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體，例如氮氣)組合使用。
本發(fā)明還包括固體形式的制劑，在使用之前不久轉化為液體形式的制劑，用于口服或腸胃外給藥。這種液體形式包括溶液、混懸液和乳液。
本發(fā)明的化合物還可經皮給予。就該目的而言，本領域常規(guī)的經皮組合物的形式可為膏霜、洗劑、氣溶膠和/或乳液，可包含在基質或貯庫型透皮貼片中。
本發(fā)明的化合物還可皮下給予。
優(yōu)選將所述化合物口服給藥。
優(yōu)選所述藥物制劑為單位劑型。為此將制劑細分為包含合適量(例如有效量)的活性成分的合適大小的單位劑量，以達到所需目的。
根據(jù)具體的應用，單位劑量制劑中活性化合物的量可變化或調節(jié)至約1mg至約1000mg，優(yōu)選為約1mg至約50mg，更優(yōu)選為約1mg至約25mg。
可用的劑量為約0.001-100mg式1化合物/kg體重/天。優(yōu)選的劑量為約0.01-25mg式1化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物/kg體重/天。
實際使用的劑量可根據(jù)患者的要求和待治療疾病的嚴重程度而變化。確定用于具體情況的合適劑量的方式在本領域技術人員知識范圍內。為了方便起見，可在一天內按需將總日劑量分割，并分批給藥。
本發(fā)明的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和頻率根據(jù)主治醫(yī)生對各因素的判斷進行調節(jié)，所述因素例如年齡、病癥和患者體重以及待治療病癥的嚴重程度。通常用于口服給藥的推薦日劑量方案可為約1mg/天至約300mg/天，優(yōu)選1mg/天至50mg/天，分2-4次給藥。
本發(fā)明的另一個實施方案公開了一種制備本文公開的化合物的方法。所述化合物可通過數(shù)種本領域已知的技術制備。隨后用有代表性的制備實施例以及由此制備的其他實施例化合物來進一步舉例說明本文公開的本發(fā)明，不應認為要限制附加的權利要求書中規(guī)定的本發(fā)明的范圍。如果可行，將下表中所示的化合物的Ki值分級，“A”為Ki值小于1000納摩爾(nM)，“B”為Ki值大于1000nM(含1000nM)至10,000nM(含10,000nM)，“C”為Ki值大于10,000nM。(原料采用已知的方法和/或“制備”所述的方法制備)。可選的合乎機理的路線和類似的結構對本領域技術人員來說是顯然的。例如式1化合物，可采用本領域技術人員已知的方法制備，按照以下反應流程、制備和實施例所示進行溶液相或固相合成。還可如以下方法所示，采用固相化學制備各種式1化合物。
除非另外說明，否則所有的NMR數(shù)據(jù)在400MHz核磁共振光譜儀上收集。使用LC-電霧化-質譜法確定分子量和保留時間。使用5％-95％的MeCN的水溶液洗脫C-18柱獲得LCMS數(shù)據(jù)。
以下括號中的組成、溶劑和試劑可用其縮寫表示
ADDP(1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶)；Boc(叔丁氧基羰基)；CH3NH2(甲胺)；CH3CN(乙腈)；CH2Cl2(二氯甲烷)；DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯)；DCM(二氯甲烷)；DIEA(二異丙基乙胺)；DIPEA(N，N′-二異丙基乙胺)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；DMF(N，N′-二甲基甲酰胺)；EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)；eq(當量)；EtOAc(乙酸乙酯)；Et3N(三乙胺)；Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)；g(克)；h(小時)；HOAc(乙酸)；MeOH(甲醇)；ml(毫升)；Min(分鐘)；mg(毫克)；MW(分子量)；NaBH(OAc)3(三乙氧基硼氫化鈉)；Na2SO4(硫酸鈉)；NaHCO3(碳酸氫鈉)；NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；
Rt(保留時間)；rt(室溫)；TEA(三乙基胺)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄層層析法)；THF(四氫呋喃)；和TMAD(N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺)。
