專利名稱：一種抗良性前列腺肥大藥物坦索羅辛之合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗良性前列腺肥大藥物坦索羅辛(Tamsulosin)的合成方法。
背景技術(shù)：
Tamsulosin之化學(xué)名為(R)-(-)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基)乙基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽，其具備以下結(jié)構(gòu)式(1) Tamsulosin為一種選擇性的α1c-受體的拮抗劑，早期臨床用于治療高血壓，現(xiàn)主要用于良性前列腺肥大的治療。其系由日本山之內(nèi)制藥株式會社(Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd.)開發(fā)，于1996年在日本首次上市，其擁有專利為EP 0 034 432(1981年8月26日公開)。
Imai等人之EP 0 034 432所揭示的Tamsulosin合成路線為
Okada等人于EP 0 257 787(1988年3月2日公開)及Niigata等人于US 4，731，478(1988年3月15日公開)中揭示利用R-(-)-5-(2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與1-溴-2-(鄰-乙氧苯氧基)乙烷縮合制得Tamsulosin，收率40％左右，合成路線如下
William J.Wheler于J of Labeled Compounds andRadiopharmaceuticals(I)，171(1988)中揭示利用2-(2-乙氧苯氧基)-乙醛與R-(-)-5(2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺經(jīng)縮合、還原制得Tamsulosin。反應(yīng)中使用5％Pd/C可得還原收率為32.8％；用NaBH3CN則可得還原收率為57.2％，合成路線如下 Hoorn等人于WO 03/037850 A1(2003年5月8日公開)則揭示將2-甲氧基-5-(2-氧丙基)-苯磺酰胺與2-(2-乙氧苯氧基)-1乙胺經(jīng)縮合還原制得混旋Tamsulosin，然后用(+)樟腦-10-磺酸使其成鹽，接著進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體拆分，再經(jīng)四次重結(jié)晶制得Tamsulosin，收率8.9％。合成路線如下
混旋Tamsulosin 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是關(guān)于一種Tamsulosin的新合成方法。其系將鄰-乙氧苯氧基乙醇與磺酰氯反應(yīng)制成磺酸酯，然后對該所得之磺酸酯與光學(xué)活性胺(R)-(-)-5-(-2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺縮合而制得Tamsulosin，合成路線如下
詳言之，本發(fā)明方法包括以下二步驟(i)將鄰-乙氧苯氧基乙醇(化合物(2))與式RSO2Cl之磺酰氯反應(yīng)制得鄰-乙氧苯氧基乙醇磺酸酯(化合物(3))，其中R為(C1-C6)烷基，如甲基和乙基，或為經(jīng)鹵素、硝基及/或(C1-C6)烷基(如甲基)取代的苯基，優(yōu)選系在鄰、對、間位取代；及(ii)化合物(3)與(R)-(-)-5-(2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(化合物(4))在催化劑及適合溶劑存在下，以適當(dāng)有機胺及/或無機堿作為除酸劑，于40至100℃下反應(yīng)制備Tamsulosin。
詳細(xì)反應(yīng)步驟及條件如下述步驟(i) 將化合物(2)溶于有機溶劑中，適當(dāng)之溶劑為選自由氯化甲烷(優(yōu)選為二氯甲烷及/或三氯甲烷)、氯化乙烷(優(yōu)選為二氯乙烷)、甲苯、吡啶、其它類似有機溶劑及其混合物所組成之群，攪拌至全溶，然后冷卻至-10至10℃，優(yōu)選系-5至5℃，更優(yōu)為-5至0℃，漸漸滴加式RSO2C1之磺酰氯，其中R為(C1-C6)烷基，如甲基和乙基，或為經(jīng)鹵素、硝基及/或(C1-C6)烷基(如甲基)取代的苯基，優(yōu)選系在鄰、對、間位取代。加畢，于0至10℃，優(yōu)選0至5℃下，反應(yīng)直至化合物(2)消失。將反應(yīng)液漸漸加入冰水中，析出白色固體，經(jīng)濾集、洗滌及干燥得對應(yīng)磺酸酯(化合物(3))，收率65-90％。
