專(zhuān)利名稱(chēng)：支氣管舒張化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的支氣管舒張化合物，包含此類(lèi)化合物的藥物組合物，以及治療或緩解支氣管收縮伴隨病癥的方法。
背景技術(shù)：
氣道阻塞，伴隨支氣管平滑肌收縮狀態(tài)的增加，是許多呼吸系統(tǒng)疾病中突出的，特別是哮喘、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化病、細(xì)支氣管炎和支氣管肺發(fā)育不良。許多影響支氣管和呼吸系統(tǒng)其它部分的因素可相互不依賴(lài)或組合引起支氣管收縮。治療或預(yù)防支氣管收縮的可用方法在許多方面是不足的。因此，迫切需要能夠?qū)κ湛s的支氣管產(chǎn)生舒張作用的新化合物。
發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于治療或預(yù)防支氣管收縮和用于治療如哮喘之類(lèi)的支氣管收縮為突出的疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含所述化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供通過(guò)向需要的人給予此類(lèi)化合物來(lái)治療或預(yù)防支氣管收縮的方法。
本發(fā)明的其它目的通過(guò)以下發(fā)明內(nèi)容、其優(yōu)選實(shí)施方式的說(shuō)明和所附權(quán)利要求將會(huì)是顯而易見(jiàn)的。

發(fā)明內(nèi)容
依據(jù)本發(fā)明，揭示了一種通式(I)的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，
式中R1-R4各自獨(dú)立地是H；C1-C6烷基；鹵素；NR5R6，其中R5和R6各自獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C2-C6酰基；OR7，其中R7是H、C1-C6烷基或C2-C6?；籆N；COR8，其中R8是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；A是CHR9，其中R9是H、C1-C6烷基；n是1-3；B是CHR10，其中R10是H、C1-C6烷基；m是1或2；D是O或S；E是CR11R12或NR13，其中R11和R12各自獨(dú)立的是H或C1-C6烷基，其中R13是H或C1-C6烷基；F是C1-C18烷基或C4-C7環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可以是單不飽和或雙不飽和和/或被烷基、芳基、取代芳基，雜芳基、取代雜芳基取代的，其中，所述C1-C18烷基、所述C4-C7環(huán)烷基和所述烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基取代基各自獨(dú)立地任選被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立選自F、Cl、Br的取代基進(jìn)一步取代；前提是，如果R1和R2是H，n是2，m是1，D是S，E是NH，F(xiàn)是2-(4-氯苯基)乙基或辛基，R3和R4不都是OH或OH和OCH3；如果R1和R4是H，n是1到3，m是1，D是S，E是NH，F(xiàn)是2-(4-氯苯基)乙基或辛基，R2和R3不都是OH或OH和OCH3；
如果R1、R3和R4是H，n是2，m是1，D是O，E是2-苯基乙基，R2不是二甲氨基；如果R1和R4是H，n是2或3，m是1，R2和R3不都是OCH3；R1-R4中不超過(guò)3個(gè)是H；n+m是從2到4；如果，p是2或3，則F不是-(CH2)p-噻吩基；如果R1和R4是H，m是2，n是1，D是O，E是CH2，F(xiàn)是CH3，R2和R3不都是OH。
在通式(I)的化合物中，R9和R10優(yōu)選為H。無(wú)論R9和R10是否為H，優(yōu)選的R11也是H。無(wú)論R9、R10、R11中的一個(gè)或多個(gè)是否為H，優(yōu)選的R12也是H。
在通式(I)的化合物中，R11特別優(yōu)選為H，特別是如果R9和R10是H的情況；在此情況下，R12也優(yōu)選為H。
上文提到的藥學(xué)上可接受的加成鹽包括通式(I)的化合物能夠形成的可治療用的活性無(wú)毒加成鹽形式。它們可簡(jiǎn)單通過(guò)用合適的無(wú)機(jī)酸或合適的有機(jī)酸處理堿形式而得到，無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、甲磺酸、苯磺酸、乳酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、馬來(lái)酸等。術(shù)語(yǔ)酸加成鹽還包括通式(I)的化合物能形成的水合物和溶劑加成形式，諸如水合物和醇化物。
依據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)優(yōu)選方面，在通式(I)的化合物中，F(xiàn)是ω-(C1-C3)R14，其中R14是取代或未取代的芳基或雜芳基。優(yōu)選的R14是一取代、二取代或三取代芳基或一取代、二取代或三取代雜芳基，其中所述一取代、二取代或三取代是用任何C1-C6烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、亞甲二氧基、硝基、氰基、羧基C1-C6烷基、R15CO進(jìn)行，其中R15是H、C1-C6烷基、芳基；氨基；烷基氨基、二烷基氨基；全部或部分氟化的C1-C6烷基；前提是，在二取代或三取代的情況下，取代基是相同或不同的。更優(yōu)選的是至少一個(gè)取代基選自C1-C6烷基、芳基、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、硝基、甲氧基。也優(yōu)選的是至少兩個(gè)取代基選自C1-C6烷基、芳基、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、硝基和甲氧基。
依據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)優(yōu)選方面，在通式(I)的化合物中，R1-R4中的至少一個(gè)是鹵素；較佳的是所述R1-R4中的至少一個(gè)(last of)是R1或R4。優(yōu)選的鹵素是氯。
依據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)優(yōu)選方面，在通式(I)的化合物中，R1-R4中的至少一個(gè)是鹵素，較佳的是所述R1-R4中的至少一個(gè)是R1或R4，而優(yōu)選的鹵素是氯或溴，較佳的是氯，而除了所述的至少一個(gè)是鹵素外，余下的R1-R4中至少一個(gè)是羥基或甲氧基。
依據(jù)本發(fā)明的第四個(gè)優(yōu)選方面，在通式(I)的化合物中，R1-R4中的至少兩個(gè)是鹵素，具體是氯或溴，更優(yōu)選的是氯，較佳的是R1和/或R4；除了所述的至少兩個(gè)鹵素外，余下的R1-R4中至少一個(gè)、優(yōu)選兩個(gè)各自獨(dú)立的是羥基或甲氧基或亞甲二氧基。
依據(jù)本發(fā)明的第五個(gè)優(yōu)選方面，在通式(I)的化合物中，R1至R4中至少一個(gè)、優(yōu)選至少兩個(gè)各自獨(dú)立的是羥基或甲氧基或亞甲二氧基，更優(yōu)選的是羥基，更加優(yōu)選的是與可二甲基化的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)有關(guān)的羥基。還優(yōu)選的是R1至R4中的一個(gè)是羥基，另一個(gè)是甲氧基，優(yōu)選是鄰位關(guān)系。
依據(jù)本發(fā)明的第六個(gè)優(yōu)選方面，在通式(I)的化合物中，R1至R4中的至少一個(gè)是羥基或甲氧基，余下的R1至R4中至少一個(gè)是氯或溴，優(yōu)選是氯，其中，所述羥基或甲氧基和所述氯或溴是鄰位關(guān)系。
依據(jù)本發(fā)明的第七個(gè)優(yōu)選方面，在通式(I)的化合物中，R1-R4中至少兩個(gè)是甲氧基或由亞甲二氧基組成。
依據(jù)本發(fā)明的第八個(gè)優(yōu)選方面，在通式(I)的化合物中，優(yōu)選D是S或O，最優(yōu)選是S。
依據(jù)本發(fā)明的第九個(gè)優(yōu)選方面，優(yōu)選的是由通式(I)組成的下列化合物

依據(jù)本發(fā)明的第十個(gè)優(yōu)選方面，更優(yōu)選的是由通式(I)組成的以下化合物
依據(jù)本發(fā)明的第十一個(gè)方面，特別優(yōu)選的是由通式(I)組成的以下化合物
依據(jù)本發(fā)明的第十二個(gè)方面，包含結(jié)構(gòu)單元 或其中m為0、n是1，或m和n是2和/或其中一個(gè)或兩個(gè)Cl是Br的相應(yīng)單元的通式(I)的化合物是最優(yōu)選的，諸如選自以下的化合物

更多這樣的化合物選自
術(shù)語(yǔ)″C1-C6烷基″包括直鏈和支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基，己基，2-甲基戊基。
術(shù)語(yǔ)″C-C6?；灏ㄖ辨満椭ф滜；?，諸如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?。
術(shù)語(yǔ)″鹵素″包括F、Cl、Br、I。
已經(jīng)在包含人支氣管制備物的模型中測(cè)試了本發(fā)明化合物抑制支氣管收縮或支氣管舒張效果。在優(yōu)選的實(shí)施方式部分對(duì)該模型進(jìn)行了詳細(xì)描述。特別優(yōu)選的依據(jù)本發(fā)明的化合物是在該模型中、在重量/重量基礎(chǔ)上表現(xiàn)出與抗辣椒堿(capsazepine)相同甚至更好的支氣管舒張效果的化合物。
最優(yōu)選的依據(jù)本發(fā)明的化合物是在該模型中、在重量/重量基礎(chǔ)上表現(xiàn)出比抗辣椒堿更好的支氣管效果的化合物。
本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可用于治療支氣管收縮為主要因素的疾病，諸如哮喘。本發(fā)明化合物可以阻斷由支氣管收縮激動(dòng)劑引起的支氣管組織的收縮。
因此，本發(fā)明的化合物可用作抑制上述疾病或預(yù)防上述疾病的藥物。所述用作治療藥物或方法包括向病人系統(tǒng)性給予抵制支氣管收縮的有效量的藥物。
本發(fā)明的化合物可以根據(jù)給藥目的配制成不同藥物劑型。所述藥物劑型或組合物被認(rèn)為是新穎的，因此構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)方面。而且所述組合物的制備還構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)方面。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的特定化合物，包括酸加成鹽形式作為活性組分與藥學(xué)上可接受的載體均勻混合，該載體根據(jù)給藥所需的制備形式可以為各種形式。這些藥物組合物最好以?xún)?yōu)選適合口服、經(jīng)直腸、經(jīng)皮或注射給藥的單一劑型。特別優(yōu)選的是通過(guò)吸入給藥。
例如，在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以采用常用的藥物介質(zhì)中的任何一種，例如在制備口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑時(shí)，可使用的介質(zhì)如水、二醇、油、醇等，或者在制備粉末劑、丸劑、膠囊和片劑時(shí)，可使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)槠瑒┖湍z囊容易給藥，所以它們代表最有利的口服劑量單位形式，在此情況下，顯然使用固體藥物載體。對(duì)于胃腸外組合物，載體通常包括無(wú)菌水，至少無(wú)菌水應(yīng)占大部分，盡管可包含其它組分，例如，用來(lái)促進(jìn)溶解的組分。例如，注射用溶液劑可以這樣的方式制備，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。注射用混懸劑也可以使用合適的液體載體、懸浮劑等來(lái)制備。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的潤(rùn)濕劑，它們?nèi)芜x與少量任何種類(lèi)的合適添加劑混合，這些添加劑不會(huì)對(duì)皮膚造成明顯有害的作用。所述添加劑可以促進(jìn)對(duì)皮膚的給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以不同的方法給藥，例如，作為經(jīng)皮貼劑、作為滴劑(spot-on)或者作為軟膏劑。通式(I)的化合物的酸加成鹽由于比相應(yīng)的堿形式的水溶解性要高，所以顯然更適用于制備水性組合物。特別有利的是以容易給藥和劑量均一的劑量單位形式配制上述藥物組合物。說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的劑量單位形式是指適合作為單一劑量的物理離散單位，各單位含有根據(jù)產(chǎn)生所需療效而計(jì)算出的預(yù)定量的活性組分以及所需的藥物載體。此類(lèi)劑量單位形式的例子是片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊、丸劑、粉末包、糯米紙囊劑、注射用溶液或混懸液、茶匙容量(teaspoonful)、湯匙容量(表spoonful)等，以及它們的各個(gè)組合形式。通過(guò)吸入給藥將使高比例的傳遞的劑量達(dá)到作用部位，即通常是支氣管和肺。吸入可通過(guò)口或鼻途徑進(jìn)行。可使用常規(guī)的肺敷料器，諸如含有合適的用于氣霧劑的推進(jìn)劑的加壓噴霧器，和用于細(xì)粉末形式的制劑的粉末噴霧設(shè)備。適合通過(guò)吸入途徑給藥的藥物組合物在本領(lǐng)域是已知的。將化合物溶解在合適的運(yùn)載體中，或者作為細(xì)粉末使用，諸如粒徑約為2微米至20微米的微?；勰?。經(jīng)吸入給藥的指定日劑量比口服劑量低10倍以上。使用能計(jì)量的設(shè)備或通過(guò)預(yù)定量的單劑量?jī)?yōu)選計(jì)量滿(mǎn)意的劑量可容易地通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定。
鑒于本發(fā)明的組合物在治療支氣管收縮為主要因素的疾病中的有用性，很明顯本發(fā)明提供一種治療患這種疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，所述方法包括系統(tǒng)性給予藥物有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽與藥學(xué)上可接受的載體的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員在治療支氣管收縮為重要因素的疾病中可以容易地確定該有效量。一般來(lái)說(shuō)，考慮的有效量每千克體重0.01毫克至4毫克，優(yōu)選為每千克體重0.04毫克至2毫克。
確切的劑量和給藥頻率取決于具體所使用的通式(I)的化合物、治療的具體病癥、被治療病癥的嚴(yán)重程度、年齡、體重和具體病人的一般身體情況以及個(gè)體可攝入的其它藥物，這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是眾所周知的。此外，明顯的是，可根據(jù)被治療者的反應(yīng)和/或根據(jù)醫(yī)師對(duì)本發(fā)明化合物處方的評(píng)價(jià)來(lái)減少或增加所述的有效日用量。因此，以上體積的有效日用量范圍只是指導(dǎo)性的，不旨在限制本發(fā)明的范圍或用途。
依據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明的化合物可與抗哮喘藥，特別是與選自β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇和鈣拮抗藥的抗哮喘藥組合，用來(lái)治療哮喘和相關(guān)病癥。還揭示了藥物組合物，其包含支氣管舒張量的本發(fā)明的化合物與藥理學(xué)上氣道有效量的β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇、鈣通道阻滯劑或它們的混合物、以及藥學(xué)上可接受的載體的組合，以及用該藥物組合物對(duì)患哮喘或以支氣管收縮為特征的相關(guān)病癥的病人進(jìn)行給藥。
β2-激動(dòng)劑優(yōu)先選自副腎素；沙丁胺醇；阿米待羅；班布特羅；比托特羅；布酚寧；溴沙特羅；卡布特羅；西馬特羅；克侖特羅；氯丙那林；可爾特羅；地諾帕明；雙羥乙麻黃堿；二羥非君；多培沙明；多沙米諾；左多巴酚丁胺；依坦特羅；麻黃堿；腎上腺素；副腎素；依普羅醇；乙非君；乙基去甲腎上腺素；非諾特羅；培羅替克；丙瑞啶；酚丙喘寧；氟丁特羅；福莫特羅；依福莫特羅(eformoterol)；r，r-福莫特羅；海索那林；異波帕胺；異普瑞洛爾(isoeharine)；異丁特羅；伊莫特羅；異克舒令；異丁特羅；異皮諾羅(isoprenolol)；異丙腎上腺素；左旋沙丁胺醇(levalbuterol)；沙丁胺醇的r-形式；左沙丁胺醇；左異丙腎上腺素；異丙腎上腺素的l-形式；馬布特羅；美盧君；美舒令；美他特羅；異丙喘寧；甲氧那明；那地特羅；奧昔非君；奧西那林；吡庫(kù)特羅；吡布特羅；普瑞特羅；丙卡特羅；普羅托醇；喹丙那林；瑞普特羅；利米特羅；利托君；柳丁胺醇；沙丁胺醇；沙美特羅；索特瑞醇；磺酰特羅(sulphonterol)；ta-2005；特布他林；曲托喹酚；妥洛特羅；扎莫特羅；齊帕特羅；ar-c68397aa；鹽酸4-羥基-7-[2-[2-[3-苯基乙氧基丙烷-1-磺?；鵠乙基氨基]乙基]-3h-苯并噻唑-2-酮；chf-1035；鹽酸rac-5，6-二異丁酰氧基-2-甲基氨基-1，2，3，4-四氫萘；hoku-81；1-(2-氯-4-羥基苯基)-2-叔丁基氨基乙醇；異丁特羅；1-(3，5-二羥基苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇二異丁酸酯；美盧君；4-(2-叔丁基氨基-1-羥基乙基)-3-氯苯酚；ta-2005；8-羥基-5-[(1r)-1-羥基-2-[n-[(1r)-2-(對(duì)-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]2-羥基喹啉；噻拉米特；5-氯-3-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]羰基-甲基-2-苯并噻唑啉酮；曲托喹酚；(1，2，3，4-四氫-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)甲基)-6，7-異喹啉二醇)；去福莫特羅(desformoterol)；((r，r)或(s，s)-3-氨基-4-羥基-α-(2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基)氨基)甲基)-苯甲醇；4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀-乙基]-氨基}-乙基]-2(3h)-苯并噻唑酮；1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]-乙醇；1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；1-[2h-5-羥基-3-氧代-4h-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n，n-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；1-[2h-5-羥基-3-氧代-4h-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；1-[2h-5-羥基-3-氧代-4h-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基-苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；1-[2h-5-羥基-3-氧代-4h-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇；5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基-丁基)-2h-1，4-苯并噁嗪-3-(4h)-酮；1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇；1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇。
抗膽堿能藥優(yōu)先選自阿地芬寧，阿爾維林，安布溴銨(ambutonium，bromide)，胺戊酰胺，阿米西群，磷酸安普洛托品，甲溴辛托品，阿樸阿托品，阿托品，阿托品，甲氧氮芥(n-oxide)，貝那替秦，貝那利秦，芐替米特，苯咯溴，苯咯溴銨，甲磺酸芐托品，甲硫貝弗寧(bevonium methyl，sulfate)，比哌立登，布托溴銨，布(buzepide)，胺苯戊酯，卡拉美芬，氯芐沙明，氯苯沙明，西托溴銨，克利溴銨，環(huán)戊君，環(huán)寧(cyclonium)，環(huán)噴托酯，賽克立明，達(dá)非那新，地普托品，右芐替米特，硫酸地布托林，雙環(huán)維林，二乙嗪，雙苯美林，雙己維林，甲硫酸二苯甲哌，雙哌維林，胃歡，依美銨(emepronium)，依美溴銨，甲橋苯齊林(endobenzyline)，普羅吩胺，乙芐托品，乙芐海明，依托多林，尤卡托品，苯維溴銨，芬托銨(fentonium)，芬托溴銨，黃酮哌酯，氟托銨(flutropium)，氟托溴銨，葡萄糖吡咯(glycopyrrolate)，海特銨(heteronium)，環(huán)苯甲哌甲硫酸鹽，后馬托品，甲溴后馬托品(homatropine，methyl，bromide)，奧氰胺(hyocyamine)，莨菪堿，異丙托銨，異丙托溴銨，異丙銨(isopropamide)，異丙碘銨，阿托美品，甲氯沙明，甲哌佐酯，溴美噴酯，甲卡拉芬，甲胺太林，溴甲胺太林，美噻噸，溴化甲基東莨菪堿(methscopolamin bromide)，n-(1，2-二苯基乙基)煙酰胺，溴丁東莨菪堿，辛戊胺，氧托溴銨，奧昔布寧，羥芐利明，奧芬銨(oxyphenonium)，奧芬溴銨，戊哌立特，噴噻銨(penthienate)，噴噻溴銨，苯卡巴胺，芬格魯胺，哌苯偶酯，溴哌噴酯，哌立度酯(piperdolate)，乙哌苯乙酯，哌苯乙醇，泊爾定甲硫酸鹽，普立地諾，吡芬銨(prifinium)，丙環(huán)定，吡芬溴銨，丙胺太林，溴丙胺太林，奧昔利平，丙哌維林，丙吡咯嗎嗪，東莨菪堿，N-氧化東莨菪堿，司洛銨(stilonium)，曼陀羅，舒托泊銨，替侖西平，噻昔諾(thihexinol)，雙苯乙硫酯，替莫胺(tiemonium)，替莫碘胺，噻哌銨(timepidium)，噻哌溴銨，噻托溴銨，替喹胺(tiquizium)，替喹溴胺，托特羅定，曲地碘銨，鹽酸苯海索，二苯乙酸莨菪酯，齊酸甲氧托品，托吡卡胺，曲司銨(trospium)，曲司氯銨，戊乙胺脂，戊沙溴銨，珍托銨(xenytropium)。
皮質(zhì)類(lèi)固醇優(yōu)先選自21-乙酰氧基-孕烯諾龍；阿氯米松；阿爾孕酮；安西奈德；倍氯米松；倍他米松；戊酸倍他米松；布地奈德；氯潑尼松；環(huán)索奈德；氯倍他索；丙酸氯倍米松；氯倍他松；丁氯倍他松；氯可托龍；氯潑尼醇；皮質(zhì)酮；可的松；可的伐唑；地夫可特；地奈德；去羥米松(desoximethasone)；地塞米松；二氟拉松；二氟可龍；二氟潑尼酯；甘草次酸；氟扎可特；氟氯奈德；二氟美松；特戊酸二氟美松；氟尼縮松；氟輕松；醋酸氟新諾龍(fluorocinolone acetonide)；己酸氟可龍(fluorocortolonehexanoate)；戊酸二氟米松；醋酸氟輕松；氟可丁(fluocortine)；丁基氟可龍(butylfluocortolone)；氟米龍；醋酸氟培龍；醋酸氟潑尼定；氟瑞定松(fluprednisonole)；氟氫縮松；丙酸氟替卡松；福莫可他；哈西奈德；丙酸鹵倍他索；鹵米松；醋酸鹵潑尼松；氫可他酯；氫化可的松；醋酸氫化可的松；丁酸氫化可的松；磷酸氫化可的松；氫化可的松21-丁二酸鈉；叔丁基醋酸氫化可的松；依他波酸氯替潑諾；馬潑尼酮；甲羥松；甲潑尼松；甲基潑尼龍；莫米松糠酸酯(momethasone furoate)；帕拉米松；潑尼卡酯；潑尼松龍；潑尼松龍；21-二乙基氨基乙酸酯；潑尼松龍磷酸鈉；潑尼松龍丁二酸鈉；潑尼松龍21-間-磺苯甲酸鈉；潑尼松龍21-硬酯酰乙醇酸酯；潑尼松龍叔丁基乙酸酯；潑尼松龍21-三甲基乙酸酯；潑尼松；潑尼松龍戊酸酯；潑尼立定；潑尼立定21-二乙基氨基乙酸酯；利美索龍；替可的松；曲安西龍；曲安奈德(triamcinolone acetonoide)；苯曲安奈德；己曲安奈德。
鈣阻滯劑優(yōu)先選自(S)-依莫帕米；8363-S；阿米洛利；氨氯地平；氨氯地平；阿尼帕米；疊氮平(azidopine)；貝尼地平；芐普地爾；卡羅維林；CD349；CERM-11956；桂利嗪；CV4093；D-600；D-888；DHP-218；二氯呋利；地伐嗪(dilfiazine)；地爾硫；二丙哌文(dipropervine)；依莫帕米；非洛地平；芬地林；氟瑞定(floridine)；氟桂利嗪；戈洛帕米；GX 1048；碘地平(iodipine)；伊拉地平；KW3049；拉西地平；樂(lè)卡地平；利多氟嗪；MDL72567；甲硫地平；米貝拉地爾；米氟嗪；尼卡地平；硝苯地平；尼古地平；尼魯?shù)仄?；尼伐地平；尼莫地平；尼索地平；尼群地平；尼伐地?nivaldipine)；奧索地平；哌克昔林；苯妥英；匹莫齊特；伊拉地平；普拉地平；普尼拉明；達(dá)羅地平；R-56865；R-58735；雷諾嗪(ranolzine)；Ro18-3981；柳的平(ryosidine)；Smith Kline 9512；TC81；特羅地林；硫利達(dá)嗪；噻帕米；伐尼地平；維拉帕米；YM-09730-5；(4S)DHP。
β2-激動(dòng)劑對(duì)于小人支氣管給出迅速但弱的舒張效果。當(dāng)這些物質(zhì)與能強(qiáng)烈但緩慢產(chǎn)生舒張效果的本發(fā)明化合物一起給藥時(shí)，結(jié)果是迅速產(chǎn)生強(qiáng)效且長(zhǎng)久的舒張效果。例如，當(dāng)β2-激動(dòng)劑叔丁喘寧與本發(fā)明的化合物組合使用時(shí)，前者以每天最多三次2到10毫克、優(yōu)選約5毫克的量經(jīng)吸入給藥。
