專利名稱：一種制備l－肉堿的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備L-肉堿的方法，該方法的步驟1使用具優(yōu)良抗氧化性能的高效不對(duì)稱催化劑進(jìn)行不對(duì)稱氫化，步驟2采用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)、堿性催化劑和低溫反應(yīng)條件，從而大大提高了產(chǎn)物L(fēng)-肉堿的收率。
背景技術(shù)：
L-肉堿存在于動(dòng)物組織中并具有廣泛的生理活性，其主要功能是將長(zhǎng)鏈脂肪酸從線粒體膜外輸送到膜內(nèi)，從而促進(jìn)脂肪酸的β-氧化，產(chǎn)生能量，供機(jī)體組織所需。L-肉堿應(yīng)用廣泛，可輔助用于心血管系統(tǒng)疾病，糖尿病，肝病，腎病以及肌肉運(yùn)動(dòng)障礙，先天性肉堿缺乏綜合癥，可助消化，減肥，并廣泛用于化妝品，食品添加劑和飼料添加劑，是世界公認(rèn)的安全無毒的多功能營(yíng)養(yǎng)食品。
但由于肉堿僅左旋體(R-構(gòu)型，即L-肉堿)有正常的生理作用，右旋體(S-構(gòu)型，即D-肉堿)不但無作用，在有些代謝過程中還是左旋體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，因此，需要一種經(jīng)濟(jì)有效的L-肉堿制備方法。
有關(guān)L-肉堿的制備有許多研究報(bào)道和專利，已知的適于大規(guī)模制備的方法包括1)消旋體的光學(xué)拆分，這種方法至少損失50％的原料，且工藝過程復(fù)雜；2)巴豆甜菜堿和γ-丁基甜菜堿的微生物轉(zhuǎn)化法(US4708936)，但微生物合成法存在生產(chǎn)重復(fù)性有波動(dòng)，菌種變性和產(chǎn)物有可能被微生物污染的危險(xiǎn)；3)釕催化劑不對(duì)稱催化還原4-鹵代-3-酮-丁酸酯為(R)-4-鹵代-3-羥基-丁酸酯，然后用同三甲胺反應(yīng)并水解酯基獲得L-肉堿。
關(guān)于方法3)的文獻(xiàn)報(bào)道，例如EP-B-295109報(bào)道用膦配體釕絡(luò)合物為催化劑，在氫氣壓力為40-100atm，底物/催化劑摩爾比(S/C)為1000的條件下，反應(yīng)16-20小時(shí)，不對(duì)稱催化還原4-鹵代-3-酮-丁酸酯得(R)-4-鹵代-3-羥基-丁酸酯，但％e.e.僅為67。EP-A-339764有類似報(bào)道，不對(duì)稱催化反應(yīng)在100℃，70～100atm，S/C值為1000～10000條件下進(jìn)行，最后得到中等收率(46％)的L-肉堿。這些方法存在反應(yīng)壓力過高，光學(xué)純度或化學(xué)收率不高等缺點(diǎn)，顯然不適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。JP01211551和Tetrahedron Letters，1998，29(13)，1555-1556報(bào)道了用0.05％mol的Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]為催化劑，在100atm和100℃條件下，不對(duì)稱氫化還原4-鹵代-3-酮-丁酸酯3分鐘可得％e.e.為97的(R)-4-鹵代-3-羥基-丁酸酯產(chǎn)物，收率可達(dá)97％，但該工藝的反應(yīng)壓力太高，且催化劑極易被氧化失活，整個(gè)反應(yīng)操作必須嚴(yán)格控制無氧條件，這給工業(yè)化增加了很大難度，而且在后面三甲胺季銨化和酯水解獲得L-肉堿兩步反應(yīng)的化學(xué)收率僅40％左右。WO00/29370報(bào)道以{[Ru(p-cymene)I(+)TMBTP]I}為催化劑，120℃，S/C值為5000，5atm壓力下還原4-鹵代-3-酮-丁酸酯，所得產(chǎn)物％e.e.為97，收率91％；所得的(R)-4-鹵代-3-羥基-丁酸酯與過量45％三甲胺水溶液在80℃反應(yīng)，經(jīng)樹脂柱層析純化，可得70％收率的L-肉堿。但此報(bào)道中不對(duì)稱催化仍然要嚴(yán)格的無氧操作，最后產(chǎn)物需經(jīng)樹脂柱層析純化，且在實(shí)際生產(chǎn)過程中，收率僅為30～40％。因此，仍然不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種先進(jìn)的制備L-肉堿的新方法，其總收率高達(dá)70％，并且適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的L-肉堿制備方法包括下述二步驟步驟1 步驟2 其中式(I)和式(II)中，R選自鹵素(即氟，氯，溴，碘)或磺酸酯基；Y選自O(shè)R1、NH-R1或N(R1R2)，R1和R2分別獨(dú)立選自氫、C1～C10烷基或C6～C10芳基，R1和R2可以相同或不同。