步驟(ii) 將化合物(3)、作為除酸劑之有機胺及/或無機堿、催化劑和適當(dāng)溶劑加入反應(yīng)瓶中，加熱升溫至40-50℃，分次加入化合物(4)，其中作為除酸劑之有機胺為選自由有機三級胺、吡啶及其混合物所組成之群，優(yōu)選為選自由三乙胺、吡啶及其混合物所組成之群，而作為除酸劑之無機堿為選自由KOH、NaOH、K2CO3、NaHCO3、其類似物及其混合物所組成之群，催化劑為選自由一價無機碘化物所組成之群，優(yōu)選為選自由碘化鉀(KI)、碘化鈉(NaI)、碘化銅(CuI)及其混合物所組成之群，適當(dāng)溶劑為選自由二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基縮醛(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、其類似物及其混合物所組成之群。待化合物(4)加畢，于50-100℃，優(yōu)選為50-80℃，更優(yōu)為55-65℃下加熱反應(yīng)混合物直至化合物(3)消失。冷卻至室溫并加入水，以乙酸乙酯或其類似物提取，利用減壓蒸除溶劑，加入含HCl之有機溶劑(優(yōu)選為選自由乙酸乙酯-HCl、CH3OH-HCl、EtOH-HCl、(CH3)2CHOH-HCl及其混合物所組成之群)，析出白色固體，然后用含水甲醇和各種含水醇、丙酮或與乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、苯、甲苯組成的各種混合溶媒重結(jié)晶，制得Tamsulosin，收率55-70％。
具體實施例方式
實施例1鄰-乙氧苯氧基乙醇-甲基磺酸酯將鄰-乙氧苯氧基乙醇50.0克(0.28摩爾)和197克吡啶加入反應(yīng)瓶中，攪拌至全溶后冷至-5至0℃。于攪拌下漸漸加入甲磺酰氯53.1克(0.46摩爾)，滴加溫度控制在-5至0℃，加畢，于0至5℃反應(yīng)3至4小時。反應(yīng)畢，于攪拌下將反應(yīng)液漸加入到350毫升冰水中，加入溫度控制在0至5℃，漸漸析出白色固體。濾集，濾餅用150毫升水洗滌三次，洗至無吡啶氣味，干燥，得61.9克標(biāo)的化合物。收率85.0％，純度99.83％(HPLC)。
實施例2(R)-(-)-5-[2-[(2-乙氧苯氧基)乙基]胺基]-丙基-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(Tamsulosin)將鄰-乙氧苯氧基乙醇-甲基磺酸酯27.7克(0.11摩爾)，R-(-)-5-(2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺20.0克(0.082摩爾)，NaHCO37.5克(0.09摩爾)，碘化鉀(KI)1.36克和二甲基甲酰胺(DMF)80毫升置于反應(yīng)瓶中，通氮氣，升溫至55至65℃反應(yīng)11小時。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水600毫升并用乙酸乙酯500毫升提取三次，合并乙酸乙酯提取液，用100毫升水洗滌二次，以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，剩余物溶于乙醇中，趁熱過濾。濾液冷卻至室溫，漸漸滴加EtOH-HCl至pH值為2，析出白色固體。用含水乙醇重結(jié)晶，析出白色結(jié)晶，經(jīng)濾集、乙醇洗滌、干燥，得20.4克標(biāo)的化合物，收率56.9％。
權(quán)利要求
1.一種合成坦索羅辛(Tamsulosin)之方法，其包括以下步驟將式(3)之鄰-乙氧苯氧基乙醇磺酸酯與式(4)之R-(-)-5-(2-胺丙基)-2-甲氧基苯酰胺于40至100℃下行縮合反應(yīng)，形成Tamsulosin 其中R為(C1-C6)烷基或經(jīng)鹵素、硝基及/或(C-C6)烷基取代之苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1之方法，其中反應(yīng)系于溫度50至80℃下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2之方法，其中反應(yīng)系于溫度55至65℃下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1之方法，其中反應(yīng)系于溶劑存在下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4之方法，其中溶劑系質(zhì)子惰性有機溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4之方法，其中溶劑系選自由二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基縮醛(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)及其混合物所組成之群。
7.根據(jù)權(quán)利要求1之方法，其于反應(yīng)中使用除酸劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7之方法，其中除酸劑為有機胺、無機堿或其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8之方法，其中有機胺系選自由有機三級胺、吡啶及其混合物所組成之群。
10.根據(jù)權(quán)利要求9之方法，其中有機胺系選自由三乙胺、吡啶及其混合物所組成之群。
11.根據(jù)權(quán)利要求8之方法，其中無機堿系選自由KOH、NaOH、K2CO3、NaHCO3及其混合物所組成之群。
12.根據(jù)權(quán)利要求1之方法，其中反應(yīng)系于催化劑存在下進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求12之方法，其中催化劑為一價無機碘化物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12之方法，其中催化劑系選自由碘化鉀(KI)、碘化鈉(NaI)、碘化銅(CuI)及其混合物所組成之群。