皮質(zhì)類(lèi)固醇是針對(duì)哮喘的最重要療法之一。它們減少氣道中的炎癥，并且減少支氣管過(guò)度反應(yīng)性，因而減少對(duì)額外支氣管擴(kuò)張劑的需要。通過(guò)類(lèi)固醇和本發(fā)明的化合物聯(lián)合給藥，抵制了炎癥性過(guò)程，減少了自發(fā)產(chǎn)生的氣道收縮的趨勢(shì)。例如，皮質(zhì)類(lèi)固醇布地奈德可與本發(fā)明的化合物組合以每天400-1600微克的量經(jīng)吸入給藥。
抗膽堿能藥對(duì)于患COPD(慢性阻塞性肺疾病(Chronic ObstructivePulmonary Disease))的病人來(lái)說(shuō)是優(yōu)選的支氣管擴(kuò)張劑，盡管它的舒張效果是弱的。如果抗膽堿能藥與本發(fā)明的化合物聯(lián)合進(jìn)行給藥，則可以顯著提高舒張效果。本發(fā)明的化合物對(duì)于小人支氣管具有突出的舒張效果，小人支氣管是引起COPD的病理變化的部位。例如，抗膽堿能藥異丙托溴銨可以每天4次、40微克的劑量與本發(fā)明的化合物聯(lián)合給藥。
電壓操縱型鈣通道(VOC)的拮抗劑已經(jīng)作為針對(duì)哮喘的支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行了測(cè)試。雖然它們可以使小人支氣管出現(xiàn)一些舒張，但是此舒張效果比它們對(duì)于例如小動(dòng)脈的舒張效果要弱得多。用VOC拮抗劑使小人支氣管相當(dāng)快地產(chǎn)生產(chǎn)支氣管舒張，但是逐漸下降，盡管VOC抑制劑持續(xù)存在。但是，如果VOC拮抗劑與本發(fā)明的化合物對(duì)病人聯(lián)合給藥時(shí)，舒張將是迅速、強(qiáng)效且長(zhǎng)久的。例如，鈣通道阻滯劑硝苯地平可以每天2次、40毫克的劑量與本發(fā)明的化合物聯(lián)合給藥。
一般來(lái)說(shuō)，選自β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇和鈣拮抗劑的抗哮喘藥將與本發(fā)明的化合物以治療量對(duì)病人聯(lián)合給藥，所述治療量相當(dāng)于當(dāng)β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇或鈣拮抗劑單獨(dú)給藥時(shí)能使治療有效的已確定劑量的0.1至1.0的劑量。
依據(jù)本發(fā)明，還揭示了用于治療哮喘及相關(guān)病癥的口服的藥物組合物，選自β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇和鈣拮抗劑與藥物學(xué)上可接受的載體，因此β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇或鈣拮抗劑的單劑量的治療量相當(dāng)于當(dāng)β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇或鈣拮抗劑單獨(dú)給藥時(shí)能使治療有效的已確定劑量的0.1至1.0的劑量。
除非另有說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)中的所有份數(shù)都是重量份數(shù)。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明現(xiàn)在參考附圖中說(shuō)明的若干優(yōu)選但非限制性的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的解釋?zhuān)渲?br>
圖1-6是本發(fā)明的化合物的支氣管舒張效果與抗辣椒堿、一些現(xiàn)有技術(shù)中的其它化合物的支氣管舒張效果相比較的圖表。
圖7是確定抗辣椒堿作為示例性測(cè)試化合物的支氣管舒張效果的時(shí)間相對(duì)于力的圖。在(B)處，通過(guò)選擇性力將制備物機(jī)械拉伸。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的描述A.合成本發(fā)明的取代硫脲化合物(D＝S)實(shí)施例1.合成1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜(benzazepine)-2-碳硫代酰胺(carbothioamide)和1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜-3-碳硫代酰胺由可商購(gòu)的1-或2-四氫萘酮開(kāi)始合成本發(fā)明的1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺和1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜-3-碳硫代酰胺。四氫萘酮經(jīng)施密特(Schmidt)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯并氮雜酮。然后用硼烷將苯并氮雜酮還原為相應(yīng)的苯并氮雜。在某些情況下，使用硫酰氯使苯并氮雜的芳環(huán)氯化。在濃氫溴酸中，甲氧基芳基醚在回流下裂解。質(zhì)子化的苯并氮雜與異硫氰酸酯偶聯(lián)，得到1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺或1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜-3-碳硫代酰胺，其中異硫氰酸酯由相應(yīng)的胺通過(guò)與硫光氣反應(yīng)來(lái)合成。反應(yīng)方案A和B中描述了反應(yīng)途徑。
反應(yīng)方案A.合成1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺
反應(yīng)方案B.合成1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜-3-碳硫代酰胺
實(shí)施例2.合成3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺由2-(甲氧基苯基)-乙胺開(kāi)始合成本發(fā)明的3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。在改性的Pictet-Spengler條件和Boc-保護(hù)下使胺環(huán)化，以簡(jiǎn)化純化。在某些情況下，使用硫酰氯和BOC-保護(hù)使環(huán)胺氯化，以簡(jiǎn)化純化。在濃氫溴酸中，甲氧基芳基醚在回流下裂解，Boc-基團(tuán)也發(fā)生裂解。質(zhì)子化的胺與異硫氰酸酯偶聯(lián)，得到3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺，其中異硫氰酸酯由相應(yīng)的胺通過(guò)與硫光氣或1，1’-硫代羰基二咪唑反應(yīng)來(lái)合成。反應(yīng)方案C中說(shuō)明了反應(yīng)途徑。
反應(yīng)方案C.合成3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺
實(shí)施例2A.合成氨基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺由1，2，3，4-四氫異喹啉通過(guò)乙?；磻?yīng)，接著分別用乙酸酐和硝酸與硫酸的混合物對(duì)芳環(huán)進(jìn)行硝化處理，來(lái)合成本發(fā)明的氨基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。硝基被催化氫化，然后用氫溴酸使酰胺水解。所得的胺與異硫氰酸酯偶聯(lián)，其中異硫氰酸酯由相應(yīng)的胺通過(guò)與硫光氣或1，1’-硫代羰基二咪唑反應(yīng)來(lái)得到。反應(yīng)方案C1中說(shuō)明了反應(yīng)途徑。
反應(yīng)方案C1.合成氨基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺
實(shí)施例2B.合成1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺由1，2-二甲氧基苯合成本發(fā)明的1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺，1，2-二甲氧基苯通過(guò)與多聚甲醛在HBr(33％，在AcOH中)中反應(yīng)轉(zhuǎn)化為1，2-雙(溴甲基)-4，5-二甲氧基苯。該二鹵化物通過(guò)與甲苯磺?；０返拟c鹽(TsNHNa)反應(yīng)而環(huán)化，生成N-甲苯磺?；洚愡胚徇h(huán)體系，其中甲苯磺?；０返拟c鹽由甲苯磺?；０放c乙醇鈉反應(yīng)而合成。在HBr(48％，在H2O中)、苯酚和丙酸的混合物中，甲氧基芳基醚在回流下進(jìn)行裂解。對(duì)二氫異吲哚啉氫溴酸鹽進(jìn)行Boc-保護(hù)和去保護(hù)反應(yīng)，以改變抗衡離子。使用硫酰氯使二氫異吲哚啉三氟乙酸酯氯化，并與不同的異硫氰酸酯偶聯(lián)，該異硫氰酸酯已經(jīng)由相應(yīng)的胺通過(guò)與硫光氣或1，1’-硫代羰基二咪唑反應(yīng)而合成。氯化生成相應(yīng)的1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺。當(dāng)不需要進(jìn)行氯化時(shí)，二氫異吲哚啉氫溴酸鹽直接進(jìn)行偶聯(lián)。反應(yīng)方案C2中說(shuō)明了反應(yīng)途徑。
反應(yīng)方案C2.合成1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺 實(shí)施例3.合成四氫-苯并氮雜酮將四氫萘酮(1當(dāng)量)溶解在甲磺酸中。該溶液在冰浴上冷卻，在30分鐘內(nèi)加入NaN3(1.3當(dāng)量)。然后將該混合物在室溫下攪拌18個(gè)小時(shí)。然后在冰浴上冷卻，加入飽和NaHCO3溶液，直到略顯堿性。用CH2Cl2萃取水相，有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理(梯度洗脫，40-100％EtOAc在CH2Cl2中)。四氫萘酮原料和相應(yīng)的苯并氮雜酮列于表1中。
表1.合成四氫-苯并氮雜酮 實(shí)施例4.合成四氫-苯并氮雜使四氫-苯并氮雜酮(1當(dāng)量)懸浮在THF(干燥)中，將該懸浮液在氮?dú)庀略诒∩侠鋮s。然后滴入硼烷的THF(3當(dāng)量)溶液。然后使反應(yīng)混合物回流(70℃)過(guò)夜。在此之后，將該混合物在冰浴上冷卻，加入大量過(guò)量的MeOH和5N HCl溶液(等量)。將該溶液加熱到90℃，并保持2小時(shí)。然后蒸發(fā)掉溶劑。從CH2Cl2和MeOH混合物中重結(jié)晶鹽酸化物來(lái)進(jìn)行純化。苯并氮雜酮原料和相應(yīng)的苯并氮雜列于表2中。
表2.合成苯并氮雜
實(shí)施例5.合成甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉將2-(甲氧基苯基)乙胺(1當(dāng)量)、多聚甲醛(5當(dāng)量)和MgSO4(3當(dāng)量)懸浮在CH2Cl2(干燥)中。在攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾掉固體。濃縮濾液。將剩余物溶解在三氟乙酸(干燥)中，并在氮?dú)庀禄亓鬟^(guò)夜。將該混合物倒入冰水混合物中。用NaOH(6M)使水相呈堿性，并用CH2Cl2進(jìn)行萃取。有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。將剩余的油溶解在THF中。向該溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.2當(dāng)量)和三乙胺(3當(dāng)量)。將該混合物攪拌3小時(shí)，然后濃縮。將剩余物溶解在EtOAc中，用Na2CO3(飽和)洗滌。有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理(6∶1庚烷∶EtOAc)。2-苯基乙(etyl)胺原料和相應(yīng)的四氫異喹諾酮列于表3中。
表3.合成甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉 實(shí)施例6.合成二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉按照先前所述合成6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉和5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(J.Med.Chem，1994，(37)，1942-1954)。通過(guò)該步驟，合成6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉和5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉
實(shí)施例6A可商購(gòu)的1，2，3，4-四氫異喹啉6，7-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸化物(CAS63283-42-1)、6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸化物(CAS6266-97-3)和1-芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸化物(CAS81165-23-3)可從市場(chǎng)上購(gòu)得，從Acros Organics經(jīng)由Labora AB(Upplands Vsby，瑞典)購(gòu)買(mǎi)。1，2，3，4-四氫異喹啉也可以從市場(chǎng)上購(gòu)得，從EMKA-Chemie經(jīng)由KB Chemtronica(Stockholm，瑞典)購(gòu)買(mǎi)。
實(shí)施例7.1，2，3，4-四氫異喹啉或苯并氮雜中芳環(huán)的氯化將原料(1，2，3，4-四氫異喹啉或苯并氮雜；1當(dāng)量)懸浮在乙酸(冰醋酸)中，滴入SO2Cl2(1.2當(dāng)量、2.2當(dāng)量或3.0當(dāng)量，根據(jù)具體情況)。在攪拌2.5小時(shí)后，將該混合物濃縮。加入甲苯，再次濃縮該混合物。當(dāng)需要純化以使胺容易進(jìn)行Boc-保護(hù)時(shí)，該步驟通過(guò)將剩余物懸浮在THF或DMF中來(lái)進(jìn)行。向該漿料中加入二碳酸二叔丁酯(1.2當(dāng)量)和三乙胺(3當(dāng)量)。將該混合物攪拌3小時(shí)，然后進(jìn)行濃縮。將剩余物溶解在EtOAc中，用Na2CO3(飽和)洗滌。有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理(庚烷∶EtOAc)。四氫異喹啉或苯并氮雜原料和它們的氯化產(chǎn)物列于表4中。
表4.1，2，3，4-四氫異喹啉和苯并氮雜的氯化


實(shí)施例7A.合成1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮(ethanone)1，2，3，4-四氫異喹啉(1當(dāng)量)在冰上冷卻，滴入乙酸酐(1.5當(dāng)量)。將該混合物攪拌2小時(shí)，然后用EtOAc稀釋。有機(jī)相用NaHCO3(飽和)進(jìn)行洗滌、干燥(MgSO4)和濃縮，得到1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮(58％)。
實(shí)施例7B.合成1-(3，4-二氫-一硝基異喹啉-2(1H)-基)乙酮1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮在冰上冷卻，滴入濃硝酸和濃硫酸的1∶1混合物。將該混合物在冰上攪拌4小時(shí)，然后倒入冰水混合物中。用EtOAc萃取水相?；旌嫌袡C(jī)相用NaHCO3(飽和)洗滌、干燥(MgSO4)和濃縮，得到作為區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)的粗混合物的1-(3，4-二氫-一硝基異喹啉-2(1H)-基)乙酮(84％)。通過(guò)HPLC(Microsorb，二氧化硅5μm，250×21.4毫米，20毫升/分鐘的100％EtOAc，在300納米處檢測(cè))得到純異構(gòu)體1-(3，4-二氫-7-硝基異喹啉-2(1H)-基)乙酮(21％)和1-(3，4-二氫-6-硝基異喹啉-2(1H)-基)乙酮(13％)。
實(shí)施例7C.合成1-(氨基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮鹽酸化物將1-(3，4-二氫-硝基異喹啉-2(1H)-基)乙酮溶解在MeOH中，加入一些HCl(10％，在水中)和鈀/碳(5％)。然后將該混合物在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，通過(guò)硅藻土(celite)過(guò)濾，濃縮，得到1-(氨基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮鹽酸化物。通過(guò)該方法得到的不同1-(3，4-二氫-硝基異喹啉-2(1H)-基)乙酮示于表4A中。
表4A.1-(3，4-二氫-硝基異喹啉-2(1H)-基)乙酮的催化氫化 實(shí)施例7D.合成1，2，3，4-四氫異喹啉胺二氫溴化物將1-(氨基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮的鹽酸化物溶解在濃HBr(48％，在H2O中)，加熱到回流，并保持4小時(shí)。然后將該混合物濃縮，得到1，2，3，4-四氫-異喹啉胺二氫溴化物。由該方法得到的兩種1，2，3，4-四氫異喹啉胺示于表4B中。
表4B 1-(氨基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮的水解 實(shí)施例7E.合成5，8-二溴-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫-異喹啉氫溴化物。
依據(jù)反應(yīng)方案C3合成標(biāo)題化合物。將6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物(1當(dāng)量)懸浮在冰乙酸中，加入溴(3當(dāng)量)。在室溫下攪拌9小時(shí)后，加入環(huán)戊烷。將所得漿料濃縮，得到5，8-二溴-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物，該產(chǎn)物直接使用而無(wú)需進(jìn)一步純化。
反應(yīng)方案C3.由6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物合成5，8-二溴-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴化物
實(shí)施例8.甲基-芳基醚的脫甲基化將甲基-芳基醚(有或沒(méi)有有Boc-保護(hù)的胺)溶解在濃氫溴酸中。將該混合物加熱到105℃，并保持3小時(shí)，然后進(jìn)行濃縮。將剩余物懸浮在EtOAc中，進(jìn)行濃縮，得到相應(yīng)的苯酚，為灰色固體。產(chǎn)率是定量的。去保護(hù)的胺與異硫氰酸酯偶聯(lián)，而無(wú)需進(jìn)一步純化。
方案D和E中分別說(shuō)明了甲氧基-和二甲氧基-異喹啉的脫甲基化與甲氧基-和二甲氧基-四氫苯并氮雜的脫甲基化。
反應(yīng)方案D.甲氧基-和二甲氧基-異喹啉的脫甲基化
反應(yīng)方案E.甲氧基-和二甲氧基-四氫苯并氮雜的脫甲基化
實(shí)施例8A.合成1，2-雙(溴甲基)-4，-5-二甲氧基苯按照以前所述合成1，2-雙(溴甲基)-4，-5-二甲氧基苯(Helvetica ChimicaActa，1993，(76)，2445-2453)。
實(shí)施例8B.合成N-甲苯磺?；洚愡胚峒妆交酋；０穯吴c鹽(TsNHNa)。向攪拌著的新鮮制備的NaOEt(1當(dāng)量)的無(wú)水EtOH回流溶液中加入甲苯磺?；０?1當(dāng)量)。該混合物回流2小時(shí)，然后冷卻。通過(guò)過(guò)濾收集不溶的TsNHNa，用無(wú)水乙醇洗滌，在真空下干燥。
N-甲苯磺酰基二氫異吲哚。在N2氣氛下，向80℃的攪拌著的TsNHNa(1當(dāng)量)的DMF(干燥)溶液中滴入1，2-雙(溴甲基)-4，5-二甲氧基苯(1當(dāng)量)的DMF溶液。1小時(shí)后，再加入TsNHNa(1當(dāng)量)，并將該混合物在80℃攪拌4小時(shí)。然后濃縮該反應(yīng)混合物，用氯仿萃取固體剩余物。有機(jī)相用1MNaOH進(jìn)行洗滌、干燥(MgSO4)和濃縮。固體剩余物用MeOH進(jìn)行洗滌，并在減壓下干燥，生成N-甲苯磺?；洚愡胚?84％)。
實(shí)施例8C.合成5，6-二羥基異吲哚啉氫溴化物按照以前所述由N-甲苯磺酰基二氫異吲哚合成5，6-二羥基異吲哚啉氫溴化物(EP 0 227 986 A1)。
實(shí)施例8D.5，6-二羥基異吲哚啉體系中芳環(huán)的氯化向溶解在DMF(干燥)中的5，6-二羥基異吲哚啉氫溴化物中加入二碳酸二叔丁酯(1.2當(dāng)量)和三乙胺(2當(dāng)量)。將該混合物攪拌1小時(shí)，然后進(jìn)行濃縮。將剩余物溶解在EtOAc中，用水洗滌。有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。將剩余物溶解在80％三氟乙酸、19％二氯甲烷和1％苯甲醚(anisol)的混合物中，并攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，留下5，6-二羥基異吲哚啉三氟乙酸鹽灰色固體。使該鹽懸浮在冰乙酸中，滴入SO2Cl2(2.0當(dāng)量或3.0當(dāng)量)。在攪拌2.5小時(shí)后，濃縮該混合物。加入甲苯，再次濃縮該混合物。原料和產(chǎn)物示于表4C中。
表4C.5，6-二羥基異吲哚啉體系中芳環(huán)的氯化
實(shí)施例9.使用硫光氣由胺合成異硫氰酸酯將硫光氣(CSCl2，1.1當(dāng)量)溶解在EtOAc中，在冰上攪拌。向該冷溶液中滴入胺(1當(dāng)量)和三乙胺的EtOAc溶液。使該混合物達(dá)到室溫。在2.5小時(shí)后，用EtOA稀釋該混合物，并用水洗滌。有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。剩余的紅棕色液體在硅膠上進(jìn)行色譜處理(庚烷∶EtOAc)。合成過(guò)程用反應(yīng)方案F進(jìn)行說(shuō)明。
反應(yīng)方案F.由胺合成異硫氰酸酯
實(shí)施例9A.使用1，1’-硫代羰基二咪唑由胺合成異硫氰酸酯在50℃，將1，1’-硫代羰基二咪唑(1.2當(dāng)量)溶解在DMF中。向該溶液中逐滴加入胺(1當(dāng)量)和三乙胺(1當(dāng)量)的DMF溶液?；蛘撸?gòu)得的胺的氯化鹽或溴化鹽與3當(dāng)量三乙胺一起使用。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后用水稀釋該混合物，用EtOAc萃取?；旌嫌袡C(jī)相用水進(jìn)行洗滌、干燥(MgSO4)和濃縮。剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理(庚烷∶EtOAc)。反應(yīng)方案F1中說(shuō)明了該合成過(guò)程。
反應(yīng)方案F1，使用1，1′-硫代羰基二咪唑由胺合成異硫氰酸酯(isohiocyanate)。

實(shí)施例9B.合成(1R，1S)-1-異硫氰酸根合-2，3-二氫-1H-茚-2-基-乙酸酯和(1S，2R)-1-異硫氰酸根合-2，3-二氫-1H-茚-2-基乙酸酯依據(jù)反應(yīng)方案F2合成標(biāo)題化合物。
反應(yīng)方案F2.合成(1R，1S)-1-異硫氰酸根合-2，3-二氫-1H-茚-2-基-乙酸酯和(1S，2R)-1-異硫氰酸根合-2，3-二氫-1H-茚-2-基乙酸酯。
使表4中相應(yīng)的順式-1-氨基-2-茚滿(mǎn)醇(1當(dāng)量)懸浮在干燥的DMF中。向該懸浮液中加入二碳酸二叔丁酯(1.2當(dāng)量)的DMF溶液。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用水稀釋?zhuān)肊tOAc進(jìn)行萃取。有機(jī)相用水進(jìn)行洗滌、干燥(MgSO4)和濃縮。將剩余物溶解在乙酸酐中，加入幾滴吡啶。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入EtOH，并濃縮該混合物。將剩余物溶解在80％三氟乙酸、19％二氯甲烷和1％苯甲醚的混合物中。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，濃縮該混合物。將剩余物和三乙胺(1當(dāng)量)溶解在DMF(干燥)中，在50℃加入1，1’-硫代羰基二咪唑(1.2當(dāng)量)的DMF溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后用水稀釋?zhuān)肊tOAc進(jìn)行萃取?；旌嫌袡C(jī)層用水進(jìn)行洗滌、干燥(MgSO4)和濃縮。剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理(庚烷∶EtOAc)。
表4D.合成1-異硫氰酸根合-2，3-二氫-1H-茚-2-基-乙酸酯 實(shí)施例10.通過(guò)胺/異硫氰酸酯偶聯(lián)合成本發(fā)明的取代硫脲化合物將二環(huán)胺(1當(dāng)量)的氫溴酸鹽溶解在DMF中，加入三乙胺(3當(dāng)量)。將該混合物攪拌15-30分鐘，然后加入異硫氰酸酯(1.2當(dāng)量)。將該混合物再攪拌65小時(shí)，然后進(jìn)行濃縮。將剩余物溶解在EtOAc中，用水洗滌。有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮，得到通常為黃色油狀的粗產(chǎn)物。該硫脲在硅膠上進(jìn)行色譜處理(庚烷∶EtOAc)。這樣制備的取代硫脲列于表5中。