步驟1是不對(duì)稱催化氫化還原式(I)化合物，得到(R)構(gòu)型的式(II)化合物。反應(yīng)可在沒有溶劑的條件下進(jìn)行，然而有溶劑的條件會(huì)使反應(yīng)效果更好，可使用的溶劑，非限性例子如，乙酸乙酯，乙醚，四氫呋喃，乙醇，甲醇，異丙醇，氯仿，二氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷。反應(yīng)可以用單一溶劑，也可用混合溶劑；如使用混合溶劑，則混合溶劑為以上溶劑的混合物，優(yōu)選為任意體積比的醇類與脂溶性溶劑的混合物，最優(yōu)選為任意體積比的乙醇與二氯甲烷混合物；反應(yīng)溶劑可以是一般性無水，也可以是絕對(duì)無水；反應(yīng)溶劑可以是經(jīng)過脫氧處理，也可以不經(jīng)過脫氧處理。反應(yīng)氫氣壓力為1～40atm，優(yōu)選為5～30atm，最優(yōu)選為10～20atm；反應(yīng)溫度為30～120℃，優(yōu)選為50～100℃，最優(yōu)選為60～90℃；底物/催化劑摩爾比(S/C)為100～100,000，優(yōu)選為500～10,000，最優(yōu)選為1,000～5,000；反應(yīng)時(shí)間為2～48小時(shí)，優(yōu)選為5～24小時(shí)，最優(yōu)選為8～15小時(shí)。
步驟2是(R)構(gòu)型式(II)化合物在同一反應(yīng)器中與三甲胺進(jìn)行季胺化反應(yīng)，并發(fā)生水解得到L-肉堿。該步驟中的兩步反應(yīng)在同一步操作中完成(一鍋煮)，并使反應(yīng)在水相和有機(jī)相兩相間發(fā)生相轉(zhuǎn)移反應(yīng)而順利進(jìn)行的。所指的有機(jī)相是能與水形成兩相的溶劑，非限性例子如苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，丁醇，乙醚，二硫化碳等。在步驟2中的第二步反應(yīng)，本發(fā)明還使用了堿性催化劑，非限性例子如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰，碳酸銫等無機(jī)堿；所述堿性催化劑與式(II)化合物的摩爾比為0.5～3.0，優(yōu)選為1.0～2.0，最優(yōu)選為1.1～1.5。在步驟2中，本發(fā)明還采用了相對(duì)低的反應(yīng)溫度，反應(yīng)溫度為-15～50℃，優(yōu)選為0～30℃，最優(yōu)選為0～10℃。本步驟中的反應(yīng)原料之一三甲胺為5～45％的三甲胺水溶液，優(yōu)選濃度為10～20％；三甲胺與式(II)化合物的摩爾比為1.0～4.0，優(yōu)選摩爾比為2.0～3.0。反應(yīng)時(shí)間為5～48小時(shí)，優(yōu)選為10～30小時(shí)，最優(yōu)選為15～24小時(shí)。
雖然本發(fā)明反應(yīng)式中的式(II)化合物為(R)構(gòu)型，但本發(fā)明中上述對(duì)步驟2的所有說明，同樣適用于由(S)構(gòu)型的式(II)化合物或消旋體式(II)化合物相應(yīng)制備D-肉堿或消旋體肉堿中。
本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括將獲得的L-肉堿進(jìn)行純化的步驟，純化可采用樹脂或沉淀重結(jié)晶進(jìn)行純化。
本發(fā)明步驟1的不對(duì)稱催化氫化所使用的催化劑為釕與光學(xué)活性吡啶膦配體的絡(luò)合物，該配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為 其中R3為氫、C1～C6的直鏈、支鏈烷基或C3～C6環(huán)烷基；R4為氫、C1～C6的烴基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的手性羥烷基、C1～C6的一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)胺、鹵素、羥基、氨基及乙烯基或烯丙基；R5為取代或未取代的苯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基等。該類催化劑及其制備在本發(fā)明人的美國(guó)專利US5,886,182中有詳細(xì)描述。
本發(fā)明中最優(yōu)選應(yīng)用的催化劑為選自式(III)中(S)構(gòu)型吡啶膦配體S-P-Phos與釕化合物Ru(C6H6)Cl2的絡(luò)合物Ru(S-P-Phos)(C6H6)Cl2(IV) 不對(duì)稱催化劑(IV)不僅催化性能優(yōu)良，所得產(chǎn)物光學(xué)純度和化學(xué)收率高，而且具有優(yōu)良抗氧化性能，在應(yīng)用操作過程中不必嚴(yán)格避氧，反應(yīng)溶劑也可不必脫氧處理，這與一般的膦配體催化劑完全不同。
