專利名稱：一種紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成方法，具體地說，涉及一種基于手性叔丁基亞磺酰胺烯夫堿的紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成新方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇(pacilitaxel)，1967年美國化學(xué)家Wall和Wani等首先從太平洋紫杉(短葉紅豆杉，Taxus.brevifolia)樹皮中提取出來的具有獨(dú)特抗癌活性的二萜類化合物。該藥于1990年進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，1992年底獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療對常規(guī)化療無效的卵巢癌和乳腺癌。1995年，我國北京協(xié)和藥廠與?？谥扑帍S分獲二類新藥批準(zhǔn)文號，成為世界上第二個(gè)生產(chǎn)紫杉醇及其注射液的國家。由于它獨(dú)特的抗癌機(jī)理和廣譜高效的抗癌活性，紫杉醇是繼阿霉素和順鉑后最熱點(diǎn)的抗癌藥物。
紫杉醇是一種高效細(xì)胞毒素，具有獨(dú)特的抗癌機(jī)理。它作用于微管蛋白。微管是真核細(xì)胞的一種纖維蛋白，與細(xì)胞的有絲分裂緊密相關(guān)，對于迅速分裂的腫瘤細(xì)胞，紫杉醇“凍結(jié)”有絲分裂紡錘體，從而使腫瘤細(xì)胞停止在G2期和M期，直至死亡。紫杉醇表現(xiàn)出廣譜而高效的抗癌活性，對人的卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、CNS癌、黑色素瘤、肝癌和白血病細(xì)胞系等有細(xì)胞毒作用。其抗癌活性高于噻唑呋啉、順鉑、依托泊甙、阿霉素和氟尿嘧啶等常用抗癌藥物。
紫杉醇為多年生紅豆杉樹皮提取的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物，多烯紫杉醇為紫杉醇的半合成衍生物，它們作為促進(jìn)癌細(xì)胞中微管聚合的抗腫瘤藥物，是目前臨床中最有效的抗癌藥物之一(Schiff，P.B.；Horwitz，S.B.Proc.Natl.Acad.Sci.USA1980，77，1561；Fant，J.；Horwitz，S.B.Nature 1979，277，665)。據(jù)報(bào)道，紫杉醇在紅豆杉樹皮中的含量約為萬分之二左右(Wani，M.C.；Taylor，H.L.；Wall，M.E.；Coggin，P.；McPhail，A.T.J.Am.Chem.Soc.1971，93，2325.1986，42，4451)，一個(gè)癌癥病人一個(gè)療程的紫杉醇用量約需從三至五棵百年生紅豆杉樹皮中才能獲得。由于紅豆杉植物屬于珍貴瀕危樹種，資源稀少，生長緩慢，全世界僅有11種，種群密度小，自身繁殖度低。紫杉醇多從樹皮中提取，但含量極低，只有0.06-0.07％。從紅豆杉樹皮提取紫杉醇是以破壞資源為代價(jià)，對環(huán)境和物種保護(hù)極為不利。據(jù)估計(jì)，僅用于其它藥物治療無效的癌癥，每年即需紫杉醇70kg。如果考慮到藥物配伍應(yīng)用等其他方面，年需求量可能超過300kg，約合75萬株樹木/年。以目前的提取分離方法，這樣大的供應(yīng)量無疑會威脅到紅豆杉屬植物的長期存留和地區(qū)分布，因此，采用各種手段尋找紫杉醇及其類似物的替代資源已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。
人工半合成方法是目前獲取上述藥物的唯一可行方法。研究發(fā)現(xiàn)，在紅豆杉樹葉中含有較為豐富的紫杉醇的母環(huán)結(jié)構(gòu)10-去乙?；涂ǘII(10-deacetylbaccatin III)，其在樹葉中的含量高達(dá)一克每公斤(Chauviere，G.；Guenard，D.；Picot，F(xiàn).；Potier，P.C.R.Senaces Acad.Sci.，Ser 21981，293，501；Gureitte-Voegelein，F(xiàn).；Senilh，V.；David，B.；Guenard，D.；Potier，P.Tetrehadron 1986，42，4451)。同時(shí)，10-去乙?；涂ǘII也是從紅豆杉樹皮提取紫杉醇時(shí)的主要副產(chǎn)物。由于樹葉資源的可再生性，從物種和生態(tài)保護(hù)的角度出發(fā)，由10-去乙?；涂ǘII(化合物3)出發(fā)，通過半合成方法與紫杉醇側(cè)鏈(化合物1或2)接合而制備紫杉醇及其衍生物(式1)，是維持人類可持續(xù)發(fā)展的重要舉措，具有重要的社會意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
式1，人工半合成紫杉醇及其衍生物 物體與其鏡像不能疊合的現(xiàn)象稱為手性(chirality)。手性化合物至少存在兩種互為鏡像的對映異構(gòu)體。具有互為對映異構(gòu)體的左旋體和右旋體等比例混合組成的是一個(gè)沒有旋光的外消旋體，而拆分出其中一個(gè)左旋體或右旋體則具有旋光性，即光學(xué)純的化合物，就被稱為“手性化合物”。