表5.通過(guò)胺/異硫氰酸酯偶聯(lián)得到的通式(I)的取代硫脲










實(shí)施例10A.4-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5，6-二羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺(Res 9-89)依據(jù)反應(yīng)方案F3合成標(biāo)題化合物。
反應(yīng)方案F3.合成4-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5，6-二羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺(Res 9-89)。

按照與實(shí)施例10中相同的方式處理4-氯-5，6-二羥基異吲哚啉·HCl和4，7-二氯-5，6-二羥基異吲哚啉·HCl的混合物，得到4-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5，6-二羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺和4，7-二氯-N-[2-(4-氯苯基)-乙基]-5，6-二羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺的混合物。用HPLC(Microsorb，二氧化硅5μm，250×10毫米，4毫升/分鐘的庚烷∶EtOAc，在300納米處檢測(cè))純化該混合物。
實(shí)施例10B.合成N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺(Res 11-55)依據(jù)反應(yīng)方案F4合成標(biāo)題化合物。
反應(yīng)方案F4.合成N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺(Res 11-55) 將2，3-二甲基苯甲醚(1當(dāng)量)、N-溴丁二酰亞胺(2當(dāng)量)和過(guò)氧化苯甲酰(催化劑)在四氯化碳中回流20個(gè)小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾掉不溶的物質(zhì)，用少量四氯化碳萃取。將濾液和用于萃取的四氯化碳混合，濃縮，得到含有2，3-雙-(溴甲基)苯甲醚的油狀剩余物。按照與實(shí)施例8B中所述相同的方式處理在DMF(干燥)中的2，3-雙-(溴甲基)苯甲醚(1當(dāng)量)和TsNHNa(4當(dāng)量)，得到4-甲氧基-2-甲苯基磺?；愡胚徇?。
將劇烈攪拌著的4-甲氧基-2-甲苯基磺酰基異吲哚啉(1當(dāng)量)、HBr(48％，在H2O中)、苯酚(2.5當(dāng)量)和丙酸(0.5當(dāng)量)的混合物在N2下回流4小時(shí)。濃縮該溶液，向剩余物中加入HBr(48％，在H2O中)。再將該混合物在N2下回流3小時(shí)。使溶液冷卻，加入H2O和CHCl3。分離水相，用活性碳處理，進(jìn)行濃縮，并用二乙醚洗滌晶體剩余物，得到4-羥基-異吲哚啉的氫溴酸鹽。
按照實(shí)施例10中所述處理4-羥基異吲哚啉氫溴化物(1當(dāng)量)，生成N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺(Res 11-55)。
B.合成本發(fā)明的取代脲化合物(D＝O)實(shí)施例11.合成N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-羧酰胺(Res 3-77)依據(jù)反應(yīng)方案G合成標(biāo)題化合物。
反應(yīng)方案G.合成N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-羧酰胺 2，2，2-三氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]乙酰胺.將三氯乙酰氯(1當(dāng)量)在氮?dú)庀氯芙庠赥HF(干燥)中，向該溶液中滴入2-(4-氯苯基)乙胺(1當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。濃縮該混合物，剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理(石油醚∶EtOAc，3∶1)，生成白色晶體2，2，2-三氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]乙酰胺(53％)。
將溴化7，8-二羥基-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并氮雜溶解在DMSO(干燥)中，加入DBU(1當(dāng)量)，將該溶液攪拌15分鐘。然后加入2，2，2-三氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]乙酰胺和DBU(1當(dāng)量)。不分離中間體2-(4-氯苯基)乙基異氰酸酯。將該反應(yīng)混合物在80℃攪拌48小時(shí)。向該溶液中加入CH2Cl2，用HCl(3％，在H2O中)和NaHCO3(飽和)洗滌有機(jī)相。有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理(2％MeOH，在CH2Cl2中)。
實(shí)施例12.2-[4-(4-氯苯基)丁?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并氮雜-7，8-二醇(Res 3-85)依據(jù)反應(yīng)方案H合成標(biāo)題化合物。
反應(yīng)方案H.合成2-[4-(4-氯苯基)丁酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并氮雜-7，8-二醇 4-(4-氯苯基)丁酸.(1)4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸(1當(dāng)量)、KOH(3當(dāng)量)和水合肼(2.2當(dāng)量)的混合物在乙二醇中、在120-130℃共沸回流5小時(shí)，然后使溫度緩慢升高到180℃。在190℃回流下繼續(xù)加熱3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到25℃，用水稀釋?zhuān)缓蟮谷?.5N HCl中，得到白色晶體4-(4-氯苯基)-丁酸(89％)。
溶液A.將4-(4-氯苯基)丁酸(1.6當(dāng)量)溶解在SOCl2中，在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)。然后蒸發(fā)剩余的SOCl2，將剩余物溶解在DMF(干燥)中。
溶液B.將溴化7，8-二羥基-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并氮雜(1當(dāng)量)溶解在DMF(干燥)中，加入吡啶(1當(dāng)量)，將該溶液在室溫下攪拌30分鐘。
然后將溶液A倒入溶液B中，加入吡啶(9當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀隆⒃谑覝財(cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮該混合物，剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理(梯度洗脫，0-5％MeOH，在CH2Cl2中)。
實(shí)施例12A.合成2-[4-(4-氯苯基)丁酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6，7-二醇(Res-7-55)和5，8-二氯-2-[4-(4-氯苯基)丁?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6，7-二醇(Res-7-57)依據(jù)反應(yīng)方案H1合成標(biāo)題化合物。
反應(yīng)方案H1.合成2-[4-(4-氯苯基)丁?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6，7-二醇(Res-7-55)和5，8-二氯-2-[4-(4-氯-苯基)丁?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6，7-二醇(Res-7-57) 將方案H1的4-(4-氯苯基)丁酸(1)(1當(dāng)量)和合適的1，2，3，4-四氫異喹啉的氫溴化物(1當(dāng)量)溶解在DMF(干燥)中，然后加入1-羥基-苯并三唑、HOBt(1當(dāng)量)、N’-(3-二甲基-氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸化物、EDC(1.05當(dāng)量)和N-甲基-嗎啉(3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后濃縮該反應(yīng)混合物，剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜處理(庚烷∶EtOAc)。
實(shí)施例13.本發(fā)明化合物的產(chǎn)率和物理數(shù)據(jù)概要.用以下光譜儀中的任一種記錄1H-NMR光譜和13C-NMR光譜Bruker 300-DRX(在300/75MHz)、Bruker DRX-400(在400/100MHz)或Bruker ARX-500(500/125MHz)。CD3OD(3.31/49.0ppm)、CDCl3(7.26/77.2ppm)和(CD3)2SO(2.50/39.5ppm)用作NMR的溶劑(圓括號(hào)中表示校準(zhǔn)值)。在MicroMass Q-TOF Micro光譜儀上記錄ESI-MS光譜。如果沒(méi)有另外說(shuō)明，則各化合物作為油狀物得到。
Res-1-45.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率44％。物理數(shù)據(jù)如以前所報(bào)導(dǎo)(J.Med.Chem，1994，37，1942-1954)。
Res-1-53.5，6-二羥基-N-辛基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率33％。物理數(shù)據(jù)如以前所報(bào)導(dǎo)(J.Med.Chem，1994，37，1942-1954)。
Res-2-69.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率73％。物理數(shù)據(jù)如以前所報(bào)導(dǎo)(J.Med.Chem，1994，37，1942-1954)。
Res-1-59.N-(2，2-二苯基乙基)-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率47％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78(t，J＝6.0Hz，2H)，4.22(d，J＝8.1Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.69(t，J＝8.1Hz，1H)，6.40(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.28(m，8H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ23.6，46.5，50.3，50.8，51.1，114.2，118.0，123.6，126.2，127.5，127.5，129.4，129.4，129.4，129.4，129.5，129.5，129.5，129.5，143.4，143.8，143.8，144.6，181.8。ESI-MS計(jì)算C24H25N2O2S(M+H)405.1656，實(shí)測(cè)值405.1636。
Res-1-63.N-(4-叔丁基芐基)-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率42％.1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.28(s，9H)，1.82(m，2H)，2.80(m，2H)，4.12(bs，2H)，4.72(s，2H)，4.79(s，2H)，6.62(s，1H)，6.80(s，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.9，31.8，31.8，31.8，34.8，35.2，50.0，54.9.54.9，118.2，118.4，126.2，126.2，126.4，128.0，128.0，134.2，137.3，143.8，145.3，150.8，181.6。ESI-MS計(jì)算C22H29N2O2S(M+H)385.1949，實(shí)測(cè)值385.1972。
Res-1-67.N-(4-氯芐基)-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率36％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.90(s，2H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ23.8，46.9，49.2，50.5，114.3，118.1，123.7，126.3，129.3，129.3，130.0，130.0，133.5，139.7，143.5，144.7，181.9。ESI-MS計(jì)算C17H18ClN2O2S(M+H)349.0777，實(shí)測(cè)值349.0808。
Res-1-79.5，6-二羥基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率33％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.28(s，3H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，3.81(t，J＝7.5Hz，2H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，4.75(s，2H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ21.1，23.7，36.0，46.6，48.3，50.2，114.2，118.0，123.7，126.3，129.8，129.8，130.0，130.0，136.7，137.6，143.5，144.7，181.6。ESI-MS計(jì)算C19H23N2O2S(M+H)343.1480，實(shí)測(cè)值343.1471。
Res-1-83.7，8-二羥基-N-(2-苯基乙基)-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率58％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.76(m，2H)，2.77(m，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，3.76(t，J＝7.5Hz，2H)，4.03(bs，2H)，4.67(s，2H)，6.59(s，1H)，6.78(s，1H)，7.15(m，3H)，7.24(m，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.8，34.7，36.4，48.2，54.2，58.3，118.2，118.3，127.2，128.8，129.4，129.4，129.9，129.9，134.1，140.7，143.8，145.4，181.2。ESI-MS計(jì)算C19H23N2O2S(M+H)343.1480，實(shí)測(cè)值343.1493。
Res-1-84.7，8-二羥基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率50％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.75(m，2H)，2.28(s，3H)，2.76(m，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，3.73(t，J＝7.5Hz，2H)，4.03(bs，2H)，4.66(s，2H)，6.59(s，1H)，6.76(s，1H)，7.04(d，J＝1.9Hz，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ21.1，28.8，34.7，35.9，48.3，54.9，55.2，118.2，118.3，129.1，129.8，129.8，130.1，130.1，134.1，136.8，137.5，143.8，145.4，181.1。ESI-MS計(jì)算C20H25N2O2S(M+H)357.1636，實(shí)測(cè)值385.1641。
Res-1-85.N-(2，2-二苯基乙基)-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率88％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.61(m，2H)，2.63(m，2H)，3.84(bs，2H)，4.15(d，J＝8.1Hz，2H)，4.51(bs，2H)，4.57(t，J＝8.1Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.57(s，1H)，7.22(m，10H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.6，34.5，50.9，51.1，53.7，55.5，117.9，118.2，127.6，127.7，129.2，129.3，129.3，129.3，129.3，129.5，129.5，129.5，129.5，129.6，133.8，143.7，143.8，145.3，181.3。ESI-MS計(jì)算C25H27N2O2S(M+H)419.1793，實(shí)測(cè)值419.1789。
Res-1-86.N-(4-氯芐基)-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率63％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.82(m，2H)，2.80(m，2H)，4.12(bs，2H)，4.73(s，2H)，4.80(s，2H)，6.61(s，1H)，6.81(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.8，34.9，49.3，49.8，55.0，118.3，118.5，128.7，129.3，129.3，129.8，129.8，133.4，134.3，139.4，143.7，145.3，181.9。ESI-MS計(jì)算C18H20ClN2O2S(M+H)363.0934，實(shí)測(cè)值363.0906。
Res-2-1.N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率32％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，3.11(t，J＝6.5Hz，2H)，3.88(t，J＝6.5Hz，2H)，3.92(t，J＝6.0Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.27(m，1H)，7.35(m，1H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.8，34.0，46.2，46.7，50.3，114.3，118.0，123.7，126.3，128.0，129.0，130.4，132.4，135.1，138.4，143.5，144.7，181.8。ESI-MS計(jì)算C18H20ClN2O2S(M+H)363.0934，實(shí)測(cè)值363.0946。
Res-2-3.N-(4-叔丁基芐基)-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率19％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ1.30(s，9H)，2.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，4.84(s，2H)，4.88(s，2H)，6.51(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.8，31.8，31.8，31.8，35.3，46.9，49.9，50.5，114.3，118.1，123.8，126.2，126.2，126.3，128.3，128.3，137.6，143.5，144.7，150.9，182.2。ESI-MS計(jì)算C21H26N2NaO2S(M+Na)393.1613，實(shí)測(cè)值393.1638。
Res-2-5.5，6-二羥基-N-(2-苯基乙基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率25％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95(t，J＝7.5Hz，2H)，3.84(t，J＝7.5Hz，2H)，3.92(t，J＝6.0Hz，2H)，4.77(s，2H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(m，5H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.8，36.5，46.6，48.3，50.3，114.3，118.0，123.7，126.3，127.2，129.4，129.4，130.0，130.0，140.9，143.5，144.7，181.7。ESI-MS計(jì)算C18H21N2O2S(M+H)329.1323，實(shí)測(cè)值329.1304。
Res-2-5by.5-羥基-6-甲氧基-N-(2-苯基乙基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率23％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95(t，J＝7.5Hz，2H)，3.85(m，2H)，3.85(s，3H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，4.81(s，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(m，5H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ23.7，36.5，46.6，48.3，50.3，56.5，110.6，117.6，123.3，127.2，127.8，129.4，129.4，129.9，129.9，138.5，140.9，147.4，181.6。ESI-MS計(jì)算C19H23N2O2S(M+H)343.1480，實(shí)測(cè)值343.1461。
Res-2-7.N-[2-(3-氯苯基)乙基]-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率61％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝7.3Hz，2H)，3.83(t，J＝7.3Hz，2H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.7，36.0，46.7，47.8，50.3，114.3，118.0，123.7，126.3，127.3，128.4，130.0，130.9，135.1，143.2，143.5，144.7，181.7。ESI-MS計(jì)算C18H20ClN2O2S(M+H)363.0934，實(shí)測(cè)值363.0936。
Res-2-13.N-(3-氯芐基)-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率33％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，4.84(s，2H)，4.90(s，2H)，6.51(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.8，47.0，49.3，50.6，114.3，118.1，123.7，126.2，126.8，127.8，128.9，130.8，135.1，143.3，143.5，144.7，182.4。ESI-MS計(jì)算C17H18ClN2O2S(M+H)349.0777，實(shí)測(cè)值349.0787。
Res-2-15.5，6-二羥基-N-(3-苯基丙基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率16％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ1.98(m，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，3.68(t，J＝7.4Hz，2H)，3.88(t，J＝6.0Hz，2H)，4.74(s，2H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(m，5H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.8，32.2，34.4，46.6，46.7，50.2，114.3，118.0，123.7，126.3，126.8，129.3，129.3，129.4，129.4，143.3，143.4，144.7，181.6。ESI-MS計(jì)算C19H23N2O2S(M+H)343.1480，實(shí)測(cè)值343.1489。
Res-2-17.5，6-二羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率17％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，3.90(m，4H)，4.75(s，2H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.7，36.2，46.7，47.3，50.3，114.2，118.0，123.7，124.5，124.5，126.2，131.1，131.1，143.5，144.7，147.9，149.0，181.8。ESI-MS計(jì)算C18H20N3O4S(M+H)374.1174，實(shí)測(cè)值374.1175。
