專利名稱：由噻吩合成2－噻吩乙酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于精細化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法。
背景技術(shù)：
2-噻吩乙酸是一種重要的有機合成中間體，廣泛用于醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成，例如合成頭孢菌素藥物，對頭孢菌素母核7-氨基頭孢烷酸進行結(jié)構(gòu)修飾，可提高藥物的抗菌活性。
關(guān)于2-噻吩乙酸的合成，已有一些報道。在已有報道的合成方法中都是以噻吩為原料采用多步合成工藝，最終得到目標產(chǎn)品化合物。如，German PatNO.832755報道在各種催化劑存在條件下是噻吩與乙酰氯或乙酸酐發(fā)生乙?；磻?yīng)得到2-乙酰噻吩，再與乙醇、硫磺粉、氨水在加壓條件下進行WILLGERODT反應(yīng)生成2-噻吩乙酰胺，最后水解得到2-噻吩乙酸。該工藝由2-乙酰噻吩制備2-噻吩乙酰胺需在高壓下進行，并且采用大量過量的硫，反應(yīng)所得產(chǎn)品難以分離，目標產(chǎn)品產(chǎn)率僅為20.9％。British Pat NO.1122658報道在POCl3存在下噻吩與N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)得到2-噻吩甲醛，然后與氰化鈉和三氯甲烷反應(yīng)，將所得產(chǎn)品加氫得到噻吩-2-乙腈，然后水解得到2-噻吩乙酸。這種方法路線長，需要使用劇毒物質(zhì)氰化鈉，并且使用高濃度鉑催化劑，在安全性和經(jīng)濟上考慮，不適合進行工業(yè)化生產(chǎn)。US Pat NO.4287352報道先由噻吩經(jīng)氯甲基化反應(yīng)得到2-氯甲基噻吩，然后和一氧化碳、甲醇、氫氧化鉀在鈷鹽的催化下加壓生成2-噻吩乙酸酯，再經(jīng)水解制得2-噻吩乙酸。這種方法所得中間產(chǎn)物2-氯甲基噻吩是一種催淚物質(zhì)，不穩(wěn)定，不能長時間貯存，密閉時有爆炸的危險。US PatNO.4196299報道噻吩經(jīng)乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后再在120℃以下與C4-C8脂肪族伯胺或環(huán)胺催化制得相應(yīng)的亞胺，相應(yīng)的亞胺與過量的硫在不高于100℃的有機溶劑中反應(yīng)得到2-噻吩硫酰胺，最后經(jīng)水解、酸化得到2-噻吩乙酸。這種方法反應(yīng)步驟繁瑣，中間產(chǎn)品分離困難，目標化合物產(chǎn)率低，不適合進行工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡單，污染小，成本低，有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的2-噻吩乙酸生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案可依如下方式實現(xiàn)由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，它主要包括如下步驟1)將乙醛酸脫水；2)將脫水后的乙醛酸在酸性介質(zhì)中與噻吩和赤磷混合后在催化劑作用下進行反應(yīng)。
所述乙醛酸為工業(yè)級乙醛酸。反應(yīng)過程中噻吩與乙醛酸的投加摩爾份數(shù)比為1～8∶1。當乙醛酸純度低于80％時可加入酸性或中性脫水劑如無水硫酸鎂、五氧化二磷、分子篩等。脫水時間為0.5～2小時，脫水溫度為20～50℃。脫水劑加入量根據(jù)乙醛酸純度進行調(diào)整使乙醛酸含水量降至20％以下，脫水時間為0.5～2h，脫水溫度為20～50℃。
所述赤磷與乙醛酸的投加摩爾份數(shù)比為0.2～1.0∶1。
所用催化劑為非質(zhì)子酸催化劑如氧化亞錫、鈦酸四丁酯、四氯化錫、氯化鐵、氯化鋅等，催化劑與乙醛酸投加摩爾份數(shù)比為0.025～0.1∶1。
所述酸性介質(zhì)選擇甲酸、乙酸、丙酸等有機酸，有機酸投加量與反應(yīng)原料總量體積份數(shù)比為0.5～2∶1；反應(yīng)時間控制在2～20h范圍內(nèi)，反應(yīng)溫度控制在30～90℃范圍內(nèi)。