在半合成方法中，光學(xué)純的紫杉醇和多烯紫杉醇側(cè)鏈的有效合成是目前需要解決的關(guān)鍵技術(shù)問題。目前已知的受專利保護(hù)的紫杉醇和多烯紫杉醇側(cè)鏈合成主要有如下幾種方法1)以光學(xué)純苯乙胺或光學(xué)純對甲氧基苯乙胺制備的烯夫堿4為起始物，通過與α-乙酰氧基乙酰氯5發(fā)生2+2環(huán)加成反應(yīng)而獲得四元環(huán)β-內(nèi)酰胺中間體6，再通過若干步反應(yīng)而制備直鏈類型的側(cè)鏈1和β-內(nèi)酰胺類型側(cè)鏈2(式2，US5939561；US5608102)。
式2，以光學(xué)純苯乙胺或光學(xué)純對甲氧基苯乙胺為原料制備紫杉醇側(cè)鏈 2)以三異丙基硅保護(hù)的α-羥基乙酸((1R，2S)2-苯基—環(huán)己醇)酯7為起始物，在強(qiáng)堿的作用下，通過與三甲基硅保護(hù)的烯夫堿9發(fā)生親核環(huán)化反應(yīng)以80％收率和大于95％d.e值來制備β-內(nèi)酰胺中間體10(式3，US 6218553；US6187916；WO9418164)。
式3，以三異丙基硅保護(hù)的α-羥基乙酸((1R，2S)2-苯基—環(huán)己醇)酯為原料制備紫杉醇側(cè)鏈 3)以二苯基叔丁基硅保護(hù)的蘇氨酸甲酯11為原料，制備烯夫堿12，化合物12再通過與乙酰氧基乙酰氯5發(fā)生2+2環(huán)加成反應(yīng)以84％產(chǎn)率和90％非對映選擇性得到β-內(nèi)酰胺中間體13，再通過4步反應(yīng)脫去蘇氨酸甲酯獲得β-內(nèi)酰胺中間體17(式4，EP 0525589)。
式4，以二苯基叔丁基硅保護(hù)的蘇氨酸甲酯為原料制備紫杉醇側(cè)鏈 4)由苯丙烯酸或其甲酯18出發(fā)，通過不對稱Sharpless胺羥基化反應(yīng)以69％收率和82％d.e值得到中間體19，再通過重結(jié)晶和四步反應(yīng)制備光學(xué)純的直鏈型的紫杉醇側(cè)鏈和多烯紫杉醇側(cè)鏈(式5，US 5859281；US6350905)。
式5，以苯丙烯酸或其甲酯為原料制備紫杉醇側(cè)鏈 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成新方法，它通過一個(gè)新的合成方法制備用于紫杉醇和多烯紫杉醇人工半合成的光學(xué)純的側(cè)鏈。該方法具有關(guān)鍵反應(yīng)的化學(xué)收率和非對映選擇性高，保護(hù)基易于調(diào)控，操作簡便，合成步驟短等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成方法，它是由羥基被保護(hù)的α-羥基乙酸酯25在強(qiáng)堿條件下形成烯醇中間體與光學(xué)純的叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22作用發(fā)生不對稱加成反應(yīng)，非對映選擇性制備2位羥基被保護(hù)的、3位叔丁基亞磺?；Ｗo(hù)的和3位取代的光學(xué)純的2-羥基-3-氨基丙酸酯中間體26，該中間體具有(2R，3S)或(2S，3R)立體構(gòu)形。
羥基被保護(hù)的α-羥基乙酸酯25和手性叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22
光學(xué)純的叔丁基亞磺酰胺誘導(dǎo)的不對稱加成反應(yīng) 本發(fā)明所述羥基保護(hù)基為醚鏈系列的甲基，叔丁基，芐基，甲氧基取代的芳香基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，2-三甲基硅乙氧基甲基，卞氧基甲基，硅氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，4-甲氧基苯氧基甲基；或硅醚系列的三甲基硅基，三乙基硅基，三異丙基硅基，二甲基乙基硅基，二甲基異丙基硅基，二甲基叔丁基硅基，叔丁基二苯基硅基；或羰基系列的新戊?；u代乙?；郊柞；?，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲?；?，異丙氧基甲?；?，叔丁氧基甲酰基，苯酚基甲酰基取代基。
本發(fā)明所述酯基保護(hù)基為1至16個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的飽和或不飽和的烷基，3至8元環(huán)的取代、非取代的環(huán)狀烷基，芳香基，巰基或二取代的胺基。
本發(fā)明所述叔丁基亞磺酰胺烯夫堿的取代基為1至16個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的飽和的和不飽的烷基，3至8元環(huán)的取代、非取代的環(huán)狀烷基，取代、非取代的雜原子芳香基等。
本發(fā)明所用溶劑為THF，乙醚，二甲醚，二叔丁基醚，叔丁基甲醚，叔丁基乙醚，異丙醚，石油醚，二氧六環(huán)，苯，甲苯，二甲苯，DMF等。