Res-2-19.5，6-二羥基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率19％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.86(m，4H)，3.75(s，3H)3.80(m，2H)，3.91(d，J＝6.0Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD75MHz)δ23.7，35.5，46.6，48.4，50.2，55.6，114.2，114.8，114.8，118.0，123.7，125.0，126.3，130.8，130.8，132.8，144.7，145.5，181.6。ESI-MS計(jì)算C19H23N2O3S(M+H)359.1429，實(shí)測(cè)值359.1431。
Res-2-29by.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率17％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，3.80(m，2H)，3.85(s，3H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，4.80(s，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.6，35.7，46.6，47.9，50.3，56.5，110.6，117.7，123.2，127.7，129.4，129.4，131.6，131.6，133.3，139.7，144.6，147.3，181.9。ESI-MS計(jì)算C19H22ClN2O2S(M+H)377.1090，實(shí)測(cè)值377.1076。
Res-2-31.N-[2-(4-溴苯基)乙基]-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率34％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.91(t，J＝7.4Hz，2H)，3.82(t，J＝7.4Hz，2H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，4.75(s，2H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.7，35.7，46.6，47.8，50.3，114.2，118.0，120.9，123.7，126.3，131.9，131.9，132.4，132.4，140.1，143.5，144.7，181.6。ESI-MS計(jì)算C18H20BrN2O2S(M+H)407.0429，實(shí)測(cè)值407.0435。
Res-2-31by.N-[2-(4-溴苯基)乙基]-5-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率15％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.88(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，3.83(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，4.79(s，2H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ23.3，35.5，46.2，47.5，49.9，56.4，110.3，117.5，120.6，122.9，127.3，131.5，131.5，132.1，132.1，139.4，144.0，146.9，181.3。ESI-MS計(jì)算C19H21BrN2NaO2S(M+Na)443.0405，實(shí)測(cè)值443.0436。
Res-2-41.5，6-二羥基-N-[4-(三氟甲基)芐基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率22％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，4.87(s，2H)，4.99(s，2H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ23.8，47.0，49.4，50.6，114.3，118.1，123.7，125.8(q，JF＝202Hz)，126.1(q，JF＝4Hz)，126.1(q，JF＝4Hz)，126.3，128.8，128.8，129.9(q，JF＝24Hz)，143.5，144.8，145.6，182.6。ESI-MS計(jì)算C18H18F3N2O2S(M+H)383.1072，實(shí)測(cè)值383.1041。
Res-2-43.N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率22％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，3.81(t，J＝7.5Hz，2H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(m，2H)，7.21(m，2H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.7，35.6，46.6，48.2，50.3，114.2，115.9(d，JF＝21Hz)，115.9(d，JF＝21Hz)，118.0，123.7，126.3，131.5(d，JF＝10Hz)，131.5(d，JF＝10Hz)，136.7(d，JF＝3Hz)，143.5，144.7，162.9(d，JF＝241Hz)，181.6。ESI-MS計(jì)算C18H20FN2O2S(M+H)347.1229，實(shí)測(cè)值347.1221。
Res-2-43by.N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率9％.1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.86(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，3.82(t，J＝7.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，4.81(s，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(m，2H)，7.23(m，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ23.7，35.6，46.6，48.2，50.3，56.5，110.7，115.9(d，JF＝21Hz)，115.9(d，JF＝21Hz)，117.7，123.3，127.8，131.6(d，JF＝8Hz)，131.6(d，JF＝8Hz)，136.8，144.7，147.4，162.8(d，JF＝241Hz)，181.9。ESI-MS計(jì)算C19H22FN2O2S(M+H)361.1386，實(shí)測(cè)值361.1379。
Res-2-47.N-[2-(1，1＇-聯(lián)苯-4-基)乙基]-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率18％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.87(t，J＝5.9Hz，2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，3.90(m，4H)，4.77(s，2H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.40(m，2H)，7.53(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.4，35.8，46.6，47.8，49.9，114.0，117.9，123.4，125.9，127.5，127.5，127.7，127.7，129.4，129.4，130.1，130.1，139.4，140.0，140.3，141.8，144.2，154.0，181.1。ESI-MS計(jì)算C24H24N2O2S(M+H)405.1636，實(shí)測(cè)值405.1645。
Res-2-47by.N-[2-(1，1＇-聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率14％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.00(t，J＝7.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.88(t，J＝7.4Hz，2H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.81(s，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(m，3H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ23.7，36.0，46.6，48.1，50.3，56.5，110.7，117.7，123.3，127.8，127.9，127.9，128.0，128.0，128.1，129.8，129.8，130.5，130.5，140.1，140.5，142.4，144.6，147.4，181.9。ESI-MS計(jì)算C25H26N2NaO2S(M+Na)441.1613，實(shí)測(cè)值441.1619。
Res-2-49.N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率21％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，3.83(t，J＝7.4Hz，2H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝1.9Hz，1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ23.8，35.5，46.7，47.5，50.3，114.3，118.0，123.3，126.3，130.0，131.0，131.4，132.0，133.0，141.8，143.5，144.7，181.8。ESI-MS計(jì)算C18H18Cl2N2O2S(M+H)397.0544，實(shí)測(cè)值397.0579。
Res-2-49by.N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率30％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.97(t，J＝7.0Hz，2H)，3.83(t，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3H)3.92(t，J＝6.0Hz，2H)，4.80(s，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(s，1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ23.7，35.4，46.6，47.5，50.3，56.6，110.7，117.7，123.2，127.7，130.0，131.0，131.4，132.0，133.1，141.8，144.6，147.4，181.9。ESI-MS計(jì)算C19H21Cl2N2O2S(M+H)411.0701，實(shí)測(cè)值411.0718。
Res-2-57.N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-5，6-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率12％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ1.29(s，9H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，3.82(t，J＝7.5Hz，2H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，4.75(s，2H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ23.7，31.8，31.8，31.8，35.2，35.9，46.6，48.3，50.2，114.2，118.0，123.7，126.2，126.3，126.3，129.6，129.6，137.8，143.5，144.7，150.1，181.6。ESI-MS計(jì)算C22H29N2O2S(M+H)385.1949，實(shí)測(cè)值385.1905。
Res-2-59.N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率72％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.28(s，9H)，1.72(m，2H)，2.74(m，2H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，3.74(t，J＝7.5Hz，2H)，4.00(bs，2H)，4.66(s，2H)，6.60(s，1H)，6.79(s，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.8，31.8，31.8，31.8，34.7，35.2，35.8，48.2，54.5，55.3，118.2，118.4，126.3，126.31，128.5，129.6，129.6，134.1，137.6，143.7，145.3，150.1，181.1。ESI-MS計(jì)算C23H31N2O2S(M+H)399.2107，實(shí)測(cè)值399.2108。
Res-2-73.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率83％。1H-NMR(CD3OD 3.31ppm)δ2.83(t，J＝5.8Hz，2H)，2.95(t，J＝7.4Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.82(s，3H)，3.84(t，J＝7.4Hz，2H)，3.96(t，J＝5.8Hz，2H)，4.79(s，2H)，6.73(s，1H)，6.79(s，1H)，7.23(m，4H)。13C-NMR(CD3OD100MHz)δ29.1，35.7，47.0，47.9，50.3，56.5，56.6，111.0，112.8，126.6，128.7，129.4，129.4，131.6，131.6，133.0，139.7，149.2，149.5，182.1。ESI-MS計(jì)算C20H24ClN2O2S(M+H)391.1247，實(shí)測(cè)值391.1251。
Res-2-75.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率63％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.77(m，2H)，2.85(m，2H)，2.85(t，J＝7.0Hz，2H)，3.75(t，J＝7.0Hz，2H)，4.07(bs，2H)，4.70(s，2H)，6.50(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.61，(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.6，35.6，36.7，47.8，49.6，54.5，113.1，117.8，128.5，129.4，129.4，131.5，131.5，131.6，132.9，139.5，144.3，158.1，181.2。ESI-MS計(jì)算C19H22ClN2OS(M+H)361.1141，實(shí)測(cè)值361.1118。
Res-2-77.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率87％。1H-NMR((CD3)2SO 400MHz)δ1.70(m，2H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，2.89(m，2H)，3.61(m，2H)，3.72(s，3H)，4.04(bs，2H)，4.77(s，2H)，6.63(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.76，(d，J＝2.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(t，J＝5.1Hz，1H)。13C-NMR((CD3)2SO 100MHz)δ27.3，34.0，34.4，46.5，52.2，53.4，54.9，109.9，115.5，128.21，128.21，129.2，130.5，130.5，130.6，130.7，138.5，143.2，158.4，179.4。ESI-MS計(jì)算C20H24ClN2OS(M+H)375.1298，實(shí)測(cè)值375.1323。
Res-2-79.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率26％。1H-NMR((CD3)2SO 400MHz)δ1.69(m，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.85(m，2H)，3.61(m，2H)，3.70(s，3H)，3.72(s，3H)4.07(bs，2H)，4.74(s，2H)，6.80(s，1H)，7.13(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(t，J＝5.1Hz，1H)。13C-NMR((CD3)2SO 100MHz)δ27.3，33.7，34.2，46.6，53.7，54.6，55.5，55.7，113.9，114.4，125.0，128.2，128.2，130.4，130.4，130.6，134.0，138.5，145.9，162.3，179.7。ESI-MS計(jì)算C21H26ClN2O2S(M+H)405.1403，實(shí)測(cè)值405.1426。
Res-2-83.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率62％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.74(m，2H)，2.83(m，2H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)3.75(t，J＝7.4Hz，2H)，4.02(bs，2H)，4.78(s，2H)，6.60(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.7，34.6，35.6，47.9，54.5，55.7，115.0，118.0，129.4，129.4，131.5，131.5，131.7，132.9，133.4，138.6，139.5，156.5，181.4。ESI-MS計(jì)算C19H22ClN2OS(M+H)361.1141，實(shí)測(cè)值361.1155。
Res-2-85.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率49％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.77(m，2H)，2.87(m，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.75(t，J＝7.2Hz，2H)，4.08(bs，2H)，4.80(s，2H)，6.72(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.92(d，J＝2.7Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.5，33.5，34.4，46.6，53.7，54,4，54.5，112.1，115.7，128.2，128.2 130.3，130.3，130.5，131.7，133.5，137.5，138.3，158.1，180.3。ESI-MS計(jì)算C20H24ClN2OS(M+H)375.1298，實(shí)測(cè)值375.1334。
Res-3-5.N-(3-氯芐基)-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率40％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.83(m，2H)，2.81(m，2H)，4.13(bs，2H)，4.76(s，2H)，4.83(s，2H)，6.62(s，1H)，6.83(s，1H)，7.06(d，J＝7.0Hz，1H)，7.16(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(m，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.9，34.8，49.2，49.4，55.0，118.2，118.5，126.5，127.7，128.1，128.7，130.7，134.2，135.1，143.2，143.8，145.4，182.0。ESI-MS計(jì)算C18H20ClN2O2S(M+H)363.0934，實(shí)測(cè)值363.0952。
Res-3-6.7，8-二羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率45％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.72(m，2H)，2.76(m，2H)，3.00(t，J＝7.0Hz，2H)，3.83(t，J＝7.0Hz，2H)，4.03(bs，2H)，4.66(s，2H)，6.59(s，1H)，6.77(s，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，8.05(d，J＝8.3Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.8，34.9，36.2，47.2，54.7，55.0，118.2，118.3，124.4，124.4，128.8，131.0，131.0，134.2，143.7，145.3，147.9，148.9，181.3。ESI-MS計(jì)算C19H22N3O4S(M+H)388.1331，實(shí)測(cè)值388.1337。
Res-3-8.7，8-二羥基-N-(3-苯基丙基)-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率37％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.79(m，2H)，1.88(dd，J＝7.0Hz，7.0Hz，2H)，2.55(t，J＝7.0Hz，2H)，2.79(m，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，4.08(bs，2H)，4.65(s，2H)，6.60(s，1H)，6.84(s，1H)，7.13(m，3H)，7.24(m，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.9，32.3，34.2，34.8，46.6，54.7，54.7，118.3，118.3，126.7，128.8，129.3，129.3，129.4，129.4，134.2，143.3，143.8，145.4，181.1。ESI-MS計(jì)算C20H25N2O2S(M+H)357.1636，實(shí)測(cè)值357.1641。
Res-3-14.N-[2-(3-氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率66％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.76(m，2H)，2.76(m，2H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，3.75(t，J＝7.3Hz，2H)，4.01(bs，2H)，4.68(s，2H)，6.59(s，1H)，6.79(s，1H)，7.05(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，7.18(m，3H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.8，34.7，36.0，47.8，54.3，55.5，118.2，118.3，127.3，128.4，128.6，129.9，130.9，134.1，135.1，143.1，143.7，145.3，181.2。ESI-MS計(jì)算C19H22ClN2O2S(M+H)377.1090，實(shí)測(cè)值377.1063。
Res-3-15.N-[2-(2-氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰。產(chǎn)率22％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.75(m，2H)，2.77(m，2H)，3.15(t，J＝7.0Hz，2H)，3.80(t，J＝7.0Hz，2H)，4.02(bs，2H)，4.70(s，2H)，6.60(s，1H)，6.78(s，1H)，7.15(m，3H)，7.3(m，1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.8，33.9，34.7，46.2，54.1，55.2，118.2，118.3，128.1，129.0，130.0，130.3，132.5，132.7，134.1，138.3，143.8，145.3，181.4。ESI-MS計(jì)算C19H22ClN2O2S(M+H)377.1090，實(shí)測(cè)值377.1046。