代表用于固相合成的樹脂。
用于制備實施例的通用制備流程和方法可采用以下方法制備其他的式1化合物方法A 方法A，步驟1
將6-氟-2-氨基苯并噻唑(44.5mmol，10eq)和2M的二異丙基乙胺的NMP溶液(13.35ml，26.7mmol，6eq)加至碳酸對-硝基苯酚酯Wang樹脂(5g，0.89mmol/g)的無水DMF(37.5ml)的懸浮液中。將該混合物于60℃下振搖過夜。該樹脂用DMF(4次)洗滌，隨后用5％的DBU溶液(溶劑為1∶1的CH3OH∶DMF)處理(3×5min)。該樹脂依次用DMF(4次)、5％的HOAc的DCM溶液(3次)、DMF∶H2O為1∶1的混合溶劑(3次)、CH3OH(3次)、THF(3次)和DCM(3次)洗滌，得到樹脂A2，其中R10為6-氟，R10′為H。
方法A，步驟2將樹脂A2(其中R10為6-氟，R10′為H)(17.8mmol)懸浮于無水THF∶DCM為1∶1的混合溶劑(310ml)中。將對-氨基苯乙醇(12.21g，89mmol)和三苯基膦(23.32g，89mmol)加至該懸浮液。將反應混合物攪拌，直至所有的三苯基膦溶解。在氮氣下，將1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(22.5g，89mmol)的50ml DCM的溶液滴加至該懸浮液。將反應混合物振搖過夜。將樹脂用無水THF∶DCM為1∶1的混合溶劑洗滌4次，隨后用5％的HOAc溶液(溶劑為1∶1的無水THF∶DCM)處理。1小時后，將樹脂依次用DMF(1次)、5％的二異丙基乙胺溶液(溶劑為3∶1的DMF∶THF)、DMF(3次)、THF(3次)、CH3OH(3次)和DCM(3次)漂洗，得到樹脂A3，其中R10為6-氟，R10′為H，R15為H。
方法A，步驟3將2-氯乙基異硫氰酸酯(3eq)加至在無水DCM中的預溶漲的樹脂A3(R10為6-氟，R10′為H，R15為H)。將反應混合物攪拌過夜。將樹脂用THF(4次)和DCM(4次)洗滌。將該樹脂用50％的TFA的DCM溶液中解離(2h)，隨后濃縮濾液，得到A4，其中R10為6-氟，R10′為H，R15為H，R16為H，R16′為H，Z為H。
采用類似的方法制備以下化合物
方法B 方法B，步驟1將乙氧基羰基異硫氰酸酯(295mg，2.25mmol)加至樹脂B1(R10為H，R10′為H)(500mg)的DCM(6ml)懸浮液中。將該混合物于室溫下振搖過夜。該樹脂用THF(5次)和DCM(5次)洗滌，得到B2，其中R10為H，R10′為H，Y為NHCO2CH2CH3。
方法B，步驟2將氨基乙醇(16.3mg，0.267mmol)和三乙胺(50μl，0.36mmol)加至B2(R10為H，R10′為H，Y為NHCO2CH2CH3)(100mg)的NMP(2ml)溶液。將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(51.2mg，0.267mmol)加至該混合物中，隨后將反應振搖過夜。該樹脂用DMF(3次)、THF(4次)和DCM(4次)洗滌。將三苯基膦(58mg，0.22mmol)加至該樹脂(50mg)在1∶1的無水THF∶DCM混合溶劑(0.5ml)中的懸浮液，隨后將混合物振搖，直至固體溶解。加入TMAD(38mg，0.22mmol)在1∶1的THF∶DCM混合溶劑(0.5ml)中的溶液，隨后將反應混合物振搖。5h后，將樹脂用DMF(3次)、THF(4次)和DCM(4次)洗滌。該樹脂用50％的TFA的DCM溶液解離1.5h。將濾液濃縮，得到B3(R10為H，R10′為H，R14為H，Z為H，R16為H，R16′為H，Y為NHCO2CH2CH3)。
采用類似的方法制備以下化合物
方法C
方法C，步驟1將丙氨酸甲酯鹽酸鹽(52.2mg，0.37mmol)和三乙胺(138μl，0.992mmol)加至B2(R10為H，R10′為H，Y為NHCO2CH2CH3)(140mg)的NMP(3ml)溶液中。將該混合物振搖15min。加入EDCI(71.5mg，0.374mmol)，隨后將反應振搖過夜。該樹脂用DMF(4次)、THF(4次)和DCM(4次)洗滌。將21％的乙醇鈉/乙醇(9μl，0.02mmol)的DCM(1.0ml)溶液加至該樹脂(70mg)的DCM(1ml)懸浮液中。振搖5h后，該樹脂用DCM(1次)、H2O(1次)、THF(4次)和DCM(5次)洗滌。該樹脂用20％的TFA的DCM溶液解離2h，隨后將濾液濃縮，得到C2(R10為H，R10′為H，R14為H，R16為H，R16′為H，Y為NHCO2CH2CH3)。
采用類似的方法制備以下化合物
方法D
方法D，步驟1