本發(fā)明所述堿為二異丙基胺基鋰，二異丙基胺基鈉，二(三甲基硅)胺基鋰，二(三甲基硅)胺基鈉，丁基鋰，叔丁基鋰，苯基鋰，醇鈉、叔丁醇鉀等強(qiáng)堿。
本發(fā)明由所述中間體26出發(fā)進(jìn)一步衍生制備光學(xué)純的側(cè)鏈中間體28和30及其在羥基上具有不同取代基的類似物。
直鏈類型側(cè)鏈27和β內(nèi)酰胺類型的側(cè)鏈28的制備 具有不同取代基的直鏈型側(cè)鏈30的制備 光學(xué)純的叔丁基亞磺酰胺為近年開發(fā)出的手性試劑，由于叔丁基亞磺酰胺為含有較大叔丁基位阻基團(tuán)，在不對稱合成反應(yīng)中具有較好的不對稱誘導(dǎo)能力(Ellman，J.A.；Owens，T.D.；Tang，T.P.Acc.Chem.Res.2002，35，984.Qin，Y.；Wang，C.；Huang，Zh.；Xiao，X.；Jiang，Y.J.Org.Chem.2004，69，8533)。同時(shí)，叔丁基亞磺?；哂信c叔丁氧基羰基相似特性，在酸性條件下易于從產(chǎn)物中除去，因而，在紫杉醇和多烯紫杉醇側(cè)鏈的制備過程中可作為保護(hù)基使用。本發(fā)明以價(jià)格便宜的α-羥基乙酸為原料，通過手性叔丁基亞磺酰胺誘導(dǎo)的不對稱加成反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，制備紫杉醇和多烯紫杉醇側(cè)鏈。
式6，羥基被保護(hù)的α-羥基乙酸酯25和手性叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22 如式6所示，研究工作首先從羥基被保護(hù)的α-羥基乙酸酯25和手性叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22的制備開始。乙酸酯25由α-羥基乙酸23經(jīng)酯化，再對羥基進(jìn)行保護(hù)高收率制備。手性叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22可由光學(xué)純的叔丁基亞磺酰胺參照文獻(xiàn)方法在CuSO4或KHSO4的催化脫水作用下與醛20縮合高收率的制備(Huang，Zh.；Zhang，M.；Xiao，X.；Qin，Y.Synlett 2005，1334)。
式7，光學(xué)純的叔丁基亞磺酰胺誘導(dǎo)的不對稱加成反應(yīng) 關(guān)鍵反應(yīng)如式7所示，羥基被保護(hù)的α-羥基乙酸酯25在強(qiáng)堿的作用下剝離α-氫，所生成的烯醇負(fù)離子進(jìn)攻手性叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22，高化學(xué)收率和高非對映選擇性地制備出2位羥基被保護(hù)的、3位(R)-叔丁基亞磺?；Ｗo(hù)的和3位取代的(2R，3S)-2-羥基-3-氨基丙酸酯中間體26。該關(guān)鍵反應(yīng)的化學(xué)收率和非對映選擇性主要由R2基團(tuán)的特性和堿的類型所決定，R1基團(tuán)對反應(yīng)的影響相對較小。在專利發(fā)明過程中發(fā)明人重點(diǎn)考察了不同類型的R2基團(tuán)和堿對反應(yīng)的影響。被考察的R2基團(tuán)類型有1)醚鏈系列的甲基，叔丁基，芐基以及對甲氧基苯基，甲醚甲基等；2)硅醚系列的三甲基硅基，三異丙基硅基，叔丁基二甲基硅基等；3)羰基系列的叔丁基甲?；郊柞；?，甲氧基甲?；珺oc和CBz等。被考察的堿有丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅)氨基鋰、二(三甲基硅)氨基鈉、醇鈉、叔丁醇鉀等強(qiáng)堿。由試驗(yàn)可知，使用醚類溶劑和二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅)氨基鋰為堿，R2為碳酸系列的底物，化合物25與22在低溫下反應(yīng)能獲得最佳的收率和非對映選擇性。羥基被保護(hù)的α-羥基乙酸酯25與(R)-叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22的不對稱加成反應(yīng)結(jié)果如表一。
式8，加成產(chǎn)物26i的晶體結(jié)構(gòu)

表一，乙酸酯25與(R)-叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22不對稱加成反應(yīng)結(jié)果a



a)at-78℃，1 eq.of 3，5 eq.of 6，5 eq.of base；b)at-45℃ 1 eq.of 3，5 eq.of 6，5 eq.ofbase；c)at-78℃，1 eq.of 3，1.5 eq.of 6，1.5 eq.of base；d)at-78℃，1 eq.of 3，2.5 eq.of 6，2.5 eq.of base；e)at-78℃，1 eq.of 3，3.5 eq.of 6，3.5 eq.of base；f) major isomer’s yield.