Res-3-16.N-[2-(4-溴苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率32％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.74(m，2H)，2.76(m，2H)，2.84(t，J＝7.3Hz，2H)，3.75(t，J＝7.3Hz，2H)，4.02(bs，2H)，4.69(s，2H)，6.60(s，1H)，6.81(s，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.8，34.8，35.8，47.8，54.5，55.6，118.2，118.4，120.9，128.8，131.9，131.9，132.4，132.4，134.1，140.1，143.7，145.3，181.2。ESI-MS計(jì)算C19H22BrN2O2S(M+H)421.0585，實(shí)測(cè)值421.0535。
Res-3-21.N-[2-(4-氟苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率26.4％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.75(m，2H)，2.77(m，2H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，3.75(t，J＝7.4Hz，2H)，4.03(bs，2H)，4.68(s，2H)，6.60(s，1H)，6.80(s，1H)，6.95(m，2H)，7.13(m，2H)。13C-NMR(CD3OD100MHz)δ28.8，34.8，35.5，48.1，54.3，55.2，116.0(d，JF＝21Hz)，116.0(d，JF＝21Hz)，118.2，118.4，128.8，131.5(d，JF＝8Hz)，131.5(d，JF＝8Hz)，134.1，136.6(d，JF＝3Hz)，143.8，154.4，163.0(d，JF＝251Hz)，181.2。ESI-MS計(jì)算C19H22FN2O2S(M+H)361.1386，實(shí)測(cè)值361.1373。
Res-3-22.7，8-二羥基-N-[4-(三氟甲基)芐基]-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率24％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.84(m，2H)，2.83(m，2H)，4.15(bs，2H)，4.76(s，2H)，4.92(s，2H)，6.63(s，1H)，6.84(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.9，34.9，49.49，55.01，55.01，118.3，118.6，125.9(q，JF＝275Hz)，126.06(q，JF＝4Hz)，126.06(q，JF＝4Hz)，128.6，128.6，128.7，130.3(q，JF＝120Hz)，134.3，143.8，145.4，145.4，182.2。ESI-MS計(jì)算C19H20F3N2O2S(M+H)397.1197，實(shí)測(cè)值397.1193。
Res-3-29.N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率38％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.75(m，2H)，2.77(m，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，4.01(bs，2H)，4.70(s，2H)，6.60(s，1H)，6.82(s，1H)，7.02(dd，J＝8.2，2.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz 1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.8，34.7，35.4，47.5，54.1，55.5，118.2，118.4，128.8，130.0，130.9，131.4，132.0，133.0，134.1，141.7，143.7，145.3，181.3。ESI-MS計(jì)算C19H20Cl2N2O2SNa(M+Na)433.0521，實(shí)測(cè)值433.0545。
Res-3-30.N-[2-(1，1＇-聯(lián)苯-4-基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率44％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.76(m，2H)，2.76(m，2H)，2.91(t，J＝7.3Hz，2H)，3.80(t，J＝7.3Hz，2H)，4.03(bs，2H)，4.70(s，2H)，6.60(s，1H)，6.82(s，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(tt，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.42(1，J＝7.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(dt，J＝7.3，1.2Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.8，34.7，36.0，48.2，54.2，55.1，118.2，118.4，127.9，127.9，128.0，128.0，128.1，128.8，129.8，129.8，130.4，130.4，134.1，139.9，140.4，142.3，143.8，145.4，181.2。ESI-MS計(jì)算C25H27N2O2S(M+H)419.1793，實(shí)測(cè)值419.1818。
Res-3-31.7，8-二羥基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率48％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.75(m，2H)，2.77(m，2H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，3.72(t，J＝7.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.03(bs，2H)，4.66(s，2H)，6.59(s，1H)，6.77(s，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.8，34.8，35.5，54.3，55.1，55.7，58.3，114.9，114.9，118.2，118.3，128.8，130.8，130.8，132.7，134.1，143.8，145.4，159.6，181.1。ESI-MS計(jì)算C20H25N2O3S(M+H)373.1586，實(shí)測(cè)值373.1554。
Res-3-73.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-羥基-1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜-3-碳硫代酰胺。產(chǎn)率72％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.83(m，4H)，2.92(t，J＝7.4Hz，2H)，3.81(t，J＝7.4Hz，2H)，3.89(t，J＝4.6Hz，2H)，3.95(t，J＝4.6Hz，2H)，6.54(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.57(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ35.7，36.3，37.4，48.0，51.5，51.9，113.9，117.9，129.4，129.4，131.6，131.6，132.0，132.0，133.0，139.7，142.4，156.8，181.6。ESI-MS計(jì)算C19H22ClN2OS(M+H)361.1141，實(shí)測(cè)值361.1148。
Res 3-77.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-羧酰胺。產(chǎn)率29％。1H-NMR(CD3OD 3.31ppm)1.46(m，2H)，2.50(t，J＝7.3Hz，2H)，2.60(m，2H)，3.12(t，J＝7.3Hz，2H)，3.40(m，2H)，4.11(s，2H)，6.43(s，1H)，6.54(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD，49.0ppm)δ24.4，34.3，35.6，41.9，49.9，51.2，116.8，117.1，128.2，128.2，128.4，130.3，130.3，131.7，133.3，138.5，142.5，143.8，158.3。HRMS(ES+)計(jì)算C19H21ClN2O3(M+)360.1241，實(shí)測(cè)值360.1241。
Res 3-85.2-[4-(4-氯苯基)丁?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并氮雜-7，8-二醇。產(chǎn)率19％。1H-NMR(CDCl37.27ppm)δ1.74(m，2H)，1.91(m，2H)，2.31(t，J＝7.4Hz，2H)，2.59(t，J＝7.4Hz，2H)，2.90(m，2H)，3.69(bs，2H)，4.48(s，2H)，6.71(s，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)。13C-NMR(CDCl3，77.0ppm)δ26.3，29.6，32.2，34.4，34.5，51.0，52.5，116.0，117.0，128.4，128.4，129.1，129.7，129.7，132.5，132.8，139.8，142.0，143.6，172.5。ESI-MS計(jì)算C20H23ClN2O3(M+H)360.1366，實(shí)測(cè)值360.1375。
Res-4-11.5-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率24％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，3.82(t，J＝7.4Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，4.77(s，2H)，6.55(s，1H)，7.23(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ26.9，35.6，46.5，47.9，50.3，112.2，121.2，125.0，126.4，129.4，129.4，131.5，131.5，133.0，139.6，142.1，146.0，182.0。ESI-MS計(jì)算C18H19Cl2N2O2S(M+H)397.0544，實(shí)測(cè)值397.0585。
Res-4-33.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率74％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.82(t，J＝5.9Hz，2H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，3.83(t，J＝7.5Hz，2H)，3.89(t，J＝5.9Hz，2H)，4.73(s，2H)，6.64(m，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ29.5，35.3，46.3，47.4，49.4，114.3，114.9，124.7，127.9，129.0，129.0，130.8，130.8，132.5，137.2，138.6，156.5，181.0。ESI-MS計(jì)算C18H20ClN2OS(M+H)347.0985，實(shí)測(cè)值347.0988。
Res-4-47.5-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率80％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.92(t，J＝5.9Hz，2H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，3.83(t，J＝7.6Hz，2H)，3.99(t，J＝5.9Hz，2H)，4.81(s，2H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.23(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ27.6，35.6，46.2，47.9，50.2，115.5，121.7，126.3，127.1，129.4，129.4，131.6，131.6，133.0，135.2，139.6，153.2，182.2。ESI-MS計(jì)算C18H19Cl2N2OS(M+H)381.0595，實(shí)測(cè)值381.0626。
Res-4-61.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-羥基-3，4-二氫-異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率22％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，3.84(t，J＝7.6Hz，2H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)，4.80(s，2H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ28.5，35.3，46.6，47.5，50.2，113.3，114.8，126.7，129.0，129.0，129.5，130.9，130.9，132.6，134.8，138.6，156.1，181.1。ESI-MS計(jì)算C18H20ClN2OS(M+H)347.0985，實(shí)測(cè)值347.1000。
Res-4-77-1.8-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率53％。1H-NMR(CDCl3300MHz)δ2.74(t，J＝5.7Hz，2H)，2.89(t，J＝7.1Hz，2H)，3.11，(bs，2H)，3.85(t，J＝7.1Hz，2H)，3.93(t，J＝5.7Hz，2H)，4.66(s，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CDCl375MHz)δ27.9，34.5，45.7，46.7，47.4，114.1，117.9，127.2，127.5，128.6，128.6，130.1，130.1，130.6，132.2，137.5，150.8，181.2。ESI-MS計(jì)算C18H19Cl2N2OS(M+H)381.0595，實(shí)測(cè)值381.0612。
Res-4-77-2.6-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率55％。1H-NMR(CDCl3300MHz)δ2.77(t，J＝5.9Hz，2H)，2.84(bs，2H)，2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，3.87(t，J＝5.9Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.71(s，1H)，7.08(d，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CDCl375MHz)δ27.6，34.6，45.3，46.7，49.0，114.0，118.9，127.3，128.5，128.6，128.6，130.1，130.1，132.2，132.8，137.5，150.8，180.9。ESI-MS計(jì)算C18H19Cl2N2OS(M+H)381.0595，實(shí)測(cè)值381.0616。
Res-4-79.6，7-二羥基-N-[4-(三氟甲基)芐基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率54％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.79(t，J＝5.8Hz，2H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，4.82(s，2H)，5.01(s，2H)，6.60(s，1H)，6.63(s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ29.1，47.5，49.4，50.4，114.0，115.7，125.4，126.0(q，JF＝269Hz)，126.1(q，JF＝4Hz)，126.1(q，JF＝4Hz)，127.6，128.8，128.8，129.9(q，JF＝32Hz)，145.1，145.5，145.6，182.7。ESI-MS計(jì)算C18H18F3N2O2S(M+H)383.1041，實(shí)測(cè)值383.1076。
Res-4-81.N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率37％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.74(t，J＝5.9Hz，2H)，2.95(t，J＝7.4Hz，2H)，3.83(t，J＝7.4Hz，2H)，3.90(t，J＝5.9Hz，2H)，4.71(s，2H)，6.57(s，1H)，6.60(s，1H)，7.16(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ27.8，34.3，46.0，46.4，49.0，112.7，114.5，124.2，126.3，128.8，129.8，130.2，130.8，131.9，140.6，143.9，144.2，180.7。ESI-MS計(jì)算C18H19Cl2N2O2S(M+H)397.0544，實(shí)測(cè)值397.0533。
Res-4-93.6，8-二氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率56％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.78(t，J＝5.7Hz，2H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，3.84(t，J＝7.4Hz，2H)，3.93(t，J＝5.7Hz，2H)，4.89(s，2H)，7.12(s，1H)，7.22(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.6，35.6，46.1，48.0，49.5，121.1，121.5，128.7，129.3，129.4，129.4，131.5，131.5，132.0，133.0，139.5，139.6，148.9，182.8。ESI-MS計(jì)算C18H18Cl3N2O2S(M+H)415.0205，實(shí)測(cè)值415.0214。
Res-4-95.5，8-二氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率51％。淺黃色固體，熔點(diǎn)83-86℃，1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.77(t，J＝5.8Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，3.82(t，J＝7.4Hz，2H)，3.95(t，J＝5.8Hz，2H)，4.85(s，2H)，7.20(m，4H)。13C-NMR(CD3OD100MHz)δ27.1，35.5，45.8，47.9，49.3，118.4，120.2，124.2，125.8，129.4，129.4，131.5，131.5，133.0，139.5，142.6，142.9，182.5。ESI-MS計(jì)算C18H18Cl3N2OS(M+H)431.0154，實(shí)測(cè)值431.0210。
Res-5-7.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-羥基-3，4-二氫-異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率65％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，3.83(t，J＝7.4Hz，2H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.84(s，2H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ23.6，35.7，46.6，47.9，50.7，113.8，118.3，123.1，128.0，129.4，129.4，131.5，131.5，133.0，135.8，139.6，155.8，182.0。ESI-MS計(jì)算C18H20ClN2OS(M+H)347.0985，實(shí)測(cè)值347.1006。
Res-5-19.8-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率38％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.75(m，2H)，2.84(m，4H)，3.75(t，J＝7.2Hz，2H)，4.02(bs，2H)，4.73(s，2H)，6.73(s，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H).7.29(s，1H)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)δ28.5，35.3，35.6，47.8，49.7，54.5，118.1，119.0，129.4，129.4，130.1，131.5，131.5，132.0，132.9，139.4，142.0，153.4，181.3。ESI-MS計(jì)算C19H21Cl2N2OS(M+H)395.0751，實(shí)測(cè)值395.0804。
Res-5-21.6，8-二氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率71％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.78(m，2H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)3.13(m，2H)，3.75(t，J＝7.3Hz，2H)，3.97(bs，2H)，4.83(s，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(s，1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.2，30.6，35.5，47.8，53.23，54.68，119.5，123.5，129.4，129.4，130.3，131.0，131.5，131.5，133.0，139.5，139.9，150.0，181.7。ESI-MS計(jì)算C19H19Cl3N2OSNa(M+Na)451.0182，實(shí)測(cè)值451.0182。
Res-5-32.6，9-二氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率44％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.82(m，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，3.06(m，2H)，3.82(t，J＝7.2Hz，2H)，4.07(bs，2H)，4.92(s，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD100MHz)δ27.2，29.9，35.5，47.9，51.1，53.1，120.2，121.3，126.3，129.5，129.5，131.5，131.5，131.8，133.1，139.4，142.1，143.7，181.7。ESI-MS計(jì)算C19H20Cl3N2O2S(M+H)445.0311，實(shí)測(cè)值445.0313。
Res-5-33A.6-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-羥基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率31％。1H-NMR(CD3OD 500MHz)δ1.77(m，2H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，3.09(m，2H)，3.77(t，J＝7.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.98(bs，2H)，4.83(s，2H)，6.97(s，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 125MHz)δ26.3，28.5，34.4，46.6，52.1，54.3，55.6，112.0，120.5，128.2，128.2，128.2，130.3，130.3，131.2，131.8，138.4，142.3，145.7，180.3。ESI-MS計(jì)算C20H23Cl2N2O2S(M+H)425.0857，實(shí)測(cè)值425.0874。
Res-5-33B.6-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率31％。1H-NMR(CD3OD 500MHz)δ1.75(m，2H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，3.03(m，2H)，3.75(t，J＝7.3Hz，2H)，4.93(bs，2H)，4.77(s，2H)，6.82(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 125MHz)δ27.6，29.6，35.6，47.8，52.8，55.5，116.8，122.1，129.4，129.4，129.6，130.7，131.6，131.6，133.0，139.6，142.3，144.7，181.4。ESI-MS計(jì)算C19H19Cl2N2O2S(M-H)409.0545，實(shí)測(cè)值409.0557。
