專利名稱：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢サ闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是化合物單硝酸異山梨酯(1，4:3，6-二脫水-D-山梨醇-5-硝酸酯)的制備方法，屬化工和化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
單硝酸異山梨酯(Isosorbide Mononitrate)是1，4:3，6-二脫水-D-山梨醇-5-硝酸酯的通用名，其結(jié)構(gòu)式為 它是長(zhǎng)效硝酸酯類抗心絞痛藥物，六十年代發(fā)現(xiàn)于硝酸異山梨酯的體內(nèi)代謝物中。八十年代由德國Bochringer Cnbh首先推入市場(chǎng)，其后在歐美十多個(gè)國家先后上市，并廣泛用于臨床。我國于1988年進(jìn)口該藥，受到廣大患者的普遍歡迎。其合成路線主要有
其他合成路線還有采用(C6H5)3CCl、CH3SO2Cl或?qū)ο趸郊柞Ｂ鹊葘?duì)脫水山梨醇進(jìn)行保護(hù)后，再用硝酸進(jìn)行硝化得到化合物(1)。以上路線工藝操作比較復(fù)雜，反應(yīng)難以控制，收率較低，成本較高，并且有的路線采用二甲苯、苯等毒性較大的溶劑，對(duì)環(huán)境有較大的污染。本發(fā)明采用對(duì)甲基苯磺酸作為脫水劑得到脫水山梨醇，之后采用醋酐對(duì)一個(gè)羥基進(jìn)行保護(hù)，采用混合硝化劑進(jìn)行硝化，最后采用碳酸鉀/甲醇體系進(jìn)行脫保護(hù)，得到純度較高的單硝酸異山梨酯(1)。本發(fā)明操作較為簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，成本較低，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過探索最佳反應(yīng)條件、減少溶劑使用，而力求得到一種操作簡(jiǎn)便、收率高、成本低、純度高、適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備單硝酸異山梨酯的方法。
本發(fā)明采用山梨醇為原料，通過采用對(duì)甲基苯磺酸進(jìn)行脫水得到脫水山梨醇，醋酐單保護(hù)，硝酸硝化，脫保護(hù)得到單硝酸異山梨酯(1)。路線為 在合成脫水山梨醇(3)的反應(yīng)中，我們先后采用濃硫酸、甲磺酸和對(duì)甲基苯磺酸作為脫水劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用濃硫酸和甲磺酸進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)條件比較苛刻，收率較低，其中使用濃硫酸進(jìn)行反應(yīng)時(shí)收率為71％，使用甲磺酸進(jìn)行反應(yīng)時(shí)收率為57％。而采用對(duì)甲基苯磺酸作為脫水劑進(jìn)行反應(yīng)，收率高達(dá)91％，反應(yīng)條件比較溫和，降低了操作難度，收率較高，成本得到了降低。
本發(fā)明在化合物(4)的制備中，我們先后采用使用醋酐、氯乙酰氯和醋酸其中的一種進(jìn)行試驗(yàn)及各自加入少量N，N-二甲氨基吡啶作為催化劑進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用醋酐及加入少量N，N-二甲氨基吡啶作為催化劑時(shí)收率較高，純度較高、產(chǎn)物雜質(zhì)較少。
在合成化合物(5)的反應(yīng)中，采用醋酐/醋酸/硝酸體系進(jìn)行硝化，可使滴加硝化劑時(shí)反應(yīng)比較溫和，有效避免副反應(yīng)的發(fā)生，收率比單獨(dú)使用硝酸、硝酸/醋酐或硝酸/醋酸進(jìn)行硝化時(shí)有明顯提高，有效降低了成本，提高了化合物(5)的質(zhì)量。
在合成化合物(1)的過程中，采用氫氧化鈉或氫氧化鉀進(jìn)行脫保護(hù)基團(tuán)時(shí)，容易形成單硝酸異山梨酯的鈉或鉀鹽，需用鹽酸等酸進(jìn)行酸化以生成單硝酸異山梨酯，操作比較復(fù)雜，收率較低。通過試驗(yàn)碳酸鉀、碳酸鉀/甲醇、碳酸鈉/乙醇等體系進(jìn)行反應(yīng)，我們發(fā)現(xiàn)采用碳酸鉀/甲醇體系進(jìn)行反應(yīng)可直接生成化合物(1)，收率為73％，成本較低。