由表一結(jié)果可知，在LHMDS的作用下，在低溫-78℃，由22a分別與25i、525j和25l發(fā)生親核加成反應(yīng)，能夠以大于95％的化學(xué)收率和100％的非對映選擇性分別得到加成產(chǎn)物26i、26j和26l，它們是制備與巴卡丁III相連接的側(cè)鏈的重要前體。
式8，加成產(chǎn)物26i的晶體結(jié)構(gòu)

如式8所示，加成產(chǎn)物26在2位和3位的絕對立體構(gòu)形由其中的一個(gè)化合物26i的單晶X-衍射分析確定為2R、3S，與紫杉醇的側(cè)鏈在相應(yīng)位置的絕對立體構(gòu)形相一致。
式9，直鏈類型側(cè)鏈27和β內(nèi)酰胺類型的側(cè)鏈28的制備 如式9所示，由26i、26j或者26l出發(fā)，通過氫解或堿水解，脫去酯基保護(hù)基得到(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸27，化合物27可進(jìn)一步與縮合試劑反應(yīng)環(huán)化得到新結(jié)構(gòu)的β內(nèi)酰胺側(cè)鏈28。
式10，具有不同取代基的直鏈型側(cè)鏈30的制備 化合物26中的Boc保護(hù)基能夠被選擇性的用三氟乙酸脫去得醇29?；衔?9再與2-甲氧基丙烯反應(yīng)制備出光學(xué)純的直鏈型側(cè)鏈30(式10)。化合物30可進(jìn)一步用于制備紫杉醇及其類似物。
具體實(shí)施例方式
(R)-叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22由(R)-叔丁基亞磺酰胺參照文獻(xiàn)方法在KHSO4的催化脫水作用下與醛1縮合高收率的制備(Synlett 2005，1334)。
實(shí)施例1(R)-苯甲醛縮叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22a 無色液體，[α]20D-122°(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(s，9H)，7.46-7.55(m，3H)，7.85-7.88(m，2H)，8.60(s，1H)ppm。
實(shí)施例2(R)-對氯苯甲醛縮叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22b 白色固體，熔點(diǎn)45-47℃。[α]20D-79°(c 2.19，CHCl3)；.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(s，9H)，7.44(d，J＝6.4Hz，2H)，7.78(d，J＝6.4Hz，2H)，8.55(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.5，57.8，129.2，130.4，132.4，138.5，161.4ppm。
實(shí)施例3(R)-鄰溴苯甲醛縮叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22c 無色液體，[α]20D-211.3°(c 1.23，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，8.00(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.28-7.39(m，2H)，1.24(s，9H).
實(shí)施例4(R)-對甲氧基苯甲醛縮叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22d 白色固體，熔點(diǎn)90-92℃。[α]20D-70.4°(c 1.10，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.25(s，9H)ppm.
實(shí)施例5(R)-對硝基苯甲醛縮叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22e 黃色固體，熔點(diǎn)138-139℃。[α]20D-60.4°(c 1.21，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，2H)，8.04(d，J＝7.2Hz，2H)，1.30(s，9H).
實(shí)施例6(R)-2-吡啶甲醛縮叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22f 無色液體，[α]20D-171°(c 2.19，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(s，9H)，7.39(m，1H)，7.80(m，1H)，8.00(m，1H)，8.70(s，1H)，8.74(m，1H)ppm。
實(shí)施例7(R)-2-呋喃甲醛縮叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22g 無色液體，[α]20D-169°(c 1.19，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(s，9H)，6.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.00(d，J＝3.2Hz，1H)，7.64(t，J＝0.8Hz，1H)，8.39(s，1H)ppm。
實(shí)施例82-羥基乙酸卞酯24a的制備 取30.0g(0.40mol)α-羥基乙酸23溶于400mL干燥乙腈中，加入39.0mL(0.33mol)溴芐，冰水浴下滴入52.5mL(0.33mol)DBU，滴加完畢后加熱至35℃。1小時(shí)后將反應(yīng)液傾入冰水中，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相。有機(jī)相用2M鹽酸(2×200mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到無色液體24a(45.0g，產(chǎn)率84.0％).1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.18-7.24(m，5H)，5.22(s，2H)，4.17(s，2H)，2.04(s，1H)ppm。
實(shí)施例9
2-羥基乙酸甲酯24b為Aldrich商品 2-羥基乙酸烯丙酯24c 取8.5g(0.11mol)α-羥基乙酸23溶于干燥乙腈中，加入6.5mL(74.68mmol)烯丙基溴，室溫下滴入17.0mL(0.11mol)DBU。滴加完畢后室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸除溶劑后，殘余物溶于150mL二氯甲烷，并用1M稀鹽酸洗滌和飽和NaHCO3洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥后過濾，減壓蒸出溶劑后得12.4g初品24c供制備25l用。
實(shí)施例102-三乙基硅氧基乙酸卞酯25a的制備 取2.3g(13.86mmol)24a溶于10mL吡啶中，加入2.8mL(16.53mmol)三乙基氯硅烷，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液傾倒入1M稀鹽酸中，二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥后過濾。減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到無色液體25a(3.4g，產(chǎn)率87.6％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.17(s，2H)，4.27(s，2H)，0.95(t，J＝7.8Hz，9H)，0.64(m，6H)ppm。
實(shí)施例112-叔丁基二甲基硅氧基乙酸卞酯25b的制備
將2.6g(15.66mmol)24a溶于10mL二氯甲烷中，加入2.8g(18.58mmol)叔丁基二甲基氯硅烷后加入2.7g(14.71mmol)咪唑和0.4g(3.27mmol)DMAP，室溫?cái)嚢柽^夜。減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到無色液體25b(4.0g，產(chǎn)率91.1％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.25-7.34(m，5H)，5.16(s，2H)，4.27(s，2H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H)ppm。
實(shí)施例122-(對甲氧基苯酚基)乙酸卞酯25c的制備 將2.50g(15.06mmol)24a溶于干燥THF中，加入1.2mL(12.0mmol)PBr3，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液用水洗滌，分離有機(jī)相，二氯甲烷萃取水相三次，合并有機(jī)相。無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到無色液體α-溴代乙酸卞酯(3.20g，產(chǎn)率92.8％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.36(m，5H)，5.19(s，2H)，3.86(s，2H)ppm。將上述3.20g(13.97mmol)α-溴代乙酸卞酯溶于干燥THF中，冰水浴下加入1.87g(15.1mmol)tBuOK，室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)液傾入水中，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后過濾。減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到產(chǎn)物25c。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H0，6.83(m，4H)，5.23(s，2H)，4.61(s，2H)，3.76(s，3H)ppm.