Res-5-34.9-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率48％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.80(m，2H)，2.80(m，2H)，2.87(t，J＝7.0Hz，2H)，3.82(t，J＝7.0Hz，2H)，4.21(bs，2H)，4.80(s，2H)，6.60(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.7，35.5，35.5，47.9，50.7，55.4，116.8，121.1，125.4，129.5，129.5，131.5，131.5，133.1，135.2，139.4，141,0，146.6，181.3。ESI-MS計(jì)算C19H21Cl2N2O2S(M+H)411.0701，實(shí)測(cè)值411.0674。
Res-5-48B.6-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-羥基-1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜-3-碳硫代酰胺。產(chǎn)率12％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，2.96(t，J＝5.5Hz，2H)，3.20(t，J＝5.5Hz，2H)，3.78(t，J＝7.3Hz，2H)，3.89(t，J＝5.5Hz，2H)，4.04(t，J＝5.5Hz，2H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ32.6，35.6，35.8，48.0，49.7，51.1，114.8，114.8，129.5，129.5，129.9，131.6，131.6，133.0，133.1，139.1，139.7，153.1，182.2。ESI-MS計(jì)算C19H21Cl2N2OS(M+H)395.0751，實(shí)測(cè)值395.0769。
Res-5-48C.7-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-羥基-1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜-3-碳硫代酰胺。產(chǎn)率28％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.82(m，4H)，2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，3.80(t，J＝7.3Hz，2H)，3.89(bs，2H)，3.96(bs，2H)，6.69(s，1H)，7.04(s，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ35.6，36.0，36.8，48.0，51.3，51.6，118.7，119.3，129.4，129.4，131.6，131.6，132.0，133.0，133.4，139.7，141.3，152.4，181.8。ESI-MS計(jì)算C19H21Cl2N2OS(M+H)395.0751，實(shí)測(cè)值395.0755。
Res-5-60B.9-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率23％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.82(m，2H)，2.86(m，4H)，3.81(t，J＝7.1Hz，2H)，4.19(bs，2H)，4.94(s，2H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.5，35.0，35.4，47.9，51.4，54.9，116.1，120.8，129.5，129.5，130.3，131.5，131.5，133.1，135.1，135.6，139.3，152.8，181.6。ESI-MS計(jì)算C19H21Cl2N2OS(M+H)395.0751，實(shí)測(cè)值395.0757。
Res-5-60C.7-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率23％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.74(m，2H)，2.82(m，2H)，3.86(t，J＝7.4Hz，2H)，3.74(t，J＝7.4Hz，2H)，3.95(bs，2H)，4.83(s，2H)，6.98(s，1H)，7.08(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.6，34.5，35.5，47.8，53.9，55.6，119.7，119.9，129.4，129.4，131.5，131.6，131.6，132.9，134.9，137.9，139.5，151.9，181.6。ESI-MS計(jì)算C19H21Cl2N2OS(M+H)395.0765，實(shí)測(cè)值395.0765。
Res-5-61.7，9-二氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率42％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.17(t，J＝5.6Hz，2H)，3.77(t，J＝7.5Hz，2H)，3.86(t，J＝5.6Hz，2H)，4.40(t，J＝5.6Hz，2H)，7.06(s，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ32.2，35.6，35.6，48.0，49.7，50.7，120.8，123.8，129.4，129.4，130.1，131.5，131.5，133.0，133.7，137.9，139.7，149.1，182.3。ESI-MS計(jì)算C19H19Cl3N2OSNa(M+Na)451.0182，實(shí)測(cè)值451.0228。
Res-5-89.6-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7-羥基-1，3，4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率36％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ1.78(bs，2H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，3.12(bs，2H)，3.75(t，J＝7.3Hz，2H)，3.97(bs，2H)，4.77(s，2H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(m，3H)，7.21(d，J＝7.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ27.2，30.2，35.5，47.7，53.0，55.0，114.0，121.9，129.4，129.4，129.6，129.9，131.5，131.5，133.0，139.5，140.9，154.0，181.3。ESI-MS計(jì)算C19H21Cl2N2OS(M+H)395.0752，實(shí)測(cè)值395.0749。
Res-6-23.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率55％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.74(t，J＝5.7Hz，2H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，3.75(t，J＝7.4Hz，2H)，3.94(t，J＝5.7Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.55(d，J＝7.8Hz，1H)，6.56(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ29.7，35.8，46.1，47.0，48.0，113.2，120.2，120.9，128.3，129.4，129.4，131.6，131.6，133.0，137.6，139.7，154.9，182.3。ESI-MS計(jì)算C18H20ClN2OS(M+H)347.0985，實(shí)測(cè)值347.0993。
Res-6-27.5，8-二氯-6，7-二羥基-N-[4-(三氟甲基)芐基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率50％.1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，4.89(s，2H)，4.91(s，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.3，46.1，49.6，49.9，118.5，120.3，125.8(q，JF＝269Hz)，125.9，126.1(q，JF＝4Hz)，126.1(q，JF＝4Hz)，128.8，128.8，130.0(q，JF＝32Hz)，140.8，142.7，143.0，145.5，183.5。ESI-MS計(jì)算C18H16Cl2N2O2S(M+H)451.0261，實(shí)測(cè)值451.0365。
Res-6-91.5，7-二氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基)]-6-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺58％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝7.4Hz，2H)，3.81(t，J＝7.4Hz，2H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，4.79(s，2H)，7.05(s，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ27.5，35.6，46.0，47.9，49.8，121.1，122.8，126.6，127.7，129.4，129.4，131.5，131.5，133.0，133.9，139.，149.2，182.2。ESI-MS計(jì)算C18H18Cl3N2OS(M+H)415.0205，實(shí)測(cè)值415.0195。
Res-7-5.6，9-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜-3-碳硫代酰胺。產(chǎn)率24％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，3.21(t，J＝5.8Hz，4H)，3.74(t，J＝7.4Hz，2H)，3.95(t，J＝5.8Hz，4H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ31.5，31.5，35.6，48.0，49.0，49.0，121.0，121.0，129.5，129.5，129.7，129.7，131.5，131.5，133.0，139.7，142.4，142.4，182.6。ESI-MS計(jì)算C19H20Cl3N2O2S(M+H)445.0311，實(shí)測(cè)值445.0282。
Res-7-7.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜-3-碳硫代酰胺。產(chǎn)率60％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.76(bs，4H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，3.82(t，J＝7.4Hz，2H)，3.92(bs，4H)，6.55(s，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ35.7，36.6，36.6，48.0，51.9，51.9，118.5，118.5，129.4，129.4，131.6，131.6，132.4，132.4，133.0，139.8，144.2，144.2，181.5。ESI-MS計(jì)算C19H20ClN2O2S(M-H)475.0934，實(shí)測(cè)值475.0931。
Res-7-10.6-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-7，8-二羥基-1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜-3-碳硫代酰胺。產(chǎn)率20％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.90(m，4H)，3.10(bs，2H)，3.79(t，J＝7.3Hz，2H)，3.90(bs，2H)，3.98(bs，2H)，6.55(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ31.9，35.6，36.3，48.0，49.8，51.2，116.6，122.4，129.0，129.4，129.4，131.6，131.6，132.7，133.0，139.7，141.4，145.2，182.0。ESI-MS計(jì)算C19H21Cl2N2O2S(M+H)411.0701，實(shí)測(cè)值411.0694。
Res-7-25.5，8-二氯-6，7-二羥基-N-[2-(4-羥基苯基)乙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率20％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.80(t，J＝5.9Hz，2H)，2.84(t，J＝7.3Hz，2H)，3.78(t，J＝7.3Hz，2H)，3.96(t，J＝5.9Hz，2H)，4.87(s，2H)，6.69(dd，J＝6.5，2.0Hz，2H)，7.03(dd，J＝6.5，2.0Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.2，35.4，45.8，47.9，49.3，116.2，116.2，118.5，120.3，124.3，125.9，130.8，130.8，131.6，142.7，142.9，156.8，182.5。ESI-MS計(jì)算C18H19Cl2N2O3S(M+H)413.0493，實(shí)測(cè)值431.0503。
Res-7-31.5，8-二氯-6，7-二羥基-N-(2-吡啶-4-基乙基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率13％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.79(t，J＝5.8Hz，2H)，3.03(t，J＝7.0Hz，2H)，3.90(t，J＝7.0Hz，2H)，3.97(t，J＝5.8Hz，2H)，4.85(s，2H)，7.30(d，J＝6.0Hz，2H)，8.38(d，J＝6.0Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.1，35.6，45.9，46.9，49.3，118.5，120.3，124.2，125.9，126.2，126.2，142.7，143.03，149.8，149.8，151.7，182.8。ESI-MS計(jì)算C17H18Cl2N3O2S(M+H)498.0497，實(shí)測(cè)值498.0514。
Res-7-33.5，8-二氯-N-(3＇，6′-二羥基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，9＇-呫噸(xanthen)]-5-基)-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率51％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.96(t，J＝5.6Hz，2H)，4.19(t，J＝5.6Hz，2H)，5.04(s，2H)，6.54(dd，J＝8.7，3.4Hz，2H)，6.67(d，J＝3.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.95(d，J＝1.7Hz，1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.3，47.0，50.2，103.5，103.5，111.7，111.7，113.9，113.9，118.4，120.4，121.8，123.9，125.4，125.8，129.3，130.4，130.4，133.6，142.9，143.2，144.1，149.2，154.4，154.4，161.9，161.9，171.3，183.6。ESI-MS計(jì)算C30H21Cl2N2O7S(M+H)623.0447，實(shí)測(cè)值623.0457。
Res-7-35.5，8-二氯-6，7-二羥基-N-(2-吡啶-3-基乙基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率39％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.77(t，J＝5.8Hz，2H)，3.01(t，J＝7.1Hz，2H)，3.87(t，J＝7.1Hz，2H)，4.08(t，J＝5.8Hz，2H)，4.84(s，2H)，7.31(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.70(ddd，J＝7.8，1.8，1.6Hz，1H)，8.35(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.41(d，J＝1.8Hz，1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.1，33.3，45.8，47.4，49.3，118.4，120.2，124.2，125.1，125.8，137.4，138.9，142.6，142.9，147.7，150.3，182.7。ESI-MS計(jì)算C17H18Cl2N3O2S(M+H)398.0497，實(shí)測(cè)值398.0460。
Res-7-39.5，8-二氯-6，7-二羥基-N-(2-吡啶-2-基乙基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率14％。1H-NMR((CD3)2SO 400MHz)δ2.69(t，J＝5.7Hz，2H)，3.02(t，J＝7.5Hz，2H)，3.83(m，2H)，3.91(t，J＝5.7Hz，2H)，4.89(s，2H)，7.23(m，2H)，7.68(dt，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.04(t，J＝5.0Hz，1H)，8.49(d，J＝4.2Hz，1H)。13C-NMR((CD3)2SO 100MHz)δ25.8，36.8，43.8，45.2，48.2，117.5，119.4，121.5，123.2，123.4，124.4，136.5，141.5，141.8，149.0，159.3，180.1。ESI-MS計(jì)算C17H18Cl2N3O2S(M+H)398.0497，實(shí)測(cè)值398.0478。
Res-7-43.5，8-二氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-1-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率87％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，2.69(m，2H)，2.91(t，J＝7.4Hz，2H)，3.39(m，1H)，3.81(t，J＝7.4Hz，2H)，4.40(bs，1H)，5.64(bs，1H)，6.53(s，1H)，6.54(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ21.5，28.7，35.7，43.0，47.9，55.4，114.2，115.9，126.4，129.4，129.4，130.7，131.5，131.5，132.9，139.6，145.0，145.1，175.3。ESI-MS計(jì)算C19H22ClN2O2S(M+H)377.1091，實(shí)測(cè)值377.1085。
Res-7-51.5，8-二氯-N-2，3-二氫-1H-茚-2-基-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率24％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.81(t，J＝5.8Hz，2H)，2.95(dd，J＝15.7，7.6Hz，2H)，3.34(dd，J＝15.7，7.9Hz，2H)，3.98(t，J＝5.8Hz，2H)，4.89(s，2H)，5.27(m，1H)，7.14(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.3，40.0，40.0，46.0，49.7，58.3，118.5，120.2，124.3，125.4，125.4，125.9，127.6，127.6，142.4，142.4，142.6，142.9，182.7。ESI-MS計(jì)算C19H19Cl2N2O2S(M+H)409.0544，實(shí)測(cè)值409.0529。
Res-7-53.5，8-二氯-N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率28％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.95(m，1H)，2.63(m，1H)，2.84(m，3H)，3.00(m，1H)，4.01(m，2H)，4.95(ABq，J＝24Hz，1H)，4.99(ABq，J＝24Hz，1H)，6.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.3，30.9，34.4，46.2，50.0，62.6，118.5，120.2，124.4，125.0，125.6，126.0，127.5，128.6，142.7，143.0，144.4，144.9，182.9。ESI-MS計(jì)算C19H19Cl2N2O2S(M+H)409.0544，實(shí)測(cè)值409.0538。[α]D22+19(c＝0.052，MeOH)。
Res-7-55.2-[4-(4-氯苯基)丁酰基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6，7-二醇。幾何異構(gòu)體混合物。產(chǎn)率48％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.92(m，2H)，2.45(t，J＝7.1Hz，2H)，2.67(m，4H)，2.62(ma)(t，J＝6.0Hz，2H)，3.71(mi)(t，J＝6.0Hz，2H)，4.45(mi)(s，2H)，4.50(ma)(s，2H)，6.55(m，2H)，7.20(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.0，28.7(mi)，29.6(ma)，33.5，35.5，41.7(mi)，45.0(ma)，45.0(ma)，48.0(mi)，113.7(mi)，113.9(ma)，115.9(mi)，116.1(ma)，124.9，126.3，129.4，129.4，129.5，131.1，131.1，132.3，141.9，145.0，174.0。ESI-MS計(jì)算C19H21ClNO3(M+H)346.1210，實(shí)測(cè)值346.1212。
Res-7-57.5，8-二氯-2-[4-(4-氯苯基)丁酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6，7-二醇。幾何異構(gòu)體混合物。產(chǎn)率21％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.93(m，2H)，2.48(m，2H)，2.66(m，2H)，2.73(mi)(t，J＝6.0Hz，2H)，2.79(ma)(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(ma)(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78(mi)(t，J＝6.0Hz，2H)，4.51(mi)(s，2H)，4.60(ma)(s，2H)，7.19(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.0(mi)，27.9，28.1(ma)，33.1(ma)，33.6(mi)，35.4(mi)，35.5(ma)，40.4(mi)，43.6(ma)，43.9(ma)，46.9(mi)，118.7，124.01，125.17，129.4，129.4，131.0，131.1，131.1，132.8，141.6，141.9，142.8，173.9。ESI-MS計(jì)算C19H19Cl3NO3(M+H)414.0431，實(shí)測(cè)值414.0417。
Res-7-65.5，8-二氯-N-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率40％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.95(m，1H)，2.63(m，1H)，2.84(m，3H)，3.00(m，1H)，4.01(m，2H)，4.95(ABq，J＝24Hz，1H)，4.99(ABq，J＝24Hz，1H)，6.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.3，30.9，34.4，46.2，50.0，62.6，118.5，120.2，124.4，125.0，125.6，126.0，127.5，128.6，142.7，143.0，144.4，144.9，182.9。ESI-MS計(jì)算C19H19Cl2N2O2S(M+H)409.0544，實(shí)測(cè)值409.0543。[α]D22-19(c＝0.085，MeOH)。