15.一種合成鄰-乙氧苯氧基乙醇磺酸酯之方法，其包括以下步驟將式(2)之鄰-乙氧苯氧基乙醇與式RSO2Cl之磺酰氯于溫度-10至10℃下反應(yīng)，形成式(3)之鄰-乙氧苯氧基乙醇磺酸酯 其中R為(C1-C6)烷基，或經(jīng)鹵素、硝基及/或(C1-C6)烷基取代之苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15之方法，其中反應(yīng)系于溫度-5至5℃下進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求16之方法，其中反應(yīng)系于溫度0至5℃下進(jìn)行。
18.根據(jù)權(quán)利要求15之方法，其中反應(yīng)系于溶劑存在下進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求18之方法，其中溶劑系選自由氯化甲烷、氯化乙烷、苯、取代苯、吡啶及其混合物所組成之群。
20.根據(jù)權(quán)利要求19之方法，其中溶劑系選自由二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯及其混合物所組成之群。
21.一種合成坦索羅辛(Tamsulosin)之方法，其依序包括以下步驟(i)將式(2)之鄰-乙氧苯氧基乙醇與式RSO2Cl之磺酰氯于溫度-10至10℃下反應(yīng)，以形成式(3)之鄰-乙氧苯氧基乙醇磺酸酯 及(ii)將式(3)之鄰-乙氧苯氧基乙醇磺酸酯與式(4)之R-(-)-5-(2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺于溫度40至100℃下行縮合反應(yīng)，形成Tamsulosin 其中R為(C1-C6)烷基，或經(jīng)鹵素、硝基及/或(C1-C6)烷基取代之苯基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21之方法，其中步驟(i)系于溫度-5至5℃下進(jìn)行。
23.根據(jù)權(quán)利要求22之方法，其中步驟(i)系于溫度0至5℃下進(jìn)行。
24.根據(jù)權(quán)利要求21之方法，其中步驟(i)系于溶劑存在下進(jìn)行。
25.根據(jù)權(quán)利要求24之方法，其中溶劑系選自由氯化甲烷、氯化乙烷、苯、取代苯、吡啶及其混合物所組成之群。
26.根據(jù)權(quán)利要求25之方法，其中溶劑系選自由二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯及其混合物所組成之群。
27.根據(jù)權(quán)利要求21之方法，其中步驟(ii)系于溫度50至80℃下進(jìn)行。
28.根據(jù)權(quán)利要求27之方法，其中步驟(ii)系于溫度55至65℃下進(jìn)行。
29.根據(jù)權(quán)利要求21之方法，其中步驟(ii)系于溶劑存在下進(jìn)行。
30.根據(jù)權(quán)利要求29之方法，其中溶劑系質(zhì)子惰性有機溶劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求29之方法，其中溶劑系選自由二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基縮醛(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)及其混合物所組成之群。
32.根據(jù)權(quán)利要求21之方法，其于步驟(ii)中使用除酸劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求32之方法，其中除酸劑為有機胺、無機堿或其組合。
34.根據(jù)權(quán)利要求33之方法，其中有機胺系選自由有機三級胺、吡啶及其混合物所組成之群。
35.根據(jù)權(quán)利要求34之方法，其中有機胺系選自由三乙胺、吡啶及其混合物所組成之群。
36.根據(jù)權(quán)利要求33之方法，其中無機堿系選自由KOH、NaOH、K2CO3、NaHCO3及其混合物所組成之群。
37.根據(jù)權(quán)利要求21之方法，其中步驟(ii)系于催化劑存在下進(jìn)行。
38.根據(jù)權(quán)利要求37之方法，其中催化劑為一價無機碘化物。
39.根據(jù)權(quán)利要求37之方法，其中催化劑系選自由碘化鉀(KI)、碘化鈉(NaI)、碘化銅(CuI)及其混合物所組成之群。
全文摘要
本發(fā)明系關(guān)于一種抗良性前列腺肥大藥物坦索羅辛Tamsulosin的合成方法，其系將鄰－乙氧苯氧基乙醇制成相應(yīng)的磺酸酯，然后使該磺酸酯與(R)－(－)－5－(2－胺丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺行縮合反應(yīng)，以制得Tamsulosin。
文檔編號C07C303/38GK1736984SQ20041005839
公開日2006年2月22日 申請日期2004年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月16日
發(fā)明者謝美華 申請人:神隆新加坡私人有限公司