專利名稱：鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸克林霉素(Clindamycin)棕櫚酸酯的制備方法，鹽酸克林霉素棕櫚酸酯是用作廣譜抗菌藥的抗生素克林霉素的可藥用的衍生物。
背景技術(shù)：
克林霉素是在林可霉素基礎(chǔ)上經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，以氯原子取代林可霉素C7位上羥基而成的林可霉素的半合成衍生物。克林霉素與林可霉素相比，在抗菌譜、藥理特性，適應(yīng)癥及副作用方面均十分相似，然而卻比后者口服吸收更好，抗菌活性增強(qiáng)4-8倍，其抗菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣，對許多革蘭陽性需氧菌、厭氧菌及衣原體、支原體、惡性瘧原蟲、弓形蟲具有抗菌活性。用于治療葡萄球菌和鏈球菌感染、敏感菌株所致重癥厭氧菌感染。其棕櫚酸酯的鹽酸鹽即鹽酸克林霉素棕櫚酸酯用于適于口服治療細(xì)菌感染疾病的制劑，對組織滲透力強(qiáng)，尤宜做小兒用藥。
已知其衍生物鹽酸克林霉素棕櫚酸酯具有相同的生物特性，由于其在水介質(zhì)中的良好溶解性，它可以適當(dāng)?shù)乃巹┬问?注射液、凍干粉針)用于非胃腸道給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，該制備方法生產(chǎn)條件簡單、生產(chǎn)成本較低、產(chǎn)率較高、環(huán)保清潔，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的制備方法如下將溶解于氯仿中的縮酮克林霉素、三乙胺溶液與溶解在氯仿中的棕櫚酰氯在攪拌下于50-90℃的水浴中反應(yīng)4-8h后過濾，濾液于真空減壓下濃縮，盡量將氯仿和三乙胺抽除，最后得到棕色稠狀物；所得稠狀物全部溶解于冰醋酸、水，加熱攪拌30分鐘，放置冷卻；過濾后濾液于60-80℃水浴中水解6-10小時過濾后減壓濃縮濾液，濃縮物以氯仿溶解后先以水洗，然后再以3％稀堿液洗至微堿性，最后再以水洗1次，加無水硫酸鈉干燥；干燥后過濾，得到克林霉素棕櫚酸酯，加無水氯化氫飽和低級醇溶液，減壓濃縮得淡黃色臘狀固體；用氯仿溶解后劇烈攪拌下滴加3-6倍氯仿量的乙腈，析出白色細(xì)粉疏松的固體物；減壓過濾后真空干燥得到鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。
本發(fā)明經(jīng)過棕櫚?；⑺?、成鹽三步反應(yīng)完成。
在棕櫚?；磻?yīng)中縮酮克林霉素、氯仿、三乙胺的重量份數(shù)比為縮酮克林霉素∶氯仿∶三乙胺＝40∶100∶80，棕櫚酸酰氯、氯仿的重量份數(shù)比棕櫚酸酰氯∶氯仿＝50-100∶120；在成鹽反應(yīng)時，所述滴加乙腈的溫度為0-15℃；棕櫚酰化反應(yīng)在50-80℃反應(yīng)2-6h。
在水解反應(yīng)中棕櫚酰化后棕色稠狀物、冰HAC、水的重量份數(shù)比為棕櫚?；笞厣頎钗铩帽鵋AC∶水＝棕色稠狀物全部∶400-600∶100-200；稀堿液指3％氫氧化鈉，3％氫氧化鉀或類似物。低級醇指的是甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇和其異構(gòu)體形式。
本發(fā)明具有生產(chǎn)條件簡單、生產(chǎn)成本較低、產(chǎn)率較高、環(huán)保清潔，適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。


圖1是本發(fā)明的工藝流程圖。
圖2是本發(fā)明最終產(chǎn)物的紅外光譜。
具體實施例方式
本發(fā)明的制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法用下列非限定性實施例來說明。
鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的化學(xué)合成工藝棕櫚?；磻?yīng)--→水解反應(yīng)--→成鹽反應(yīng)--→成品，本生產(chǎn)工藝使用的原材料有①縮酮克林霉素②三乙胺⑨稀堿液④水⑤氯仿⑥棕櫚酸酰氯⑦冰醋酸⑧硫酸鈉⑨乙腈⑩無水氯化氫飽和低級醇溶液；冰醋酸簡稱冰HAC。
低級醇指的是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和其異構(gòu)體形式。
稀堿液指3％氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉；
1.將溶解于100g氯仿中的縮酮克林霉素40g、三乙胺溶液80g與溶解在120g氯仿中的90g棕櫚酰氯在攪拌下于60℃的水浴中反應(yīng)6h后過濾，濾液于真空減壓下濃縮，盡量將氯仿和三乙胺抽除，最后得到棕色稠狀物。