Res-7-73.1-芐基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率97％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.75(bs，4H)，2.97(m，1H)，3.26(bs，1H)，3.49(m，1H)，3.87(bs，3H)，5.90(bs，1H)，6.22(bs，1H)，6.58(s，1H)，7.15(m，9H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ28.1，35.6，43.0，44.4，47.8，62.1，115.5，115.6，126.9，127.4，128.8，129.2，129.2，129.4，129.4，130.8，130.8，131.4，131.4，132.9，139.5，139.7，144.4，145.4，181.6。ESI-MS計(jì)算C25H26ClN2O2S(M+H)453.1404，實(shí)測(cè)值453.1394。
Res-7-77.1-芐基-5，8-二氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率75％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.60(m，1H)，2.81(m，3H)，3.08(m，1H)，3.32(m，1H)，3.67(m，3H)，4.17(bs，1H)，6.48(bs，1H)，7.20(m，9H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ26.0，35.4，40.4，42.3，47.8，59.1，119.0，125.8，127.6，129.3，129.3，129.5，129.5，130.7，130.7，131.5，131.5，133.0，139.3，139.6，142.7，143.3，152.5，153.8，182.9。ESI-MS計(jì)算C25H24Cl3N2O2S(M+H)521.0624，實(shí)測(cè)值521.0619。
Res-7-79.5，8-二氯-N-(4-氯芐基)-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率65％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.82(t，J＝5.8Hz，2H)，4.01(t，J＝5.8Hz，2H)，4.88(s，2H)，4.91(s，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.3(d，J＝8.6Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.3，46.1，49.6，49.8，118.4，120.2，124.2，125.9，129.3，129.3，130.1，130.1，133.5，139.5，142.6，142.9，183.6。ESI-MS計(jì)算C17H16Cl3N2O2S(M+H)416.9998，實(shí)測(cè)值417.0017。
Res-7-81.N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5，8-二氯-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率75％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.76(t，J＝5.8Hz，2H)，2.91(t，J＝7.4Hz，2H)，3.80(t，J＝7.4Hz，2H)，3.94(t，J＝5.8Hz，2H)，4.84(s，2H)，6.93(m，2H)，7.19(m，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.1，35.4，45.8，48.2，49.3，115.9(d，J＝21Hz)，115.9(d，J＝21Hz)，118.4，120.2，124.2，125.8，131.5(d，JF＝8Hz)，131.5(d，JF＝8Hz)，136.6(d，JF＝3Hz)，142.5，142.8，162.9(d，JF＝241Hz)，182.4。ESI-MS計(jì)算C18H18Cl2FN2O2S(M+H)415.0450，實(shí)測(cè)值415.0446。
Res-7-83.5，8-二氯-6，7-二羥基-N-辛基-3，4-二氫異喹林-2(1H)-碳硫代酰胺.產(chǎn)率59％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ0.88(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.62(bs，2H)，2.81(t，J＝5.8Hz，2H)，3.61(t，J＝7.4Hz，2H)，3.98(t，J＝5.8Hz，2H)，4.89(s，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ14.4，23.7，27.2，28.0，30.3，30.4，30.5，33.0，45.8，47.1，49.4，118.4，120.2，124.3，125.9，142.6，142.9，182.4。ESI-MS計(jì)算C18H27Cl2N2O2S(M+H)405.1170，實(shí)測(cè)值405.1162。
Res-7-85.5，8-二氯-6，7-二羥基-N-(2-苯基乙基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率66％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.84(t，J＝5.9Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，3.83(t，J＝7.4Hz，2H)，3.94(t，J＝5.9Hz，2H)，4.84(s，2H)，7.20(m，5H)，13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.1，36.3，45.3，48.3，49.3，118.4，120.2，124.2，125.9，127.2，129.4，129.4，129.9，129.9，140.7，142.6，142.9，182.4。ESI-MS計(jì)算C18Cl2H19N2O2S(M+H)397.0544，實(shí)測(cè)值397.0532。
Res-7-93.N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-5，8-二氯-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率25％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.27，(s，9H)，2.77(t，J＝5.8Hz，2H)，2.90(t，J＝7.4Hz，2H)，3.82(t，J＝7.4Hz，2H)，3.96(t，J＝5.8Hz，2H)，4.84(s，2H)，7.12(d，J＝8.4，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.1，31.8，31,8，31.8，35.2，35.7，45.9，48.3，49.3，118.4，120.3，124.3，125.9，126.3，126.3，129.7，129.7，137.7，142.7，142.9，150.1，182.5。ESI-MS計(jì)算C22H27Cl2N2O2S(M+H)453.1170，實(shí)測(cè)值453.1161。
Res-8-13.8-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率53％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.72(t，J＝5.5Hz，2H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，3.83(t，J＝7.2Hz，2H)，3.93(t，J＝5.5Hz，2H)，4.79(s，2H)，6.57(s，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(t，J＝8.6Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD75MHz)δ29.1，35.6，46.6，47.9，48.9，114.3，119.5，122.9，128.1，129.4，129.4，131.5，131.5，133.0，139.6，141.7，146.2，182.3。ESI-MS計(jì)算C18H19Cl2N2O2S(M+H)397.0544，實(shí)測(cè)值397.0531。
Res-8-23.7-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率53％。1H-NMR(CDCl3∶CD3OD，5∶1，300MHz)δ2.68(t，J＝5.8Hz，2H)，2.82(t，J＝7.3Hz，2H)，3.75(m，4H)，3.89(bs，1H)，4.60(s，2H)，6.63(s，1H)，6.86(s，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(t，J＝8.3Hz，2H)。13C-NMR(CDCl3∶CD3OD，5∶1，75MHz)δ28.3，34.6，45.3，46.7，48.2，115.5，118.5，125.1，127.3，128.5，128.5，130.1，130.1，132.0，135.0，137.6，151.3，180.6。ESI-MS計(jì)算C18H19Cl2N2OS(M+H)381.0595，實(shí)測(cè)值381.0588。
Res-8-29.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率91％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.02(d，J＝6.6Hz，3H)2.50(dd，J＝15.6，2.2Hz，1H)，2.95(m，3H)，3.85(m，2H)，4.32(d，J＝15.3Hz，1H)，4.73(d，J＝15.3Hz，1H)，5.39(bs，1H)，6.58(s，1H)，6.59(s，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(t，J＝8.5Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ17.5，35.1，35.7，47.1，47.9，51.1，113.7，116.6，123.8，125.2，129.4，129.4，131.6，131.6，133.0，145.1，145.6，181.4。ESI-MS計(jì)算C19H22ClN2O2S(M+H)377.1091，實(shí)測(cè)值377.1084。
Res-8-35.5，8-二氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率52％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ1.05(d，J＝6.7Hz，3H)，2.85(d.J＝3.3Hz，2H)，2.96(dt，J＝1.8，7.5Hz，2H)，3.86(m，2H)，4.29(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝17.1Hz，1H)，5.46(bs，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(t，J＝8.8Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ17.0，32.7，35.6，45.2，47.9，49.8，119.6，120.8，122.6，123.6，129.4，129.4，131.5，131.5，133.0，139.6，143.0，143.2，182。ESI-MS計(jì)算C19H20Cl3N2O2S(M+H)445.0311，實(shí)測(cè)值445.0296。
Res-8-37.5，8-二氟-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-1-甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率58％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ1.48(d，J＝6.6Hz，3H)，2.85(m，2H)，2.94(t，J＝6.9Hz，2H)，3.56(m，1H)，3.83(m，2H)，4.23(bs，1H)，6.29(bs，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(t，J＝8.6Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ19.4，26.6，35.6，41.5，47.9，53.8，118.4，120.2，122.3，125.1，129.4，129.4，131.5，131.5，133.0，139.6，142.8，143.1，181.7。ESI-MS計(jì)算C19H20Cl3N2O2S(M+H)445.0311，實(shí)測(cè)值445.0302。
Res-8-61.5，8-二氯-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率54％。1H-NMR(CDCl3300MHz)δ1.60(d，J＝6.9Hz，3H)，2.88(t，J＝5.9Hz，2H)，4.03(t，J＝5.9Hz，2H)，4.83(s，2H)，5.70(d，J＝7.4Hz，1H)，5.82(dq，J＝7.4，6.9Hz，1H)，7.31(s，4H)13C-NMR(CDCl375MHz)δ21.9，26.1，45.1，47.6，54.2，116.7，118.5，123.1，125.5，128.0，128.0，128.9，128.9，133.2，139.5，139.6，141.7，181.3。ESI-MS計(jì)算C18H18Cl3N2O2S(M+H)431.0155，實(shí)測(cè)值431.0148。[α]D20+38(c＝0，21，CHCl3)。
Res-8-63.5，8-二氯-N-[(1R)-1-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率53％。1H-NMR(CDCl3300MHz)δ1.60(d，J＝6.9Hz，3H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，4.04(t，J＝5.9Hz，2H)，4.83(s，2H)，5.70(d，J＝7.4Hz，1H)，5.82(dq，J＝7.4，6.9Hz，1H)，7.31(s，4H)。13C-NMR(CDCl375MHz)δ21.9，26.2，45.1，47.5，54.2，116.7，118.5，123.2，125.7，128.0，128.0，129.0，129.0，133.3，139.4，139.6，141.7，181.3。ESI-MS計(jì)算C18H18Cl3N2O2S(M+H)431.0155，實(shí)測(cè)值431.0135。[α]D20-32(c＝0，21，CHCl3)。
Res-8-71.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率96％。1H-NMR(CDCl3300MHz)δ2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H)，3.96(dt，J＝5.8，6.8Hz，2H)，4.85(s，2H)，5.42(bs，1H)，7.22(m，8H)。13C-NMR(CDCl375MHz)δ29.0，34.8，45.5，46.8，49.4，126.6，126.9，127.4，127.9，128.9，128.9，130.3，130.3，132.5，133.0，135.3，137.6，181.5。ESI-MS計(jì)算C18H20ClN2S(M+H)331.1036，實(shí)測(cè)值331.1022。
Res-8-83.5，8-二溴-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率70％。1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ2.84(t，J＝5.9Hz，2H)，2.95(t，J＝7.4Hz，2H)，3.84(t，J＝7.4Hz，2H)，3.93(t，J＝5.9Hz，2H)，4.88(s，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 75MHz)δ28.9，34.6，45.3，46.9，49.7，108.5，111.0，124.8，127.8，129.1，129.1，130.3，130.3，132.7，137.4，140.1，140.3，181.8。ESI-MS計(jì)算C18H16Br2ClN2O2S(M-H)516.8988，實(shí)測(cè)值516.8996。
Res-9-1.N-[2-(4-溴苯基)乙基]-5，8-二氯-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率40％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.77(t，J＝5.8Hz，2H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，3.81(t，J＝7.3Hz，2H)，3.94(t，J＝5.8Hz，2H)，4.84(s，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.1，35.6，45.8，47.8，49.3，118.4，120.3，120.9，124.2，125.8，131.9，131.9，132.4，132.4，140.0，142.6，142.9，182.5。ESI-MS計(jì)算C18H18Cl2BrN2O2S(M+H)474.9649，實(shí)測(cè)值474.9658。
Res-9-3.5，8-二氯-6，7-二羥基-N-(3-苯基丙基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率50％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.96(m，2H)，2.64(t，J＝5.8Hz，2H)，2.79(t，J＝7.4Hz，2H)，3.67(t，J＝7.4Hz，2H)，3.93(t，J＝5.8Hz，2H)，4.83(s，2H)，7.10(m，1H)，7.21(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.2，32.0，34.4，45.8，46.8，49.3，118.5，120.2，124.3，125.9，126.8，129.3，129.3，129.4，129.4，142.6，142.9，143.2，182.4。ESI-MS計(jì)算C19H21Cl2N2O2S(M+H)411.0701，實(shí)測(cè)值411.0692。
Res-9-51.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5，6-二羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率86％。物理數(shù)據(jù)如以前所報(bào)導(dǎo)(J.Med.Chem，1994，37，1942-1954)。
Res-9-55.(1R，2S)-1-{[(5，8-二氯-6，7-二羥基-3，4-二氫-異喹啉-2(1H)-基)碳酸亞硫?；?carbonothioyl)]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基乙酸酯。產(chǎn)率46％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.95(s，3H)，2.87(m，2H)，3.02(d，J＝17.1Hz，1H)，3.25(dd，J＝5.4，17.1Hz，1H)，3.94(m，1H)，4.19(m，1H)，4.95(ABq，J＝16.8Hz，1H)，5.00(ABq，J＝16.8Hz，1H)，5.69(t，J＝5.4Hz，1H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)7.23(m，3H)，7.33(m，1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ21.0，27.2，38.3，46.5，50.1，63.6，76.9，118.4，120.3，124.2，125.1，125.8，125.9，128.0，129.1，140.8，141.9，142.6，142.9，172.2，183.9。ESI-MS計(jì)算C21H21Cl2N2O4S(M+H)467.0599，實(shí)測(cè)值467.0609。[α]D22+36(c＝0.542，MeOH)。
Res-9-57.(1S，2R)-1-{[(5，8-二氯-6，7-二羥基-3，4-二氫-異喹啉-2(1H)-基)碳酸亞硫酰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基乙酸酯。產(chǎn)率29％。1H-NMR(CD3OD400MHz)δ1.95(s，3H)，2.87(m，2H)，3.02(d，J＝17.1Hz，1H)，3.25(dd，J＝5.4，17.1Hz，1H)，3.94(m，1H)，4.19(m，1H)，4.95(ABq，J＝16.8Hz，1H)，5.00(ABq，J＝16.8Hz，1H)，5.69(t，J＝5.4Hz，1H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)7.23(m，3H)，7.33(m，1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ21.0，27.2，38.3，46.5，50.1，63.6，76.9，118.4，120.3，124.2，125.1，125.8，125.9，128.0，129.1，140.8，141.9，142.6，142.9，172.2，183.9。ESI-MS計(jì)算C21H21Cl2N2O4S(M+H)467.0599，實(shí)測(cè)值467.0587。[α]D22-37(c＝0.542，MeOH)。
Res-9-77.4，7-二氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5，6-二羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率78％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，3.78(t，J＝7.6Hz，2H)，4.76(bs，4H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ35.8，47.8，54.0，58.5，115.0，115.0，126.8，126.8，129.5，129.5，131.5，131.5，133.0，139.5，144.2，144.2，180.0。ESI-MS計(jì)算C17H16Cl3N2O2S(M+H)416.9998，實(shí)測(cè)值416.9994。
Res-9-89.4-氯-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5，6-二羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率27％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，3.78(t，J＝7.6Hz，2H)，4.68(bs，4H)，6.64(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ35.9，47.7，53.5，58.8，108.5，116.1，126.5，128.2，129.4，129.4，131.5，131.5，133.0，139.5，142.8，147.9，179.8。ESI-MS計(jì)算C17H17Cl2N2O2S(M+H)383.0388，實(shí)測(cè)值383.0360。
Res-9-93.4，7-二氯-N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-5，6-二羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率13％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.99(m，1H)，2.64(m，1H)，2.86(m，1H)，3.02(m，1H)，4.87(bs，4H)，6.19(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(m，3H)，7.34(m，1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ30.9，34.3，54.5，58.0，62.3，115.0，115.0，125.0，125.6，126.9，127.5，127.5，128.6，128.6，144.3，144.4，144.9，180.2。ESI-MS計(jì)算C18H17Cl2N2O2S(M+H)395.0388，實(shí)測(cè)值395.0386。[α]D22+13(c＝0.205，MeOH)。
Res-10-17.6-氨基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3，4-二氫-異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率72％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝7.5Hz，2H)，3.82(t，J＝7.5Hz，2H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)，4.71(s，2H)，6.57(d，J＝2.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ29.9，35.8，47.1，47.9，50.1，115.2，115.7，124.1，128.0，129.4，129.4，131.5，131.5，133.0，137.4，139.7，147.6，181.8。ESI-MS計(jì)算C18H21ClN3S(M+H)346.1145，實(shí)測(cè)值346.1140。