將無水吡啶(0.35ml，4.45mmol)加至預溶漲的樹脂A3(R10為H，R10′為H，R15為H)(500mg)的DCM(2ml)懸浮液中。加入硫光氣(0.1ml，1.34mmol)，隨后將反應振搖2h。該樹脂用無水DCM洗滌，干燥，得到D2(R10為H，R10′為H)。
方法D，步驟2將氨基乙醛二甲基縮醛(1ml，9.2mmol)加至樹脂D2(R10為H，R10′為H)(250mg)的DCM(2ml)懸浮液中。將該反應于室溫下振搖。該樹脂用30％的TFA的DCM溶液解離。將濾液通過硅膠塞過濾，濃縮，得到D3(R10為H，R10′為H，R16為H，R16′為H，Z為H)。
方法E
方法E，步驟1將2-氨基-1-丙基乙醇(100mg)加至在DMC中的預溶漲的樹脂D2(R10為H，R10′為H)(60mg)，隨后于室溫下振搖過夜。該樹脂用DCM(4次)、THF(4次)和DCM(4次)洗滌。該樹脂用20％的TFA的DCM溶液解離2h。將濾液蒸發(fā)，隨后所得到的材料用100％的TFA處理過夜。將溶液蒸發(fā)，隨后該材料再次用100％的TFA處理過夜。如果該化合物仍未環(huán)化，則將該化合物于70-80℃下與100％的TFA一起加熱過夜。將溶液濃縮，得到產物E2(R10為H，R10′為H，R14為H，R16為H，R16′為H，Z為苯基，n為2)。
采用類似的方法制備以下化合物
方法F
方法F，步驟1采用類似于合成E2(R10為H，R10′為H，R14為H，R16為H，R16′為H，Z為苯基，n為2)(方法E，步驟1)的方法合成F2(R10為H，R10′為H，R14為H，R16為H，R16′為H)。
采用類似的方法制備以下化合物
方法G
方法G，步驟1將Fmoc硫氰酸酯(1.25g，4.45mmol)加至樹脂A3(R10為H，R10′為H，R15為H)(1g)。將反應振搖過夜。該樹脂用THF(5次)和DCM(5次)洗滌。該樹脂用20％的哌啶的DMF(20min×3)溶液處理。該樹脂用DMF(3次)、THF(3次)、CH3OH(3次)和DCM(3次)洗滌，干燥，得到G2(R10為H，R10′為H，R15為H)。
方法G，步驟2將吡啶(0.5ml，6.2mmol)加至預溶漲的樹脂G2(R10為H，R10′為H，R15為H)(60mg)。將2-溴苯乙酮(100mg，0.50mmol)溶解于DCM(0.5ml)，隨后加至該懸浮液。將反應振搖過夜。該樹脂用DMF(3次)、CH3OH(3次)、10％的HOAc溶液(溶劑為3∶1的DCM∶CH3OH)(2×10min)、CH3OH和THF(交替洗滌循環(huán)3次)、CH3OH(2次)和DCM(4次)洗滌。該樹脂用20％的TFA的DCM溶液解離1.5h，隨后將濾液濃縮，得到G3(R10為H，R10′為H，R15為H，R16為苯基，Z為H)。
采用類似的方法制備以下化合物
方法H 方法H，步驟1采用類似于合成G3(R10為H，R10′為H，R15為H，R16為苯基，Z為H)(方法G，步驟2)的方法制備H2(R10為H，R10′為H，R15為H，Z為苯基)。
采用類似的方法制備以下化合物
方法I
方法I，步驟1將I1(R10為H，R10′為H)(leq)和I2(R16為苯基，R16′為H，Z為H，n為3)(1eq)的混合物于75℃下在甲苯中加熱10分鐘。將1N的四氯化鈦(2eq)的甲苯溶液滴加至該混合物。4小時后，TLC顯示沒有產物，因此加入6eq二異丙基乙胺，隨后將該混合物于75℃下加熱過夜。該溶液用乙酸乙酯和水與飽和的NaHCO3溶液的1∶1的混合物稀釋。固體沉淀。將懸浮液通過Celite硅藻土過濾，濾液用水與飽和的NaHCO3溶液的1∶1的混合物(2次)和鹽水洗滌。將溶液經無水NaSO4干燥，濃縮，得到I3(R10為H，R10′為H，R16為苯基，R16′為H，Z為H，n為3)。
采用類似的方法制備以下化合物
cAMP測定在潮濕的5％的CO2氣氛下，將表達Y1受體亞型的HEK-293細胞保持在加有10％的FCS(ICN)、1％的青霉素-鏈霉素和200μg/mlGeneticin(GibcoBRL#11811-031)的Dulbecco′s改性的Eagles′培養(yǎng)基(Gico-BRL)中。在測定前兩天，使用細胞離解溶液(1X；非酶的[Sigma#C-5914])將細胞從T-175組織培養(yǎng)瓶中分離出來，并以15,000-20,000個細胞/孔的密度接種于96-孔平底組織培養(yǎng)板。約48小時后，將單層細胞用Hank′s平衡鹽溶液(HBSS)沖洗，隨后于37℃下，用包含1mM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤([IBMX]Sigma#1-587)的150μl測定緩沖液(加有4mM MgCl2、10mM HEPES、0.2％的BSA[HH]的HBSS)/孔預溫育，所述緩沖液含有或不含被測拮抗劑化合物。