實(shí)施例132-卞氧基碳酸基乙酸卞酯25d的制備 取3.80g(0.05mol)23溶于水中，加入10.50g(0.13mol)NaHCO3，室溫?cái)嚢柚翢o氣泡冒出后加入0.5g(1.55mmol)四丁基溴化胺，然后加入15mL(0.13mol)溴化芐。加熱回流1小時(shí)后，調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH值至中性，乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥后過濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到無色液體25d(10.5g，產(chǎn)率82.0％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.34(m，10H)，4.65(s，2H)，4.68(s，2H)，1.90(m，2H)ppm。，實(shí)施例142-新戊酸基乙酸卞酯25e的制備 將3.0g(18.1mmol)24a溶于干燥二氯甲烷中，加入2.6mL(21.1mmol)叔丁基甲酰氯后加入3.0mL(21.6mmol)Et3N，室溫?cái)嚢柽^夜，反應(yīng)液用水洗滌。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到無色液體25e(4.3g，產(chǎn)率93％)。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ7.25(m，5H)，5.08(s，2H)，4.54(s，2H)，1.13(s，9H)ppm。
實(shí)施例152-苯甲酸基乙酸卞酯25f的制備 將2.5g(15.1mmol)24a溶于10mL干燥二氯甲烷中，加入2.5mL(21.5mmol)苯甲酰氯后加入3.1mL(22.3mmol)Et3N，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液用水洗滌，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相。無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到無色液體25f(3.8g，產(chǎn)率93.4％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝5.2Hz，2H)，7.33-7.49(m，8H)，5.22(s，2H)，4.89(s，2H)ppm。
實(shí)施例162-甲氧基碳酸基乙酸卞酯25g的制備
取2.5g(15.1mmol)24a溶于干燥15mL THF中，分次加入0.8g(20.0mmol)NaH(60％含量)，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)后，加入1.3mL(16.87mmol)氯甲酸甲酯，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)液傾入水中。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后過濾。減壓蒸除溶劑。粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到無色液體產(chǎn)物25g(2.6g，產(chǎn)率76.9％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.22(s，2H)，4.68(s，2H)，3.84(s，3H)ppm。
實(shí)施例172-卞氧基碳酸基乙酸卞酯25h的制備 將2.5g(15.1mmol)24a溶于10mL干燥二氯甲烷中，加入2.5mL(17.6mmol)氯甲酸芐酯后加入2.8mL(18.4mmol)DBU，室溫?cái)嚢?。反?yīng)液用1M稀鹽酸洗滌，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到無色液體25h(3.3g，產(chǎn)率73.0％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.36(m，10H)，5.20(s，4H)，4.68(s，2H)ppm。
實(shí)施例182-叔丁氧基碳酸基乙酸卞酯25i的制備 11.2g(67.5mmol)24a溶于100mL干燥二氯甲烷中，加入14.8g(67.8mmol)Boc2O，冰水浴下滴加1.65g(13.5mmol)DMAP的5mL二氯甲烷溶液，滴加完畢后，常溫?cái)嚢璋胄r(shí)。減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到白色固體6c(16.9g，產(chǎn)率94.0％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.19(s，2H)，4.59(s，2H)，1.47(s，9H)ppm。
實(shí)施例192-叔丁氧基碳酸基乙酸甲酯25j的制備 將7.0g(77.8mmol)24b溶于50mL干燥二氯甲烷中，加入17.0g(77.8mmol)Boc2O，冰水浴下滴加1.9g(15.6mmol)DMAP的5mL二氯甲烷溶液，滴加完畢后，常溫?cái)嚢璋胄r(shí)。減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到無色液體產(chǎn)物25j(14.6g，產(chǎn)率98.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.57(s，2H)，3.78(s，3H)，1.51(s，9H)ppm。
實(shí)施例20α-叔丁氧基羧酸基乙酸硫卞酯25k的制備 將5.0g(18.8mmol)24i溶于甲醇中，加入2.5g Pd/C(10％)，室溫?cái)嚢柽^夜。過濾后減壓蒸除溶劑，粗品溶于干燥二氯甲烷中，加入3.8g(18.45mmol)DCC和3.9mL(28.0mmol)Et3N和2.1mL(17.7mmol)芐硫醇，室溫?cái)嚢柽^夜，反應(yīng)液用水洗滌，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到無色液體25k(3.3g，產(chǎn)率62.3％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.30-7.24(m，5H)，4.71(s，2H)，4.18(s，2H)，1.50(s，9H)ppm。
實(shí)施例21α-叔丁氧基羧酸基乙酸烯丙酯25l的制備
將12.4g24c初品溶于100mL干燥二氯甲烷中，加入17.6g(80.6mmol)Boc2O后，冰水浴下滴加1.8g(14.7mmol)DMAP的5mL二氯甲烷溶液，滴加完畢后，常溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到淡黃色液體25l(14.6g，產(chǎn)率65.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.96-5.86(m，1H)，5.29(m，2H)，4.69(d，J＝6.0Hz，2H)，4.60(s，2H)，1.51(s，9H)ppm。
實(shí)施例22α-羥基保護(hù)乙酸酯25與(R)-叔丁基亞磺酰胺烯夫堿22不對稱加成反應(yīng)制備丙酸卞酯26的一般過程將化合物25(5.0mmol)置于反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)后，加入新鮮干燥的THF，降溫至-78℃，加入有機(jī)堿(5.0mmol)，1小時(shí)后加入化合物22(1.0mmol)。在-78℃反應(yīng)6小時(shí)后加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)層。水層用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到化合物26，收率及非對映選擇性收率見表一。
(2R，3S)-2-(三乙基硅氧基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸卞酯26a 26a，無色液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.40(m，10H)，5.02(d，2H)，4.64(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，1H)，4.01(d，J＝9.2Hz，1H)，1.17(s，9H)，0.84(t，J＝10.8Hz，9H)，0.50(m，6H)ppm.