本說明書以選自式(I)的4-氯-3-酮-丁酸乙酯為起始原料對(duì)本發(fā)明的制備方法作進(jìn)一步說明，但并不用于限制本發(fā)明。
4-氯-3-酮-丁酸乙酯在乙醇和二氯甲烷的混合溶劑中，氫氣壓力為10～20atm，在溫度60～90℃條件下，以催化劑(IV)S/C為1,000～5,000的量進(jìn)行不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)8～15小時(shí)，然后減壓蒸溜，得到(R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，產(chǎn)物收率為92％，光學(xué)純度為96％e.e.。
不對(duì)稱氫化反應(yīng)所得的(R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯經(jīng)三甲胺季銨化和水解得到L-肉堿，兩步反應(yīng)經(jīng)相轉(zhuǎn)移在同一反應(yīng)器中完成。反應(yīng)中加入堿性催化劑(如NaOH)，過量的5～45％三甲胺水溶液與溶在有機(jī)相(如甲苯、氯仿、CH2Cl2等)中的(R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯反應(yīng)，反應(yīng)在0～10℃溫度下進(jìn)行，然后經(jīng)分離純化可得到78％高收率的L-肉堿。與文獻(xiàn)報(bào)道的收率比較，本發(fā)明的收率為最高，其總收率高達(dá)70％。本申請(qǐng)人分析文獻(xiàn)中報(bào)道收率低的原因是，在季銨化反應(yīng)中，三甲胺水溶液呈強(qiáng)堿性，而4-氯-3-羥基-丁酸乙酯分子結(jié)構(gòu)中羥基α-位有離去基團(tuán)氯離子，在堿性條件下很易發(fā)生環(huán)氧化、消除等副反應(yīng)，而且在現(xiàn)有技術(shù)中一般都是在加熱條件(70～80℃)下反應(yīng)，這樣的條件下更容易發(fā)生副反應(yīng)，這就會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)收率低下。本發(fā)明運(yùn)用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)原理，4-氯-3-羥基-丁酸乙酯溶于有機(jī)相，三甲胺易溶于水，也能溶于有機(jī)溶劑，將三甲胺水溶液與有機(jī)溶液混合攪拌反應(yīng)，三甲胺漸漸進(jìn)入有機(jī)相，因在有機(jī)相中不能水解，堿性變?nèi)?，副反?yīng)減少。反應(yīng)產(chǎn)物季銨鹽因極性大，從有機(jī)相轉(zhuǎn)入水相，進(jìn)入水相的季銨鹽還帶有酯基，因此本發(fā)明加入堿性試劑如NaOH，溶于水相，酯基即被水解得肉堿。另一重要因素是溫度，由于低溫對(duì)季銨化和水解都有利，因此反應(yīng)盡量控制低溫，如0～10℃，以盡量減少副反應(yīng)。反應(yīng)完成后，分離有機(jī)相可將脂溶性雜質(zhì)除去，水相濃縮后經(jīng)純化獲得最終產(chǎn)物。
簡(jiǎn)述本發(fā)明特點(diǎn)，在不對(duì)稱催化反應(yīng)中，在高效不對(duì)稱催化反應(yīng)條件下，可獲得高光學(xué)純、高收率；催化劑具有優(yōu)良抗氧化性能；光學(xué)活性中間體轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-肉堿的兩步反應(yīng)在一個(gè)反應(yīng)容器中完成，并采用相轉(zhuǎn)移，堿性試劑催化，及低溫反應(yīng)的獨(dú)特工藝，使副反應(yīng)減少，產(chǎn)品質(zhì)量提高，總收率高達(dá)70％。因此，本發(fā)明具有極大的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
下面通過具體實(shí)施例的描述詳細(xì)對(duì)本發(fā)明作說明，但不并限制本發(fā)明。
實(shí)施例1催化劑Ru(S-P-Phos)(C6H6)Cl2的制備將0.39克(0.78mmol)的Ru(C6H6)Cl2和1.0克S-P-Phos加入氮?dú)庵脫Q的500ml三頸瓶中，然后加入120ml以氮?dú)饷摎獾臒o水乙醇和150ml干燥苯，所得淺棕色混懸物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于50～60℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將混合物靜置冷卻，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下過濾，澄清透明濾液在室溫真空濃縮并干燥，得到如式(IV)的定量收率的棕色固體催化劑。