上述整條制備單硝酸異山梨酯的路線副反應(yīng)較少，收率較高，得到的單硝酸異山梨酯純度較高，僅用氯仿精制一次產(chǎn)品純度大于99.5％。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但它無意于限制申請(qǐng)的范圍。以下實(shí)例中的描述均通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到。
實(shí)例一中間體1，4:3，6-雙脫水-D-山梨醇的合成310克70％的山梨醇在攪拌下保溫40℃下慢慢加入9.5毫升對(duì)甲基苯磺酸，之后在0.08Mpa的真空下緩慢升溫蒸凈水分，升至約117℃時(shí)水分基本蒸凈。真空0.096Mpa，低于220℃收集脫水山梨醇，收率91％。
實(shí)例二化合物(4)的制備100克脫水山梨醇加入180毫升醋酸攪拌升溫溶解后，加入5克N，N-二甲氨基吡啶，30℃攪拌10分鐘后保溫45℃滴加醋酐，滴加完畢后繼續(xù)45℃保溫30分鐘，降至20℃攪拌保溫2小時(shí)后過濾，得固體化合物(4)。收率95％。
實(shí)例三硝化劑的制備將38ml醋酐、32ml醋酸攪拌混合后，緩慢滴加硝酸14ml，滴加過程中保持溫度15℃-20℃，滴加完畢后15℃保溫備用。
實(shí)例四化合物(5)的制備52克化合物(4)加入80ml醋酸攪拌升溫溶解后降溫至10℃，10-14℃下滴加硝化劑，約1.5小時(shí)滴完，繼續(xù)保溫1.5小時(shí)，加入260ml水，在30℃以下加入30％的氫氧化鈉溶液中和至Ph＝6-7，用乙酸乙酯(240ml×4)提取，提取液合并后濃縮蒸除乙酸乙酯，得到固體化合物(5)，收率92％。
實(shí)例五化合物(1)的制備40克化合物(5)加入150毫升甲醇中，加入35克碳酸鉀，升溫至50℃反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，過濾除去固體，濾液濃縮至干，得到化合物(1)的粗品，氯仿精制，得到化合物(1)的精品。

權(quán)利要求
1.一種以山梨醇為原料，通過酸脫水得到化合物 以N，N-二甲氨基吡啶為催化劑，用醋酐進(jìn)行單保護(hù)得到化合物 以硝酸/醋酐/醋酸為混合硝化體系得到化合物 以碳酸鉀/甲醇體系進(jìn)行反應(yīng)制備化合物 的方法。
2.一種如權(quán)利要求1所述化合物(3)的制備方法，其特征在于采用的酸是對(duì)甲基苯磺酸、甲磺酸，其中以對(duì)甲基苯磺酸為最佳。
3.一種如權(quán)利要求1所述的化合物(4)的制備方法，其特征在于采用的保護(hù)劑為醋酐、醋酸或乙酰氯，其中以醋酐為最佳。
4.一種如權(quán)利要求3所述的化合物(4)的制備方法，其特征在于采用N，N二甲氨基吡啶為催化劑。
5.一種如權(quán)利要求1所述的化合物(5)的制備方法，其特征在于采用硝酸/醋酐/醋酸體系或硝酸/醋酐為硝化劑，其中以采用硝酸/醋酐/醋酸體系為最佳。
6.一種如權(quán)利要求1所述的化合物(1)的制備方法，其特征為采用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀/水體系、碳酸鉀/甲醇體系或碳酸鈉/乙醇體系，其中以碳酸鉀/甲醇體系為最佳。
7.一種如權(quán)利要求1所說的化合物(5)的制備方法，其特征在于采用的萃取溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷或氯仿，其中以乙酸乙酯為最佳。
8.一種如權(quán)利要求5所說的單硝酸異山梨酯的制備方法，其特征在于采用的硝化劑配比范圍為硝酸∶醋酸∶醋酐＝1∶(0.5-10)∶(0.5-10)(v/v/v)。其配比以硝酸∶醋酸∶醋酐＝1∶(1-3)∶(2-4)(v/v/v)為宜。最佳比例為硝酸∶醋酸∶醋酐＝1.00∶2.42∶2.90(v/v/v)。
全文摘要
本發(fā)明以山梨醇為原料，通過采用對(duì)甲基苯磺酸進(jìn)行脫水得到脫水山梨醇，以N，N－二甲氨基吡啶作為催化劑，用醋酐進(jìn)行單保護(hù)，采用硝酸/醋酐/醋酸體系進(jìn)行硝化，最后采用碳酸鉀/甲醇體系脫保護(hù)得到單硝酸異山梨酯。反應(yīng)條件溫和，降低了成本，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。單硝酸異山梨酯是一種重要的化工產(chǎn)品，可用作抗心絞痛藥物等。
文檔編號(hào)C07D493/04GK1618798SQ200410006318
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2004年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月25日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥股份有限公司