所用脫水劑優(yōu)選酸性脫水劑如五氧化二磷，脫水時間為1.0～1.5h，脫水溫度為30～40℃，噻吩與乙醛酸的投加摩爾份數(shù)比為3～5∶1，赤磷與乙醛酸的投加摩爾份數(shù)比可選擇0.4～0.7∶1。
所用非質(zhì)子酸催化劑優(yōu)選四氯化錫，催化劑與乙醛酸投加摩爾份數(shù)比可選擇0.05～0.07∶1，反應(yīng)時間為4～6h，反應(yīng)溫度為60～80℃，酸性介質(zhì)選擇冰乙酸。
本發(fā)明與現(xiàn)有2-噻吩乙酸的合成工藝相比具有以下優(yōu)點1)應(yīng)體系中加入酸性或中性脫水劑實現(xiàn)了工業(yè)級乙醛酸合成2-噻吩乙酸，生產(chǎn)成本大大降低。
2)應(yīng)體系中加入非質(zhì)子酸催化劑加快了反應(yīng)速度并提高了反應(yīng)的選擇性。
3)反應(yīng)條件溫和，催化劑用量少，工藝簡單，反應(yīng)收率高。
4)反應(yīng)剩余的噻吩、赤磷均可回收再利用，基本無三廢產(chǎn)生。
5)該合成工藝具有明顯的經(jīng)濟效益和環(huán)境效益，有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
以下通過實施例說明本發(fā)明的工藝步驟，但不受實施例限制。
實施例1在250ml裝有機械攪拌器和冷凝管的四口瓶中加入9.25g(0.1mol)80％乙醛酸、50ml甲酸、2.46g無水硫酸鎂，在50℃下劇烈攪拌，攪拌時間為1h，抽濾除去干燥劑，然后依次加入42.0g(0.5mol)噻吩、1.36g(0.01mol)氯化鋅、8.67g(0.07mol)赤磷，繼續(xù)在60℃條件下攪拌6h，反應(yīng)混合物溫度降到室溫后抽濾除去未反應(yīng)的赤磷，濾液減壓蒸餾回收剩余的噻吩和甲酸，所得產(chǎn)品即為2-噻吩乙酸粗品，經(jīng)萃取、水洗、重結(jié)晶后得到7.55g2-噻吩乙酸晶體，氣相色譜檢測純度達到98％以上，產(chǎn)率為53.2％(以乙醛酸計)。
實施例2在250ml裝有機械攪拌器和冷凝管的四口瓶中加入12.33g(0.1mol)60％乙醛酸、80ml冰乙酸，攪拌條件下1.5h內(nèi)緩緩加入38.89g五氧化二磷，然后依次加入16.8g(0.2mol)噻吩、0.81g(0.006mol)氧化亞錫、4.96g(0.04mol)赤磷，繼續(xù)在80℃條件下攪拌4h，反應(yīng)混合物溫度降到室溫后抽濾除去未反應(yīng)的赤磷，濾液減壓蒸餾回收剩余的噻吩和冰乙酸，所得產(chǎn)品即為2-噻吩乙酸粗品，經(jīng)萃取、水洗、重結(jié)晶后得到6.80g2-噻吩乙酸晶體，氣相色譜檢測純度達到98％以上，產(chǎn)率為47.9％(以乙醛酸計)。
實施例3在250ml裝有機械攪拌器和冷凝管的四口瓶中加入9.25g(0.1mol)80％乙醛酸、40ml丙酸、3.63g分子篩脫水劑，在40℃下劇烈攪拌，攪拌時間為2h，抽濾除去干燥劑，然后依次加入50.4g(0.6mol)噻吩、2.72g(0.008mol)鈦酸四丁酯、6.19g(0.05mol)赤磷，繼續(xù)在50℃條件下攪拌6h，反應(yīng)混合物溫度降到室溫后抽濾除去未反應(yīng)的赤磷，濾液減壓蒸餾回收剩余的噻吩和丙酸，所得產(chǎn)品即為2-噻吩乙酸粗品，經(jīng)萃取、水洗、重結(jié)晶后得到7.04g2-噻吩乙酸晶體，氣相色譜檢測純度達到98％以上，產(chǎn)率為49.6％(以乙醛酸計)。
實施例4
在250ml裝有機械攪拌器和冷凝管的四口瓶中加入12.33g(0.1mol)60％乙醛酸、70ml甲酸，攪拌條件下1.5h內(nèi)緩緩加入38.89g五氧化二磷，然后依次加入33.6g(0.4mol)噻吩、1.20g(0.008mol)三氯化鐵、12.39g(0.1mol)赤磷，繼續(xù)在80℃條件下攪拌6h，反應(yīng)混合物溫度降到室溫后抽濾除去未反應(yīng)的赤磷，濾液減壓蒸餾回收剩余的噻吩和冰乙酸，所得產(chǎn)品即為2-噻吩乙酸粗品，經(jīng)萃取、水洗、重結(jié)晶后得到7.41g2-噻吩乙酸晶體，氣相色譜檢測純度達到98％以上，產(chǎn)率為52.2％(以乙醛酸計)。