Res-10-25.7-氨基-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3，4-二氫-異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率80％。1H-NMR((CD3)2SO 400MHz)δ2.67(t，J＝5.7Hz，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.85(t，J＝5.7Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.93(s，2H)，6.34(d，J＝2.0Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(t，J＝5.0Hz，1H)。13C-NMR((CD3)2SO 100MHz)δ27.2，34.2，45.7，46.5，49.3，111.0，112.9，121.2，128.3，128.3，128.5，130.5，130.5，130.7，133.9，138.6，146.9，180.6。ESI-MS計(jì)算C18H21ClN3S(M+H)346.1145，實(shí)測(cè)值346.1135。
Res-11-1.4，7-二氯-N-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-5，6-二羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率38％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ1.99(m，1H)，2.64(m，1H)，2.86(m，1H)，3.02(m，1H)，4.87(bs，4H)，6.19(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(m，3H)，7.34(m，1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ30.9，34.3，54.5，58.0，62.3，115.0，115.0，125.0，125.6，126.9，127.5，127.5，128.6，128.6，144.3，144.4，144.9，180.2。ESI-MS計(jì)算C18H17Cl2N2O2S(M+H)395.0388，實(shí)測(cè)值395.0399。[α]D22-11(c＝0.205，MeOH)。
Res-11-21.5，8-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率67％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.76(t，J＝5.8Hz，2H)，3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，3.87(t，J＝7.2Hz，2H)，3.95(t，J＝5.8Hz，2H)，4.83(s，2H)，7.13(m，2H)，7.23(m，1H)，7.31(m，1H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.1，33.8，45.8，46.3，49.3，118.4，120.2，124.2，125.9，128.0，129.0，130.4，132.4，135.1，138.4，142.5，142.8，182.6。ESI-MS計(jì)算C18H18Cl3N2O2S(M+H)431.0155，實(shí)測(cè)值431.0149。
Res-11-23.5，8-二氯-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率65％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.79(t，J＝5.8Hz，2H)，2.95(t，J＝7.3Hz，2H)，3.83(t，J＝7.3Hz，2H)，3.96(t，J＝5.8Hz，2H)，4.85(s，2H)，7.18(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.1，35.8，45.8，47.8，49.3，118.5，120.3，124.3，125.9，127.3，128.4，130.0，130.9，135.2，142.7，142.9，143.2，182.7。ESI-MS計(jì)算C18H18Cl3N2O2S(M+H)431.0155，實(shí)測(cè)值431.0152。
Res-11-35.N-芐基-5，8-二氯-6，7-二羥基-3，4-二氫-異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率24％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.81(t，J＝5.8Hz，2H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，4.90(s，2H)，4.94(s，2H)，7.18(m，1H)，7.28(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ27.3，46.0，49.6，50.2，118.5，120.2，124.3，125.9，127.9，128.4，128.4，129.3，129.3，140.5，142.6，142.9，183.1。ESI-MS計(jì)算C17H17Cl2N2O2S(M+H)383.0388，實(shí)測(cè)值383.0379。
Res-11-39.N-芐基-6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-碳硫代酰胺。產(chǎn)率51％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.72(t，J＝5.9Hz，2H)，3.93(t，J＝5.9Hz，2H)，4.76(s，2H)，4.88(bs，2H)，6.57(s，1H)，6.60(s，1H)，7.18(m，1H)，7.28(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ29.0，47.4，50.0，50.3，114.0，115.7，125.4，127.6，127.8，128.4，128.4，129.3，129.3，140.6，145.0，145.3，182.2。ESI-MS計(jì)算C17H19N2O2S(M+H)315.1167，實(shí)測(cè)值315.1149。
Res 11-55.N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-羥基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-碳硫代酰胺。產(chǎn)率％。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，3.80(t，J＝7.5Hz，2H)，4.63(bs，4H)，6.73(m，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(m，4H)。13C-NMR(CD3OD 100MHz)δ35.9，47.7，54.5，57.9，110.1，116.2，124.4，127.6，129.5，129.5，131.5，131.5，133.0，138.5，139.6，158.6，179.9。ESI-MS計(jì)算C17H18ClN2OS(M+H)333.0828，實(shí)測(cè)值333.0837。
實(shí)施例14.支氣管舒張測(cè)試設(shè)備和材料切開(kāi)和封固肺組織制備物。肺組織是從由于肺癌而遭受葉切除術(shù)或肺切除術(shù)(pulmectomia)的病人得到的。于室溫下將該組織放置在以10毫升/分鐘的流速連續(xù)灌注生理鹽水溶液(PSS)的切割室中。在該葉的切口部分識(shí)別氣道，得到10-20毫米長(zhǎng)、1-2毫米直徑的支氣管。將該支氣管切割成寬約2-3毫米的環(huán)。切開(kāi)各支氣管環(huán)，得到大致直角長(zhǎng)方形制備物，其一端與力傳感器連接的小鋼鉤連接，而制備物的另一端與固定鉤連接。然后調(diào)節(jié)一段時(shí)間，如下文所述。將該制備物固定在含有12％氧氣和6％CO2的氣氛中。
實(shí)驗(yàn)室.實(shí)驗(yàn)室的體積為5毫升。以3毫升/分鐘的流速向其中灌注PSS。將兩個(gè)制備物固定在該室中，然后對(duì)它們進(jìn)行平行測(cè)試。為了測(cè)試機(jī)械張力，各力傳感器(AME 801，SensoNor A/S，Horten，Norway)與測(cè)微螺旋連接。將待測(cè)物、參比物(抗辣椒堿)和遞質(zhì)(LTD 4)注入到制備物的上游。
材料.PPS(生理鹽水溶液，單位為mM)NaCl，117；KCl，4.87；MgSO4，0.60；NaHCO3，25.0；CaCl2，1.60；葡萄糖，5.23。用94％氧氣和6％二氧化碳的混合物飽和該溶液，使實(shí)驗(yàn)室中的pH為7.40±0.05。所有物質(zhì)都作為溶解在運(yùn)載體乙醇或DMSO中的儲(chǔ)備溶液來(lái)制備。白三稀D4(LTD4；CaymanLtd.)10微升100μM的乙醇儲(chǔ)備溶液。抗辣椒堿(Sigma Aldrich)10微升0.1M的乙醇儲(chǔ)備溶液。待測(cè)物質(zhì)10-100微升0.01-0.1M的乙醇或DMSO儲(chǔ)備溶液。用于確定被動(dòng)張力水平的溶液不含鈣的PSS+2mM EGTA+20mM咖啡因。為了排除測(cè)試物質(zhì)運(yùn)載體的影響，分別將乙醇或DMSO在除測(cè)試物質(zhì)存在期間以外的整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中加入。
測(cè)試步驟圖7顯示了一個(gè)示例性的測(cè)試，其中，大寫(xiě)字母表示對(duì)測(cè)試體系的干擾。用于制備物的材料是來(lái)自男性偶然吸煙者(41歲)但上皮細(xì)胞完整的支氣管(內(nèi)徑約為1毫米)。
調(diào)整和拉伸。在如上所述固定后，在實(shí)驗(yàn)室中用低被動(dòng)張力(tone)進(jìn)行調(diào)整。氣體組成變?yōu)?4％(體積/體積)的氧氣。在短期調(diào)整后，將具有10nMLTD4的PSS加入到實(shí)驗(yàn)室制備物的上游(A)。將該制備物反復(fù)拉伸(B)，直到其產(chǎn)生約150毫克的收縮力。當(dāng)收縮穩(wěn)定時(shí)，給予不含白三烯的溶液1小時(shí)(C)，導(dǎo)致舒張。第二次注射10nM LTD4(D)，使制備物回到張力的狀態(tài)。在張力峰值時(shí)，再次給予不含白三烯的溶液(E)。在第三次注射10nM LTD4(F)后，該制備物回到張力的狀態(tài)。在峰值時(shí)，加入具有10μM抗辣椒堿的PSS(G)，導(dǎo)致舒張。在與抗辣椒堿接觸1小時(shí)后，加入LTD4，導(dǎo)致收縮(H)。與對(duì)照LTD4收縮(F)相比，觀察到明顯較弱的收縮(H)。為了得到測(cè)試物的支氣管舒張效果的測(cè)量結(jié)果，對(duì)實(shí)驗(yàn)中記錄的測(cè)試力和對(duì)照力進(jìn)行了比較。在本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)中，記錄到由對(duì)照力引起的約55％的收縮力(測(cè)試力)剩余。在1小時(shí)后回到基線(xiàn)條件(I)，再次注入10nM LTD4(J)，以確定VR1受體抑制作用的可逆性。在步驟C-F和I-J期間，有每100毫升PSS10微升乙醇存在，以補(bǔ)償潛在運(yùn)載體效應(yīng)。在20分鐘內(nèi)加入不含鈣的溶液，加入2mM EGTA和20mM咖啡因，以確定被動(dòng)張力水平(K)，而完成該實(shí)驗(yàn)。如果收縮D和F間的收縮差異少于15％，支氣管組織制備物被認(rèn)為是穩(wěn)定的，因此適合用于評(píng)價(jià)測(cè)試物。
依據(jù)本發(fā)明的支氣管舒張化合物和一些現(xiàn)有技術(shù)的化合物通過(guò)在測(cè)試體系中替換抗辣椒堿來(lái)測(cè)試支氣管舒張，結(jié)果示于圖1-6中。通過(guò)將該結(jié)果(用LTD4阻斷收縮的％)與用抗辣椒堿所得結(jié)果比較，得到候選物的支氣管舒張能力的測(cè)試結(jié)果。如果在與測(cè)試物接觸后的剩余收縮大于與抗辣椒堿接觸后的剩余收縮，測(cè)試物在支氣管舒張性能方面不如抗辣椒堿有效。另一方面，如果在與測(cè)試物接觸后的剩余收縮小于與抗辣椒堿接觸后的剩余收縮，測(cè)試物在支氣管舒張性能方面比抗辣椒堿更有效。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽， 式中R1-R4各自獨(dú)立地是H；C1-C6烷基；鹵素；NR5R6，其中R5和R6各自獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C2-C6?；籓R7，其中R7是H、C1-C6烷基或C2-C6?；?；CN；COR8，其中R8是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；A是CHR9，其中R9是H、C1-C6烷基；n是1-3；B是CHR10，其中R10是H、C1-C6烷基；m是1或2；D是O或S；E是CR11R12或NR13，其中R11和R12各自獨(dú)立地是H或C1-C6烷基，其中R13是H或C1-C6烷基；F是C1-C18烷基或C4-C7環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可以是單不飽和或雙不飽和和/或被烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基取代的，其中，所述C1-C18烷基、所述C4-C7環(huán)烷基和所述烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基取代基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立選自F、Cl、Br的取代基取代；前提是，如果R1和R2是H，n是2，m是1，D是S，E是NH，F(xiàn)是2-(4-氯苯基)乙基或辛基，R3和R4不都是OH或OH和OCH3；如果R1和R4是H，n是1到3，m是1，D是S，E是NH，F(xiàn)是2-(4-氯苯基)乙基或辛基，R2和R3不都是OH或OH和OCH3；如果R1、R3和R4是H，n是2，m是1，D是O，E是2-苯基乙基，R2不是二甲氨基；如果R1和R4是H，n是2或3，m是1，R2和R3不都是OCH3；R1-R4中不超過(guò)3個(gè)是H；n+m是從2到4；如果，p是2或3，F(xiàn)不是-(CH2)p-噻吩基；如果R1和R4是H，m是2，n是1，D是O，E是CH2，F(xiàn)是CH3，R2和R3不都是OH。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R9和R10是H。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，無(wú)論R9和R10是否為H，R11獨(dú)立地為H。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，無(wú)論R9、R10和R11中的一個(gè)或多個(gè)是否為H，R12也獨(dú)立地為H。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，無(wú)論R9、R10、R11、R12中的一個(gè)或多個(gè)是否為H，R13獨(dú)立地為H。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R11和R13是H。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，R9和R10是H。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，R12是H。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，F(xiàn)是ω-(C1-C3)R14，R14是取代或未取代的芳基或雜芳基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，R14是一取代、二取代或三取代的芳基或一取代、二取代或三取代雜的芳基，其中所述一取代、二取代或三取代是用C1-C6烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、亞甲二氧基、硝基、氰基、羧基C1-C6烷基、R15CO中的任何一種進(jìn)行的，其中R15是H、C1-C6烷基、芳基；氨基；烷基氨基、二烷基氨基；全部或部分氟化的C1-C6烷基；前提是，在二取代或三取代的情況下，取代基是相同或不同的。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，在所述一取代、二取代或三取代中至少一個(gè)取代基選自C1-C6烷基、芳基、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、硝基、甲氧基。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，在所述一取代、二取代或三取代中至少兩個(gè)取代基選自C1-C6烷基、芳基、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、硝基、甲氧基。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R1-R4中至少一個(gè)是鹵素。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，R1-R4中所述的至少一個(gè)是R1或R4。
15.如權(quán)利要求13或14所述的化合物，其特征在于，所述鹵素是氯或溴。
16.如權(quán)利要求13或14所述的化合物，所述鹵素是氯。
17.如權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，除了所述的至少一個(gè)鹵素外，其余的R1-R4中至少一個(gè)是羥基或甲氧基。
18.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R1-R4中至少兩個(gè)是鹵素。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，所述鹵素是氯和/或溴。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其特征在于，所述鹵素是氯。
21.如權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R1-R4中所述的至少兩個(gè)包括R1和/或R4。
22.如權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，除了所述的至少兩個(gè)鹵素外，其余的R1-R4中至少一個(gè)是羥基或甲氧基。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其特征在于，其余的R1-R4中的兩個(gè)各自獨(dú)立地是羥基或甲氧基或亞甲二氧基。
24.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R1至R4中的至少一個(gè)各自獨(dú)立地是羥基或甲氧基或亞甲二氧基。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其特征在于，R1-R4中的至少兩個(gè)是羥基，
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，所述羥基由鄰苯二酚結(jié)構(gòu)組成。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，所述鄰苯二酚結(jié)構(gòu)是二甲基化的。
28.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，R1至R4中的一個(gè)是羥基，另一個(gè)是甲氧基。
29.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，所述羥基和甲氧基是鄰位關(guān)系。
30.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R1至R4中的至少一個(gè)是羥基或甲氧基，R1至R4中的至少另一個(gè)是氯或溴。
31.如權(quán)利要求30的化合物，其特征在于，所述R1至R4中的至少另一個(gè)是氯。
32.如權(quán)利要求30或31的化合物，其特征在于，所述羥基或甲氧基和所述氯或溴是鄰位關(guān)系。
33.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R1至R4中至少兩個(gè)是甲氧基或者由亞甲二氧基組成。
34.如權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，D優(yōu)選為O。
35.如權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，D優(yōu)選為S。
36.如權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)所述的化合物，以藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。
37.以下化合物中的任何一種
38.以下化合物中的任何一種
39.化合物
40.以下化合物中的任何一種
41.如權(quán)利要求1所述的化合物，其包括結(jié)構(gòu)單元 或其中m為0、n是1，或m和n是2和/或其中一個(gè)或兩個(gè)Cl是Br的相應(yīng)單元。
42.以下化合物中的任何一種
43.以下化合物中的任何一種
44.如權(quán)利要求36-43中任一項(xiàng)所述的化合物，是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式。
45.一種藥物組合物，其包含支氣管收縮舒張有效劑量的如權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
46.如權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的化合物在治療中的應(yīng)用。
47.如權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的化合物在預(yù)防或治療以支氣管收縮為特征的呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。
48.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病—包括慢性支氣管炎和肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化病、細(xì)支氣管炎或支氣管肺發(fā)育不良。
49.如權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于治療或預(yù)防以支氣管收縮為特征的呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
50.如權(quán)利要求49所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病—包括慢性支氣管炎和肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化病、細(xì)支氣管炎或支氣管肺發(fā)育不良。
51.一種治療或預(yù)防以支氣管收縮為特征的肺病的方法，其包括向需要的人給予支氣管收縮舒張劑量的如權(quán)利要求1至44中任一項(xiàng)所述的化合物。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其特征在于，所述疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病—包括慢性支氣管炎和肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化病、細(xì)支氣管炎或支氣管肺發(fā)育不良。
53一種用于治療以支氣管收縮為特征的病癥的藥物組合物，其包含抗哮喘藥、如權(quán)利要求1至44中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
54.一種治療以支氣管收縮為特征的病癥的方法，其包括同時(shí)或相繼地給予藥理有效劑量的如權(quán)利要求1至44中任一項(xiàng)所述的化合物和抗哮喘藥。
55.如權(quán)利要求53所述的藥物組合物或如權(quán)利要求54所述的方法，其特征在于，所述抗哮喘藥選自β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇和鈣拮抗劑。
56.如權(quán)利要求55所述的藥物組合物或方法，其特征在于，所述藥理有效劑量的β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇和鈣拮抗劑相當(dāng)于在治療相同病癥時(shí)，當(dāng)β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇或鈣拮抗劑單獨(dú)給藥時(shí)確定有療效的劑量的0.1至1.0。
全文摘要
一種通式(I)的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式中A是CHR
文檔編號(hào)C07D217/06GK1910149SQ200580002567
公開(kāi)日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月22日
發(fā)明者S·斯科格瓦爾, M·達(dá)倫斯古斯曼, H·比約克, M·伯格倫德, O·斯特納 申請(qǐng)人:瑞思拜爾銳特略斯股份公司