縮酮克林霉素、氯仿、三乙胺的重量份數(shù)比為縮酮克林霉素∶氯仿∶三乙胺＝40∶100∶80，棕櫚酸酰氯、氯仿的重量份數(shù)比棕櫚酸酰氯∶氯仿＝90∶120；縮酮克林霉素分子式為C21H37CLN2O5S，分子量為454.2；2.將反應(yīng)1所得棕色稠狀物全部溶解于冰HAC、水，棕色稠狀物∶冰HAC∶水＝棕色稠狀物全部∶500ml∶120ml。加熱攪拌30分鐘，放置冷卻。過濾后濾液加冰HAC調(diào)PH在2以下；然后于80℃水浴中水解9小時，自然冷卻；過濾后減壓濃縮濾液，濃縮物以氯仿溶解后先以水洗，然后再以3％氫氧化鉀液洗至微堿性，最后再以水洗1次，加無水硫酸鈉干燥。
3.將反應(yīng)2所得氯仿液過濾，得到克林霉素棕櫚酸酯，加無水氯化氫飽和甲醇溶液，調(diào)PH使其在2.1-2.3，然后減壓濃縮得淡黃色臘狀固體；用100ml氯仿溶解后劇烈攪拌下滴加6倍氯仿體積的乙腈(0-15℃)，析出白色細(xì)粉疏松的固體物。減壓過濾后真空干燥得到鹽酸克林霉素棕櫚酸酯43g。
鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分子量為699.87。
本發(fā)明反應(yīng)得到的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯經(jīng)紅外光譜分析儀檢測，與中國藥典所載鹽酸克林霉素棕櫚酸酯標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致，證明所得到的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯是正確的，其圖譜見圖2。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，將溶解于氯仿中的縮酮克林霉素、三乙胺溶液與溶解在氯仿中的棕櫚酰氯在攪拌下于50-90℃的水浴中反應(yīng)4-8h后過濾，濾液于真空減壓下濃縮，盡量將氯仿和三乙胺抽除，最后得到棕色稠狀物；所得稠狀物全部溶解于冰醋酸、水，加熱攪拌30分鐘，放置冷卻；過濾后濾液于60-80℃水浴中水解6-10小時過濾后減壓濃縮濾液，濃縮物以氯仿溶解后先以水洗，然后再以3％稀堿液洗至微堿性，最后再以水洗1次，加無水硫酸鈉干燥；干燥后過濾，得到克林霉素棕櫚酸酯，加無水氯化氫飽和低級醇溶液，減壓濃縮得淡黃色臘狀固體；用氯仿溶解后劇烈攪拌下滴加3-6倍氯仿量的乙腈，析出白色細(xì)粉疏松的固體物；減壓過濾后真空干燥得到鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，其特征在于棕櫚?；磻?yīng)中縮酮克林霉素、氯仿、三乙胺的重量份數(shù)比為縮酮克林霉素∶氯仿∶三乙胺＝40∶100∶80，棕櫚酸酰氯、氯仿的重量份數(shù)比為棕櫚酸酰氯∶氯仿＝50-100∶120。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，其特征在于成鹽反應(yīng)時，所述滴加乙腈的溫度為0-15℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，其特征在于所述棕櫚酰化反應(yīng)在50-80℃反應(yīng)2-6h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，其特征在于水解反應(yīng)中棕櫚酰化后棕色稠狀物、冰HAC、水的重量份數(shù)比為棕櫚?；笞厣頎钗铩帽鵋AC∶水＝棕色稠狀物全部∶400-600∶100-200。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，其特征在于所述的稀堿液指氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，其特征在于所述低級醇指的是甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇和其異構(gòu)體形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，其方法如下縮酮克林霉素、三乙胺溶液與溶解在氯仿中的棕櫚酰氯在攪拌下于50－90℃的水浴中反應(yīng)得到棕色稠狀物；所得粘稠物全部溶解于冰醋酸、水，水解后干燥，加無水氯化氫飽和低級醇溶液，減壓濃縮得淡黃色蠟狀固體；用氯仿溶解后劇烈攪拌下滴加乙腈，析出白色細(xì)粉疏松的固體物；減壓過濾后真空干燥得到鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。本發(fā)明具有生產(chǎn)條件簡單、生產(chǎn)成本較低、產(chǎn)率較高、環(huán)保清潔，適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。
文檔編號C07H15/16GK1733787SQ20041006042
公開日2006年2月15日 申請日期2004年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日
發(fā)明者張立華, 路建同, 薛剛, 張璐, 張君, 趙晴, 馬麗娜, 聶欣 申請人:南陽市鹿城生化研究所