實(shí)施例2中間體(R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的制備將60g(0.364mol)4-氯-3-酮-丁酸乙酯溶于盛有30ml乙醇和30ml二氯甲烷混合溶劑的250ml氫化反應(yīng)釜，在空氣中稱取0.2g(0.224mmol)Ru(S-P-Phos)(C6H6)Cl2催化劑投入反應(yīng)釜中，密封反應(yīng)釜，以氮?dú)庵脫Q反應(yīng)釜中的空氣，然后以氫氣置換氮?dú)猓刂茪錃鈮毫?5atm，反應(yīng)釜置于80℃油浴攪拌反應(yīng)。10小時(shí)后，放置冷卻。反應(yīng)混合物減壓濃縮，濃縮物高真空蒸餾，收集70℃(約0.5mmHg)的餾分，得(R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯55.8g，為無色透明液體，收率為92％，％e.e.值為96.2(GC25m Diol柱，柱前壓18psi，柱溫110℃，進(jìn)樣器和檢測(cè)器溫度均為250℃)。1HMR(500M，Varian，CDCl3，ppm)1.28(t，3H，CH3)，2.63(m，2H，CH2COO)，3.60(m，2H，ClCH2)，4.19(q，2H，CH2CH3)，4.26(m，1H，CHOH)。
實(shí)施例3-6不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)的有氧條件，無氧條件，S/C值和溶劑對(duì)產(chǎn)物(R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯％e.e.值的影響按照實(shí)施例2的操作過程，反應(yīng)條件除表1中所列條件外，其他反應(yīng)條件與實(shí)施例2相同，反應(yīng)原料按3.0g投料，分析條件與實(shí)施例2相同，比較有氧條件，無氧條件，S/C值和溶劑對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物％e.e.值的影響，結(jié)果見表1。
表1 有氧條件，無氧條件，S/C值和溶劑對(duì)步驟1的影響 由上表結(jié)果可見，不論在有氧操作還是無氧操作條件下，本發(fā)明的工藝均可獲得具有高光學(xué)純度的中間產(chǎn)物，因此，本發(fā)明的催化劑不易氧化失活，整個(gè)反應(yīng)操作不需嚴(yán)格在無氧條件下進(jìn)行，大大方便了工業(yè)化生產(chǎn)。在溶劑CH2Cl2存在下，反應(yīng)的對(duì)映選擇性高，提高了產(chǎn)物的光學(xué)純度。最后，S/C值高達(dá)2600時(shí)，仍然可得到高光學(xué)純度的產(chǎn)物。
實(shí)施例7L-肉堿的制備將1.35g(33.7mmol)NaOH溶于40ml 10％(67mmol)三甲胺水溶液，并于0℃緩慢滴加到5.0g(30mmol)(R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的40ml CHCl3溶液，約1小時(shí)加完后，繼續(xù)0℃攪拌反應(yīng)15小時(shí)，然后任其漸漸升到室溫，反應(yīng)至24小時(shí)。分離去掉有機(jī)相，將水相濃縮后，攪拌加入盛有Ambertlite IR-120樹脂(SO3H Form)150ml的燒杯中，1小時(shí)后用去離子水洗樹脂三次，然后以10％氨水洗產(chǎn)品三次(10ml×3)，每次0.5小時(shí)。合并氨水溶液，濃縮，得到白色L-肉堿固體產(chǎn)品3.6g，收率為75％。[α]20-30.5°(c＝1，H2O){美國(guó)藥典USP24，P961，[α]20-29°～-32°(c＝0.1，H2O)}。1HMR(500M varian，D2O，ppm)2.43(dd，2H，CH2COO)，3.22(s，9H，NMe3)，3.42(m，2H，NCH2)，4.56(m，1H，CHOH)。
實(shí)施例8-13溫度，堿性試劑，溶劑及純化方法對(duì)制備L-肉堿收率的影響各實(shí)施例按照實(shí)施例7的操作過程，每個(gè)實(shí)施例除表2所示條件外，其余條件與實(shí)施例7相同，反應(yīng)以1.0g(R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯投料，比較溫度，堿性試劑，溶劑及純化方法對(duì)制備L-肉堿收率的影響表2 溫度，堿性試劑，溶劑及純化方法對(duì)制備L-肉堿收率的影響 由上表可見，本發(fā)明的反應(yīng)可在室溫或低于室溫的條件下進(jìn)行，低溫條件對(duì)反應(yīng)更為有利。在堿性試劑(如NaOH)的存在下，可明顯提高L-肉堿的收率。以氯仿為有機(jī)相溶劑相對(duì)好，收率高。純化方法既可以采用樹脂吸附純化，也可用丙酮沉淀粗品的乙醇溶液，再重結(jié)晶純化。