20分鐘后，將1mM的IBMX-HH測定緩沖液(±拮抗劑化合物)除去，在存在或不存在某一濃度的被測拮抗劑化合物下，用包含1.5μM(CHO細胞)或5μM(HEK-293細胞)弗司扣林(Sigma#F-6886)和各種濃度的NPY的測定緩沖液代替。10分鐘后，將培養(yǎng)基除去，單層細胞用75μl乙醇處理。將組織培養(yǎng)板在平板振蕩器上振蕩15分鐘，隨后將該板轉移至溫浴以蒸發(fā)乙醇。當所有的孔已干后，用250μl FlashPlate測定緩沖液再次溶解細胞殘余物。使用[125I]-CAMP FlashPlate藥劑盒(NEN#SMP-001)，根據(jù)生產者提供的方法定量測定各孔中cAMP的量。數(shù)據(jù)用pmol cAMP/ml或對照物的百分比表示。所有的數(shù)據(jù)測定三次，使用非線性(S形曲線)回歸方程(GraphPad PrismTM)計算EC50(nM)。使用下式計算拮抗劑化合物的KBKB＝[B]/(1-{[A′]/[A]})其中[A]為不存在拮抗劑時激動劑(NPY)的EC50；[A′]為存在拮抗劑時激動劑(NPY)的EC50；[B]為拮抗劑的濃度。
NPY受體結合測定CHO細胞表達人NPY Y1受體。在總體積為200μl的含50mMHEPES(pH7.2)、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2和0.1％的BSA(包含5-10μg膜蛋白的和0.1nM125L-肽YY)的測定液中進行結合測定。在1μM NPY存在下測定非特異性結合。將反應混合物于室溫下溫育90分鐘，隨后通過已預浸在0.5％的聚乙烯亞胺中的Millipore MAFC玻璃纖維過濾板過濾。用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌過濾器，用Packard TopCount閃爍計數(shù)器測定放射性。
如果可行，將下表中所示的化合物的Ki值分級，“A”為Ki值小于1000納摩爾(nM)，“B”為Ki值大于1000nM(含1000nM)至10,000nM(含10,000nM)，“C”為Ki值大于10,000nM。
權利要求
1.一種結構式1表示的化合物 式1或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1為雜芳基、N-芳基氨基羰基、N-雜芳基氨基羰基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其中所述苯并咪唑基和苯并噻唑基各自獨立任選未取代或被1-5個取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基磺?；?、巰基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)；R20、R21和R22獨立為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基未取代或任選獨立被1-5個取代基取代，所述取代基相同或不同，并獨立選自鹵素、-CF3、-CN、-COOH、-C(O)O烷基、-C(O)O環(huán)烷基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(H)(芳基烷基)、-C(O)N(H)(雜芳基烷基)、-C(O)N(H)(環(huán)烷基)、-C(O)N(H)(芳基)、-C(O)N(H)(雜芳基)、-C(O)N(H)(芳基烷基)、-C(O)N(H)(雜芳基烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-S-烷基、-S-芳基、-S-芳基烷基、-S-雜芳基烷基、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(芳基烷基)、-S(O)2(雜芳基)、-S(O)2(雜芳基烷基)、-S(O)2(環(huán)烷基)、-S(O)2N(H)(雜環(huán)烷基)、-S(O)NH2、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)N(H)(烷基)、-S(O)N(H)(芳基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(H)(芳基)、-S(O)2N(H)(芳基烷基)、-S(O)2N(H)(雜芳基烷基)、-S(O)2N(H)(環