(2R，3S)-2-(三乙基硅氧基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸卞酯26b 26b，無色液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.40(m，10H)，5.02(d，J＝2.0Hz，2H)，4.63(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.48(d，J＝6.5Hz，1H)，4.00(d，J＝9.2Hz，1H)，1.17(s，9H)，0.81(s，9H)，-0.08(s，3H)，-0.11(s，3H)ppm； 26b’，無色液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.38(m，10H)，5.01(d，J＝2.0Hz，2H)，4.73(t，J＝5.2Hz，1H)，4.60(d，J＝4.8Hz，1H)，4.37(d，J＝4.8Hz，1H)，1.18(s，9H)，0.86(s，9H)，-0.01(s，3H)，-0.13(s，3H)ppm.
26b”和26b的混合物，無色液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.38(m，10H)，5.22(d，J＝12.0Hz，1H，minor)，5.15(d，J＝12.0Hz，1H，minor)，5.11(d，J＝12.0Hz，1H，major)，5.01(d，J＝12.0Hz，1H，major)，4.90(d，J＝9.0Hz，1H，minor)，4.78(t，J＝5.2Hz，1H，major)，4.42(d，J＝5.2Hz，1H，minor)，4.39(m，2H，major)，4.38(d，J＝2.0Hz，1H，minor)，1.22(s，9H，major)，1.13(s，9H，minor)，0.84(s，9H，major)，0.74(s，9H，minor)，-0.07(s，3H，major)，-0.17(s，3H，major)，-0.20(s，3H，minor)，-0.45(s，3H，minor)ppm；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ170.8(major)，170.4(minor)，139.4(major)，138.1(minor)，135.1(major)，135.0(minor)，128.6，128.4，128.36，128.26，128.21，128.10，128.05，127.98，127.70，127.43，127.26，76.8(major)，76.51(minor)，66.98(minor)，66.91(major)，61.47(minor)，61.31(major)，56.5(major)，55.5(minor)，25.4，25.3，22.5，22.2，17.9，-5.5(minor)，-5.7(major)，-5.9(minor)，-6.3(major)ppm.
實(shí)施例23(2R，3S)-2-(甲氧基碳酸基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸卞酯26g 26g，粘狀液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.41(m，10H)，5.28(d，J＝2.8Hz，1H)，5.20(d，J＝12.0Hz，1H)，5.16(d，J＝12.0Hz，1H)，5.03(dd，J＝10.0，2.8Hz，1H)，4.14(d，J＝9.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.14(s，9H)ppm.
26g’，白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.41(m，10H)，5.41(d，J＝4.8Hz，1H)，5.13(d，J＝11.6Hz，1H)，5.06(d，J＝11.6Hz，1H)，4.92(t，J＝5.2Hz，1H)，4.23(d，J＝5.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.17(s，9H)ppm.
實(shí)施例24(2R，3S)-2-(卞氧基碳酸基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸卞酯26h 26h，粘狀液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，10H)，5.32(d，J＝2.8Hz，1H)，5.15(q，J＝12.8Hz，2H)，5.11(q，J＝16.8，4.4Hz，2H)，5.03(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，4.13(d，J＝10.0Hz，1H)，1.12(s，9H)ppm；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ167.2，154.1，137.7，134.7，134.6，128.64，128.58，128.53，128.4，128.2，128.1，127.1，78.7，70.3，67.6，60.3，56.7，22.4ppm.
實(shí)施例25(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸卞酯26i的制備 26i，白色固體，熔點(diǎn)148-149℃.IR(KBr)3296，2975，1746，1497，1458，1426，1395，1366，1291，1243，1208，1160，1113，1046，1009，956，862cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.41(m，10H)，5.27(d，J＝0.8Hz，1H)，5.17(s，1H)，5.01(d，J＝9.6Hz，1H)，4.14(d，J＝9.6Hz，1H)，1.39(s，9H)，1.15(s，9H)ppm；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ167.5，152.1，137.8，134.6，128.5，128.4，128.0，127.1，83.3，77.6，67.4，60.4，56.6，27.4，22.3ppm；MS(+)FAB，m/z 476[M+H]+.
實(shí)施例26(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸甲酯26j的制備 26j，白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.43(m，10H)，5.25(d，J＝2.8Hz，1H)，5.01(dd，J＝10.0，2.8Hz，1H)，4.16(d，J＝10.0Hz，1H)，1.41(s，9H)，1.19(s，9H)ppm；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ168.1，152.2，138.0，128.6，128.1，127.1，83.4，77.63，60.3，56.7，52.4，27.5，22.5，22.4ppm.