實施例5在250ml裝有機械攪拌器和冷凝管的四口瓶中加入9.25g(0.1mol)80％乙醛酸、60ml冰乙酸，攪拌條件下1h內(nèi)緩緩加入14.58g五氧化二磷，然后依次加入67.2g(0.8mol)噻吩、1.56g(0.006mol)四氯化錫、6.19g(0.05mol)赤磷，繼續(xù)在50℃條件下攪拌6h，反應(yīng)混合物溫度降到室溫后抽濾除去未反應(yīng)的赤磷，濾液減壓蒸餾回收剩余的噻吩和冰乙酸，所得產(chǎn)品即為2-噻吩乙酸粗品，經(jīng)萃取、水洗、重結(jié)晶后得到8.17g2-噻吩乙酸晶體，氣相色譜檢測純度達到98％以上，產(chǎn)率為57.5％(以乙醛酸計)。
權(quán)利要求
1.由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于，主要包括如下步驟1)將乙醛酸脫水；2)將脫水后的乙醛酸在酸性介質(zhì)中與噻吩和赤磷混合后在催化劑作用下進行反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述乙醛酸為工業(yè)級乙醛酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于反應(yīng)過程中噻吩與乙醛酸的投加摩爾份數(shù)比為1～8∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于當乙醛酸純度低于80％時可加入酸性或中性脫水劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于脫水時間為0.5～2小時，脫水溫度為20～50℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述赤磷與乙醛酸的投加摩爾份數(shù)比為0.2～1.0∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所用催化劑為非質(zhì)子酸催化劑如氧化亞錫、鈦酸四丁酯、四氯化錫、氯化鐵、氯化鋅等，催化劑與乙醛酸投加摩爾份數(shù)比為0.025～0.1∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述酸性介質(zhì)選擇有機酸，有機酸投加量與反應(yīng)原料總量體積份數(shù)比為0.5～2∶1；反應(yīng)時間控制在2～20h范圍內(nèi)，反應(yīng)溫度控制在30～90℃范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所用脫水劑為酸性脫水劑，脫水時間為1.0～1.5h，脫水溫度為30～40℃，噻吩與乙醛酸的投加摩爾份數(shù)比為3～5∶1，赤磷與乙醛酸的投加摩爾份數(shù)比為0.4～0.7∶1。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所用非質(zhì)子酸催化劑為四氯化錫，催化劑與乙醛酸投加摩爾份數(shù)比為0.05～0.07∶1，反應(yīng)時間為4～6h，反應(yīng)溫度為60～80℃，酸性介質(zhì)選擇冰乙酸。
全文摘要
本發(fā)明屬于精細化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種由噻吩合成2－噻吩乙酸的方法，主要包括將乙醛酸脫水后在酸性介質(zhì)中與噻吩和赤磷混合后在催化劑作用下進行反應(yīng)得到2－噻吩乙酸。所用乙醛酸為工業(yè)級乙醛酸，反應(yīng)過程中噻吩與乙醛酸的投加摩爾份數(shù)比為1～8∶1，當乙醛酸純度低于80％時可加入酸性或中性脫水劑以提高反應(yīng)速度。脫水劑加入量根據(jù)乙醛酸純度進行調(diào)整使乙醛酸含水量降至20％以下，脫水時間為0.5～2h，脫水溫度為20～50℃。赤磷與乙醛酸的投加摩爾份數(shù)比為0.2～1.0∶1。所用催化劑為非質(zhì)子酸催化劑如氧化亞錫、鈦酸四丁酯、四氯化錫、氯化鐵、氯化鋅等，催化劑與乙醛酸投加摩爾份數(shù)比為0.025～0.1∶1。
文檔編號C07D333/24GK1955174SQ200510047449
公開日2007年5月2日 申請日期2005年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月19日
發(fā)明者張洪林, 張連紅, 張強, 李長波, 蔣林時, 趙國崢, 邱峰, 梁紅玉, 姜虎生, 鳳頎 申請人:遼寧石油化工大學