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-S(O)2N(烷基)(烷基)、OH、-O(C1-C6)烷基、-O-環(huán)烷基、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-O-芳基烷基、-O-雜芳基烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(H)(芳基)、-N(H)(雜芳基)、-N(H)芳基烷基、-N(H)(雜芳基烷基)、-N(烷基)(烷基)、-N(芳基烷基)(芳基烷基)、-N(雜芳基烷基)(芳基烷基)、-N(H)C(O)-烷基、-N(H)C(O)-芳基烷基、-N(H)C(O)-雜芳基烷基、-N(H)C(O)-雜芳基、-N(H)C(O)-芳基、-N(H)C(O)NH2、-N(H)C(O)N(H)(烷基)、-N(H)C(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)N(H)(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-N(H)S(O)2-烷基、-N(H)S(O)2-芳基烷基、-N(H)S(O)2-雜芳基烷基、-N(H)S(O)2-芳基、-N(H)S(O)2-雜芳基、-N(H)S(O)2N(H)(烷基)、-N(H)S(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2N(H)(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；X為-CH或N；L為脂族或雜脂族連接基鏈，任選獨立與一個或多個選自以下的基團連接烷基、芳基、環(huán)烷基、螺烷基、雜芳基及其組合；R15存在或不存在，如果存在，則為H、芳基、烷基、芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基烷基；R18為H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20或SO2N(R20)(R21)；A用結構式2表示 式2R14存在或不存在，如果存在，則為H、芳基、烷基、芳基烷基、羧基、烷基芳基、?；?、鏈烯基、雜芳基烷基、烷氧基羰基、雜芳基、環(huán)烷基、鏈烯基或芳基羰基；或R14與R16或R16′一起為雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基雜芳基或雜環(huán)烷基雜芳基；R16和R16′獨立存在或不存在，相同或不同，且獨立選自H、芳基、烷基、芳基烷基、雜芳基、羧基、取代的羧基、芳?；㈦s芳基烷基、環(huán)己基、環(huán)烷基、烷硫基、烷氧基羰基、環(huán)烷基烷基、烷基氨基羰基、鹵代芳基、鹵代烷基、苯基烷基、烷氧基、?；?、芳?；?、烷基羧基、烷基環(huán)烷基、烷基氨基、金剛烷基、烷基硫醚、聯(lián)苯基、鏈烷醇、二烷基異氰酸酯和烷基咪唑，條件是存在至少一個R16和R16′；或R16和R16′一起形成螺烷基、雜螺烷基或＝O；Y為S、O、N或C，條件是(1)當Y為N時，N未取代或被烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、鏈烯基、芳基羰基、烷氧基羰基或選自以下的取代基取代 和 或(2)當Y為N時，N的取代基與Z一起形成雜環(huán)烷基部分，或(3)當Y為C時，C未取代或任選獨立被一個或兩個取代基取代，所述取代基相同或不同，且獨立選自烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基；Z存在或不存在，如果存在，則為H、芳基、烷基、烷氧基、芳基烷基、苯基烷基、環(huán)烷基、螺烷基、烷基芳基、烷基氨基羰基、鹵代芳基、鹵代烷基、(CH3)2NC(O)-、烷基羧基、?；㈦s芳基烷基、烷氧基羰基、羧基、烷基環(huán)烷基、烷基氨基、烷基硫醚、聯(lián)苯基、鏈烷醇、二烷基異氰酸酯、烷基咪唑或＝O；或Z與R16一起為芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基環(huán)烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、環(huán)烯基芳基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基芳基、雜芳基環(huán)烷基或環(huán)烷基雜芳基；或Z與Y一起為雜環(huán)烷基；B為六元環(huán)；和n為1、2或3；條件是當滿足條件(i)或條件(ii)時，則存在至少一個R16、R16′、R18和Z，且為非H的取代基；當式1化合物為以下結構時，滿足條件(i) 其中R1選自以下結構 q為1或2；p為1-5的整數(shù)；和S′獨立選自H、烷基、鹵素、甲氧基、羧基氨基甲基、烷氧基羰基和烷酰基氨基甲基；當式1化合物為以下結構時，滿足條件(ii) 其中R1任選被取代或未被取代，且選自以下結構 m為1-5的整數(shù)；和S′獨立選自H、烷基、鹵素、甲氧基、羧基氨基甲基、烷氧基、羰基和烷?；被谆?。