以上對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明的權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備L-肉堿的方法，該方法包括如下二步驟步驟1 步驟2 其中式(I)和式(II)，R選自鹵素或磺酸酯基；Y選自O(shè)R1、NH-R1或N(R1R2)，R1和R2分別獨(dú)立選自氫、C1～C10烷基或C6～C10芳基，R1和R2可以相同或不同；步驟1中的催化劑為釕與光學(xué)活性吡啶膦配體的絡(luò)合物，配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為 其中R3為氫、C1～C6的直鏈、支鏈烷基或C3～C6環(huán)烷基；R4為氫、C1～C6的烴基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的手性羥烷基、C1～C6的一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)胺、鹵素、羥基、氨基及乙烯基或烯丙基；R5為取代或未取代的苯基，環(huán)烷基，雜環(huán)基或雜芳基等。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化劑為式(IV)化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟1所用的溶劑為任意體積比的醇類溶劑與脂溶性溶劑的混合物，底物與催化劑的摩爾比為100～100,000，反應(yīng)氫氣壓力為1～40atm，反應(yīng)溫度為30～120℃，反應(yīng)時(shí)間為2～48小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，底物與催化劑的摩爾比為500～10000，反應(yīng)氫氣壓力為5～30atm，反應(yīng)溫度為50～100℃，反應(yīng)時(shí)間為5～24小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述醇類溶劑為乙醇，脂溶性溶劑為二氯甲烷，底物與催化劑的摩爾比為1,000～5,000，反應(yīng)氫氣壓力為10～20atm，反應(yīng)溫度為60～90℃，反應(yīng)時(shí)間為8～15小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟2的兩步反應(yīng)是在同一反應(yīng)器中一次操作完成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟2中的反應(yīng)是在水相和有機(jī)相兩相間發(fā)生相轉(zhuǎn)移反應(yīng)而進(jìn)行，反應(yīng)中使用了堿性催化劑，反應(yīng)是在低于50℃溫度下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)相為甲苯、氯仿或二氯甲烷，所述堿性催化劑是無機(jī)堿，反應(yīng)溫度為0～10℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述無機(jī)堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
10.權(quán)利要求3-9中任意一項(xiàng)的方法在由(S)構(gòu)型或消旋體的式(II)化合物分別制備D-肉堿或消旋體肉堿中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備L－肉堿的方法，其包括如下步驟步驟1(如圖)步驟2(如圖)其中，步驟1采用不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，步驟2采用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)、堿性催化劑和低溫反應(yīng)條件，從而大大提高了產(chǎn)物L(fēng)－肉堿的收率，總收率高達(dá)70％。
文檔編號(hào)C07C227/12GK1727328SQ20041005873
公開日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2004年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月28日
發(fā)明者陳新滋, 陳建 申請(qǐng)人:香港理工大學(xué)