26j’，粘狀液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.43(m，10H)，5.40(d，J＝4.8Hz，1H)，4.97(t，J＝5.6Hz，1H)，3.76(d，J＝7.2Hz，1H)，3.65(s，3H)，1.46(s，9H)，1.12(s，9H)ppm.
實(shí)施例27(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸硫卞酯26k的制備 26k，粘狀液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.40(m，10H)，5.38(d，J＝2.8Hz，1H)，5.01(dd，J＝10.4，2.8Hz，1H)，4.11(s，2H)，1.37(s，9H)，1.12(s，9H)ppm.
實(shí)施例282R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸烯丙酯26l的制備 26l，粘狀液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.43(m，5H)，5.88(m，1H)，5.36(dd，J＝11.6，1.2Hz，1H)，5.28(dd，J＝11.6，1.2Hz，1H)，5.24(d，J＝2.8Hz，1H)，5.00(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，4.65(dd，J＝5.6，1.2Hz，2H)，4.14(d，J＝10.0Hz，1H)，1.43(s，9H)，1.19(s，9H)ppm；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ167.4，152.2，138.0，131.1，128.5，128.1，127.2，119.1，83.3，77.7，66.2，60.5，56.7，27.5，27.4，22.4ppm.
實(shí)施例29(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-鄰溴苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸卞酯26n的制備
26n，白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(m，6H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，5.49(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，5.37(d，J＝2.4Hz，1H)，5，25(dd，J＝9.2，4.8Hz，2H)，4.36(d，J＝10.8Hz)，1.35(s，9H)，1.11(s，9H)ppm.
實(shí)施例30(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-對甲氧苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸卞酯26o的制備 26o，粘狀液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.40(m，5H)，6.85(d，J＝4.8Hz，2H)，5.22(d，J＝3.6Hz，1H)，5.15(dd，J＝1.6Hz，2H)，4.93(dd，J＝9.6，3.2Hz，1H)，4.07(d，J＝9.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，1.40(s，9H)，1.14(s，9H)ppm.
實(shí)施例31(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-(對硝基苯基)-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸卞酯26p 26p，白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(m，5H)，5.25(d，J＝2.8Hz，1H)，5.19(dd，J＝14.4，2.4Hz，2H)，4.30(d，J＝10.4Hz，1H)，1.41(s，9H)，1.15(s，9H)ppm；實(shí)施例32(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-(2’-吡啶基)-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸卞酯26q 26q，。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.17(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，5.58(d，J＝3.2Hz，1H)，5.109d，J＝8.4Hz，2H)，5.09(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，4.91(d，J＝9.2Hz，1H)，1.41(s，9H)，1.18(s，9H)ppm.
實(shí)施例33(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-(2’-呋喃基)-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸卞酯26r 26p，粘狀液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，6.49(d，J＝1.2Hz，1H)，6.32(m，1H)，5.49(d，J＝3.6Hz，1H)，5.20(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，5.02(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，3.91(d，J＝10.8Hz，1H)，1.43(s，9H)，1.14(s，9H)ppm.
實(shí)施例34由丙酸卞酯26i制備(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸27
將化合物26i(1.010g，2.2mmol))溶于甲醇中，加入0.234g含50％水分的10％Pd(OH)2，在200psi氫氣壓力下室溫?cái)嚢?0小時(shí)。過濾，減壓蒸干溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到白色固體產(chǎn)物27(0.784g，92.6％收率)。
27，白色固體，[α]20D°(c 2.19，CHCl3)；IR(KBr)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.50(m，5H)，5.74(br，2H)，5.17(s，1H)，5.13(s，1H)，1.37(s，9H)，1.10(s，9H)ppm；13C NMR(400MHz，CDCl3)δppm；Anal.Calcd forC18H27NO6SC，56.08；H，7.06；N，3.63；O，24.90；S，8.32.Found；C，；H，；N，；S，；MS(+)FAB，m/z 000[M+H]+；HRMS(+)FAB calcd for[M+H]++386.1559 Found[M+H]++000.0000.
實(shí)施例34由丙酸甲酯26j制備(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)丙酸27 將26j(0.50g，1.25mmol)溶于5mL甲醇中，加入5mL飽和Na2CO3溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入10mL冰水中，用0.5M稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，用10mL乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)無水MgSO4干燥后過濾，減壓蒸去溶劑。殘余物經(jīng)柱層析純化后得化合物27(0.43g，89.0％)。
實(shí)施例35由丙酸27制備(2R，3S)-2-(叔丁氧基碳酸基)-3-苯基-3-((R)-叔丁基亞磺?；?-β-內(nèi)酰胺28
將27(0.385g，1.0mmol)溶于10mL干燥乙腈中，加入2-氯-1-甲基碘代吡啶(0.383g，1.5mmol)和三乙胺(0.202g，2.0mmol)，加熱至60℃6小時(shí)。減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化，得到白色固體產(chǎn)物28(0.140g，36.4％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(m，5H)，5.74(d，J＝6.0Hz，1H)，5.37(d，J＝6.0Hz，1H)，1.16(s，9H)，1.03(s，9H)ppm.