2.權利要求1的化合物，其中A選自 和
3.權利要求1的化合物，其中R14存在或不存在，如果存在，則選自H、 和
4.權利要求1的化合物，其中R14為H。
5.權利要求1的化合物，其中R15為H。
6.權利要求1的化合物，其中R16和R16′選自H、 和 或R16和R16′一起為 或 或R16和Z一起為 和
7.權利要求6的化合物，其中R16和R16′選自 或R16和R16′一起為 或R16和Z一起為
8.權利要求1的化合物，其中Z存在或不存在，如果存在，則選自H、
9.權利要求8的化合物，其中Z選自H、
10.權利要求1的化合物，其中Y為S。
11.權利要求1的化合物，其中Y為C。
12.權利要求1的化合物，其中n為0。
13.權利要求1的化合物，其中n為1。
14.權利要求1的化合物，其中n為2。
15.權利要求1的化合物，其中L為烷基。
16.權利要求1的化合物，其中L為-CH2CH2-。
17.權利要求1的化合物，其中X為-CH。
18.權利要求1的化合物，其中R18為H。
19.權利要求1的化合物，所述化合物用結構式3表示 式3其中R1、R15和A如本文所定義。
20.權利要求2的化合物，所述化合物用結構式4表示 式4其中R10選自H、鹵素、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、羥基、硝基、氰基、巰基、烷基羰基、烷基磺?；屯檠趸?；和W為S、O或N，條件是當W為N時，N被H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基取代。
21.權利要求20的化合物，所述化合物用結構式5表示 式5其中R10和R16如本文所定義。
22.權利要求21的化合物，其中R16選自CH3、 和
23.權利要求20的化合物，所述化合物用結構式6表示 式6其中R10和R16如本文所定義。
24.權利要求23的化合物，其中R16為
25.權利要求1的化合物，其中R1為 和R11選自H、鹵素、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、羥基、硝基、氰基、巰基和烷基羰基。
26.權利要求1的化合物，所述化合物用結構式7表示 式7；和R11選自H、鹵素、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、羥基、硝基、氰基、巰基和烷基羰基。
27.權利要求1的化合物，其中R1為 R10和R10′相同或不同，且獨立選自H、鹵素、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、羥基、硝基、氰基、巰基、烷基羰基、烷基磺?；屯檠趸?；和W為S、O或N，當W為N時，N未取代或被烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基取代。
28.權利要求27的化合物，其中W為S。
29.權利要求27的化合物，其中R10選自H、
30.權利要求27的化合物，其中R10′為H或Cl。
31.權利要求1的化合物，所述化合物用結構式8表示 式8其中R10為H、-OCH3、-CH3、Cl或F；R10′為H或Cl；和A選自以下結構
32.權利要求1的化合物，所述化合物用以下結構式9、10和11表示 式9 式10 式11。
33.權利要求1的化合物，條件是當滿足條件(iii)或條件(iv)時，則存在至少一個R16、R16′、R18和Z，且為非H的取代基；當式1化合物為以下結構時，滿足條件(iii) 其中R1選自以下結構 q為1或2；p為1-5的整數(shù)；和S′獨立選自H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、巰基、烷基磺?；?、烷氧基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)；當式1化合物為以下結構時，滿足條件(iv) 其中R1任選被取代或未被取代，且選自以下結構 m為1-5的整數(shù)；和S′獨立選自H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、巰基、烷基磺?；?、烷氧基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)。
34.結構式12、13、14、15和16表示的化合物 式12式133 式14式15 式16。
35.一種治療患有NPY Y1受體拮抗劑介導的疾病或病癥的哺乳動物的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
36.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權利要求1的化合物與至少一種藥學上可接受的載體。
37.一種治療代謝紊亂、飲食紊亂或糖尿病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
38.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權利要求33的化合物與至少一種藥學上可接受的載體。
39.一種治療代謝紊亂、飲食紊亂或糖尿病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求33的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
40.權利要求37的方法，其中所述飲食紊亂為飲食過量。
41.權利要求37的方法，其中所述代謝紊亂為肥胖。
42.一種治療與肥胖有關的紊亂的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
43.權利要求42的方法，其中所述與肥胖有關的紊亂為II型糖尿病、胰島素抗性、高脂血癥和高血壓。
44.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的第一化合物，所述第一化合物為權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物；第二化合物，所述第二化合物為選自β3激動劑、擬甲狀腺素藥、減食欲藥和與所述第一化合物不同的NPY拮抗劑的減肥藥和/或減食欲藥；和藥學上可接受的載體。
45.一種治療飲食紊亂的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物一定量的第一化合物，所述第一化合物為權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物；和第二化合物，所述第二化合物為選自β3激動劑、擬甲狀腺素藥、減食欲藥和與所述第一化合物不同的NPY拮抗劑的減肥藥和/或減食欲藥；其中第一和第二化合物的量產生治療效果。
46.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的第一化合物，所述第一化合物為權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物；第二化合物，所述第二化合物選自醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；和藥學上可接受的載體。
47.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將至少一種權利要求33的化合物與至少一種藥學上可接受的載體混合。
48.一種治療代謝紊亂、飲食紊亂或糖尿病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1的結構式1表示的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了為新型NPY Y1受體拮抗劑的各種化合物以及制備所述化合物的方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明公開了包含這種NPY Y1受體拮抗劑的藥物組合物以及使用所述組合物治療肥胖、代謝紊亂、飲食紊亂(例如飲食過量)和糖尿病的方法。所述化合物用結構式1表示，包括其前藥或所述化合物或所述前藥的任何藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構體或外消旋混合物，其中R
文檔編號C07D513/04GK1972937SQ200580021050
公開日2007年5月30日 申請日期2005年4月28日 優(yōu)先權日2004年4月30日
發(fā)明者Z·朱, Z·-Y·孫, Y·葉, D·E·穆林斯, B·麥基特里克, A·斯塔姆福德, W·J·格林李 申請人:先靈公司