實(shí)施例36(4R，5S)-2，2-二甲基-4-(甲酸卞酯)-5-苯基-N-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)唑烷30a 將化合物26i溶于20％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)后減壓蒸除過量的三氟乙酸和二氯甲烷溶液。殘余物加入10％的碳酸氫鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥后過濾，減壓蒸除溶劑后得到29a可直接用于下一步反應(yīng)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.489m，10H)，5.29(d，J＝12.0，1H)，5.18(d，J＝12.0Hz，1H)，4.88(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.55(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H)，4.12(d，J＝8.8Hz，1H)，3.30(d，J＝4.8Hz，1H)，1.58(s，9H)，1.14(s，9H)ppm.
將29a與1.5當(dāng)量的2-甲氧基丙烯和催化量的對甲苯磺酸溶于無水DMF中，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入10％的碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥后過濾，減壓蒸出溶劑并經(jīng)柱層析分離得到唑烷30a。
權(quán)利要求
1.一種紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成方法，其特征在于它是由羥基被保護(hù)的α-羥基乙酸酯(25)在強(qiáng)堿條件下形成烯醇中間體與光學(xué)純的叔丁基亞磺酰胺烯夫堿(22)作用發(fā)生不對稱加成反應(yīng)，非對映選擇性制備2位羥基被保護(hù)的、3位叔丁基亞磺?；Ｗo(hù)的和3位取代的光學(xué)純的2-羥基-3-氨基丙酸酯中間體(26)，該中間體具有(2R，3S)或(2S，3R)立體構(gòu)形。羥基被保護(hù)的α-羥基乙酸酯(25)和手性叔丁基亞磺酰胺烯夫堿(22) 光學(xué)純的叔丁基亞磺酰胺誘導(dǎo)的不對稱加成反應(yīng)
2.如權(quán)利要求1所述的紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成方法，其特征在于所述羥基保護(hù)基為醚鏈系列的甲基，叔丁基，芐基，甲氧基取代的芳香基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，2-三甲基硅乙氧基甲基，卞氧基甲基，硅氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，4-甲氧基苯氧基甲基；或硅醚系列的三甲基硅基，三乙基硅基，三異丙基硅基，二甲基乙基硅基，二甲基異丙基硅基，二甲基叔丁基硅基，叔丁基二苯基硅基；或羰基系列的新戊?；?，三鹵代乙酰基，苯甲?；籽趸柞；已趸柞；?，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，叔丁氧基甲?；?，苯酚基甲?；〈?。
3.如權(quán)利要求1所述的紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成方法，其特征在于所述酯基保護(hù)基為1至16個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的飽和或不飽和的烷基，3至8元環(huán)的取代、非取代的環(huán)狀烷基，芳香基，巰基或二取代的胺基。
4.如權(quán)利要求1所述的紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成方法，其特征在于所述叔丁基亞磺酰胺烯夫堿的取代基為1至16個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的飽和的和不飽的烷基，3至8元環(huán)的取代、非取代的環(huán)狀烷基，取代、非取代的雜原子芳香基等。
5.如權(quán)利要求1所述的紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成方法，其特征在于所用溶劑為THF，乙醚，二甲醚，二叔丁基醚，叔丁基甲醚，叔丁基乙醚，異丙醚，石油醚，二氧六環(huán)，苯，甲苯，二甲苯，DMF等。
6.如權(quán)利要求1所述的紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成方法，其特征在于所述堿為二異丙基胺基鋰，二異丙基胺基鈉，二(三甲基硅)胺基鋰，二(三甲基硅)胺基鈉，丁基鋰，叔丁基鋰，苯基鋰，醇鈉、叔丁醇鉀等強(qiáng)堿。
7.如權(quán)利要求1所述的紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成方法，其特征在于由所述中間體(26)出發(fā)進(jìn)一步衍生制備光學(xué)純的側(cè)鏈中間體(28)和(30)及其在羥基上具有不同取代基的類似物。直鏈類型側(cè)鏈27和β內(nèi)酰胺類型的側(cè)鏈28的制備 具有不同取代基的直鏈型側(cè)鏈30的制備
全文摘要
本發(fā)明公開了一種紫杉醇及其類似物側(cè)鏈的合成方法，它是由羥基被保護(hù)的α－羥基乙酸酯在強(qiáng)堿條件下形成烯醇中間體與光學(xué)純的叔丁基亞磺酰胺烯夫堿作用發(fā)生不對稱加成反應(yīng)，非對映選擇性制備2位羥基被保護(hù)的、3位叔丁基亞磺?；Ｗo(hù)的和3位取代的光學(xué)純的2－羥基－3－氨基丙酸酯中間體，該中間體具有(2R，3S)或(2S，3R)立體構(gòu)形。本發(fā)明以價(jià)格便宜的α－羥基乙酸為原料，通過手性叔丁基亞磺酰胺誘導(dǎo)的不對稱加成反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，制備紫杉醇和多烯紫杉醇側(cè)鏈。具有關(guān)鍵反應(yīng)的化學(xué)收率和非對映選擇性高，保護(hù)基易于調(diào)控，操作簡便，合成步驟短等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07C313/06GK1709864SQ20051008267
公開日2005年12月21日 申請日期2005年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月8日
發(fā)明者秦勇, 王印, 郭培良, 高建, 馮小明, 羅孝君, 章賢民 申請人:成都科杰高新技術(shù)發(fā)展有限公司